題目:大容量注射劑生產(chǎn)工藝規(guī)程通那么編號(hào):PP-ZJ-dz***-**起草人:部門審核:QA批準(zhǔn)人:發(fā)布日期:日期:日期:日期：日期:生效日期:分發(fā)部門：生產(chǎn)技術(shù)部、制劑車間、質(zhì)量部取代：目錄1．大容量注射劑生產(chǎn)區(qū)概況2．需要驗(yàn)證的關(guān)鍵工序及工藝驗(yàn)證3．工藝流程的實(shí)施4．操作過(guò)程及工藝條件5．技術(shù)平安、工藝衛(wèi)生及勞動(dòng)保護(hù)6．物料平衡及技經(jīng)指標(biāo)7．設(shè)備一覽表8．崗位定員9．附件〔含設(shè)備操作、清潔規(guī)程〕10．變更記錄大容量注射劑生產(chǎn)區(qū)概況本生產(chǎn)區(qū)面積904㎡，其中1萬(wàn)級(jí)凈化區(qū)域167㎡，10萬(wàn)級(jí)凈化區(qū)域174㎡。大容量注射劑車間采用10萬(wàn)級(jí)和1萬(wàn)級(jí)〔局部百級(jí)〕空氣凈化潔凈級(jí)別，10萬(wàn)級(jí)區(qū)域設(shè)置緩沖、更衣、洗滌、潔具、稱量、配碳、濃配、洗瓶等，1萬(wàn)級(jí)區(qū)域設(shè)置緩沖、更衣更鞋、稀配、化驗(yàn)、灌裝、加塞、軋蓋、洗滌、存放、潔具等功能間，所有隔斷采用無(wú)粉塵產(chǎn)生的靜電噴涂彩鋼板，結(jié)合處采用圓角處理，不易產(chǎn)生積灰；人員經(jīng)過(guò)三次更衣和二次更鞋后進(jìn)入潔凈區(qū)操作，物料進(jìn)入潔凈區(qū)均采用傳遞窗或氣閘進(jìn)行傳遞，人流、物流的進(jìn)入相對(duì)分開，保證了潔凈區(qū)空氣潔凈度要求；生產(chǎn)設(shè)備均采用優(yōu)質(zhì)不銹鋼材料制造，采用洗瓶、灌裝、壓塞、軋蓋聯(lián)動(dòng)線生產(chǎn)，其中洗瓶出口、灌裝、加塞采用百級(jí)層流保護(hù)，滅菌器采用水浴式滅菌器。1．1大容量注射劑生產(chǎn)工藝流程圖〔見后頁(yè)〕1．2大容量注射劑生產(chǎn)區(qū)工藝布局布置圖〔見后頁(yè)〕1．3大容量注射劑生產(chǎn)區(qū)工藝設(shè)備布置圖〔見后頁(yè)〕1．4大容量注射劑生產(chǎn)區(qū)送回風(fēng)口平面布置圖〔見后頁(yè)〕2．需要驗(yàn)證的關(guān)鍵工序及工藝驗(yàn)證工程名稱驗(yàn)證編號(hào)純化水系統(tǒng)驗(yàn)證VP-ZJ-gy003注射用水系統(tǒng)驗(yàn)證VP-ZJ-gy004氮?dú)庀到y(tǒng)驗(yàn)證方案及報(bào)告VP-ZJ-gy005制劑車間〔液體〕壓縮空氣系統(tǒng)驗(yàn)證VP-ZJ-gy006大容量注射劑車間空氣凈化系統(tǒng)驗(yàn)證VP-ZJ-dz001大容量注射劑聯(lián)動(dòng)機(jī)驗(yàn)證VP-ZJ-dz002全自動(dòng)膠塞清洗機(jī)驗(yàn)證VP-ZJ-dz003大容量注射劑配料罐及管路系統(tǒng)驗(yàn)證VP-ZJ-dz004大容量注射劑過(guò)濾系統(tǒng)驗(yàn)證VP-ZJ-dz005PSMD2000水浴式滅菌器驗(yàn)證VP-ZJ-dz006大容量注射劑生產(chǎn)工藝驗(yàn)證VP-ZJ-dz007大容量注射劑在線清洗驗(yàn)證方案VP-ZJ-dz008以上工程按驗(yàn)證文件規(guī)定，均已在規(guī)定周期內(nèi)進(jìn)行相關(guān)的驗(yàn)證，驗(yàn)證方案及報(bào)告見相應(yīng)文件。大容量注射劑生產(chǎn)工藝流程圖原輔料原輔料輸液瓶飲用水輸液瓶飲用水二級(jí)反滲透濃配二級(jí)反滲透濃配理瓶純化水過(guò)濾理瓶純化水過(guò)濾瓶外清洗過(guò)濾稀配瓶外清洗過(guò)濾稀配檢驗(yàn)合格多效蒸餾粗濾檢驗(yàn)合格多效蒸餾粗濾注射用水超聲波洗瓶精濾注射用水超聲波洗瓶精濾丁基膠塞過(guò)濾自動(dòng)清洗機(jī)壓塞*灌裝*丁基膠塞過(guò)濾自動(dòng)清洗機(jī)壓塞*灌裝*鋁蓋軋蓋鋁蓋軋蓋貼簽裝箱全項(xiàng)檢驗(yàn)合格燈檢滅菌入庫(kù)待驗(yàn)貼簽裝箱全項(xiàng)檢驗(yàn)合格燈檢滅菌入庫(kù)待驗(yàn)標(biāo)簽紙箱成品出廠標(biāo)簽紙箱成品出廠**局部100級(jí)100000級(jí)區(qū)域10000100000級(jí)區(qū)域10000級(jí)區(qū)域3．工藝流程的實(shí)施3．1批生產(chǎn)指令的簽發(fā)3．1．1批生產(chǎn)指令由車間技術(shù)負(fù)責(zé)人根據(jù)生產(chǎn)方案表起草，并依據(jù)產(chǎn)品工藝規(guī)程于生產(chǎn)前一個(gè)工作日制定。3．1．2批生產(chǎn)指令應(yīng)經(jīng)QA質(zhì)監(jiān)員審核并簽字，由車間主任簽字批準(zhǔn)后生效。3．2生產(chǎn)批記錄的發(fā)放3．2．1除配制工序和包裝工序外，工序相應(yīng)的生產(chǎn)批記錄于生產(chǎn)當(dāng)日由車間工藝質(zhì)監(jiān)員發(fā)放給各工序負(fù)責(zé)人，并于工序結(jié)束當(dāng)日填寫完整返回車間工藝質(zhì)監(jiān)員處匯總。3．2．2配制工序和包裝工序的生產(chǎn)批記錄于生產(chǎn)前一天由車間工藝質(zhì)監(jiān)員隨同批生產(chǎn)指令或批包裝指令一同發(fā)放，并于工序結(jié)束當(dāng)日填寫完整返回車間工藝質(zhì)監(jiān)員處匯總。3．2．3所有生產(chǎn)工序必須按批生產(chǎn)〔包裝〕指令執(zhí)行。3．3工藝用水的管理使用3．3．1純化水、注射用水系統(tǒng)由工程設(shè)備科管理，制水工序制備而得。3．3．2按照SMP-ZL-qa024，純化水每周生產(chǎn)第一個(gè)工作日由QA質(zhì)監(jiān)員取樣送QC檢驗(yàn)，注射用水在生產(chǎn)期間每天下午三點(diǎn)由QA質(zhì)監(jiān)員取樣送QC檢驗(yàn)，QC檢驗(yàn)合格后出具報(bào)告單由QA質(zhì)監(jiān)員交至車間工藝質(zhì)監(jiān)員。3．3．3車間配料崗位投料前，確認(rèn)所用注射用水經(jīng)檢驗(yàn)符合規(guī)定，記錄使用注射用水的批號(hào)檢驗(yàn)報(bào)告單附批生產(chǎn)記錄中。3．3．4車間在沒有收到工藝用水檢驗(yàn)報(bào)告單的情況下，不得進(jìn)行生產(chǎn)操作。3．4各工序取〔留〕樣一覽工序取樣數(shù)取樣人參照文件接收部門配制200mlQA質(zhì)監(jiān)員中間體檢驗(yàn)QC滅菌12支/柜無(wú)菌檢查包裝45瓶〔盒〕檢驗(yàn)、留樣QC、QA3．5批包裝指令的簽發(fā)3．5．1車間技術(shù)負(fù)責(zé)人在滅菌工序完成后對(duì)半成品數(shù)量、質(zhì)量等方面進(jìn)行審核并對(duì)照生產(chǎn)工藝檢查已完成的工作是否按工藝執(zhí)行。3．5．2車間技術(shù)負(fù)責(zé)人計(jì)算理論成品率和預(yù)計(jì)成品率后根據(jù)SMP-JS-016判定生產(chǎn)是否異常，如有異常按SMP-JS-012調(diào)查分析原因。3．5．3批審查通過(guò)后車間技術(shù)負(fù)責(zé)人依據(jù)產(chǎn)品工藝規(guī)程于包裝前一個(gè)工作日簽發(fā)批包裝指令。批包裝指令應(yīng)經(jīng)QA質(zhì)監(jiān)員審核并簽字，由車間主任簽字批準(zhǔn)后生效。3．6批生產(chǎn)記錄在交由車間工藝質(zhì)監(jiān)員匯總后，車間技術(shù)負(fù)責(zé)人審核并簽名，要求在包裝完成的兩個(gè)工作日內(nèi)送質(zhì)監(jiān)科。4．操作過(guò)程及工藝條件4．1工藝用水4．1．1操作過(guò)程4．1．1．1原水為符合國(guó)家飲用水的標(biāo)準(zhǔn)自來(lái)水。4．1．1．2純化水由原水經(jīng)機(jī)械過(guò)濾→活性炭過(guò)濾→精濾〔保安〕→一級(jí)反滲透→二級(jí)反滲透→脫氣塔→進(jìn)入貯罐→紫外燈滅菌→膜過(guò)濾→各使用點(diǎn)。4．1．1．3注射用水由純化水經(jīng)多效蒸餾水機(jī)經(jīng)過(guò)蒸餾而得。4．1．2工藝條件4．1．2．1原水應(yīng)符合國(guó)家飲用水標(biāo)準(zhǔn)。4．1．2．2原水的預(yù)處理的進(jìn)水流量應(yīng)≤8.6m3／4．1．2．3純化水的電導(dǎo)率應(yīng)≤2us／cm，離子檢查符合?中國(guó)藥典?2000版二部“純化水〞的標(biāo)準(zhǔn)。注射用水的電導(dǎo)率≤2us／cm，離子檢查符合?中國(guó)藥典?2000版二部“注射用水〞的標(biāo)準(zhǔn)。4．2配制工序4．2．1操作過(guò)程4．2．1．1按批生產(chǎn)指令，開領(lǐng)料單由車間主任簽字后，憑領(lǐng)料單領(lǐng)取原輔料。4．2．1．2根據(jù)原輔料檢驗(yàn)報(bào)告書，對(duì)原輔料的品名、批號(hào)、生產(chǎn)廠家規(guī)程及數(shù)量核對(duì)，并分別稱〔量〕取所需原輔料，各不同品種的具體操作按“工藝規(guī)程各論〞執(zhí)行。4．2．1．3原輔料的計(jì)算、稱量、投料必須進(jìn)行復(fù)核，操作人、復(fù)核人均應(yīng)在原始記錄上簽名。4．2．1．4過(guò)濾前及本批生產(chǎn)結(jié)束，濾芯均需要做氣泡點(diǎn)測(cè)試，應(yīng)符合SOP-ZJ-dz022規(guī)定。4．2．1．5配料過(guò)程中，凡接觸藥液的配制容器、管道、用具等均需做特別處理。4．2．1．6稱量時(shí)使用經(jīng)計(jì)量檢定合格，標(biāo)有在有效期內(nèi)的合格證的衡器，每次使用前應(yīng)檢查核對(duì)。4．2．2工藝條件4．2．2．1配制用注射用水應(yīng)符合?中國(guó)藥典?2000年版二部“注射用水標(biāo)準(zhǔn)〞。4．2．2．2其余工藝條件按“工藝規(guī)程各論〞執(zhí)行。4．2．2．3藥液從稀配到灌裝結(jié)束應(yīng)不超過(guò)4小時(shí)〔特殊品種另定〕。4．3理瓶外洗工序4．3．1操作過(guò)程按批生產(chǎn)指令領(lǐng)取輸液瓶并除去外包裝，在理瓶間經(jīng)理瓶轉(zhuǎn)盤送入外洗機(jī)，瓶身外外表清洗干凈后進(jìn)入潔凈區(qū)，具體操作見SOP-ZJ-dz002。4．3．2工藝條件4．3．2．1外洗機(jī)采用純化水進(jìn)行清洗，毛刷無(wú)斷裂、脫毛。4．4洗瓶工序4．4．1操作過(guò)程輸送帶將外洗好的輸液瓶送至超聲波洗瓶機(jī)內(nèi)進(jìn)行清洗，具體操作見SOP-ZJ-dz006。4．4．2工藝條件4．4．2．1純化水應(yīng)符合?中國(guó)藥典?2000年版二部標(biāo)準(zhǔn)注射用水應(yīng)符合?中國(guó)藥典?2000年版二部標(biāo)準(zhǔn)4．4．2．2超聲波槽水溫應(yīng)控制在40~50℃；檢查超聲波強(qiáng)度2kw×2組〔折合電流約9A/組〕，大于額定電流的80%屬正常，4．4．2．3注射用水壓力Mpa，流量4m3/h。噴射管路壓力，表壓為M4．4．2．4超聲波洗瓶出口處取潔凈輸液瓶用過(guò)濾注射用水蕩洗后進(jìn)行不溶性微粒監(jiān)測(cè)，要求10μm以上的微粒不得過(guò)20粒/ml，25μm以上的微粒不得過(guò)2粒/ml。4．5膠塞清洗工序4．5．1操作過(guò)程將已脫包的膠塞通過(guò)全自動(dòng)膠塞清洗機(jī)吸料裝置送入清洗機(jī)內(nèi)腔，設(shè)定清程序后開始清洗、硅化、滅菌及枯燥。出料在百級(jí)層流罩下進(jìn)行。4．5．2工藝條件4．5．2．1注射用水應(yīng)符合?中國(guó)藥典?2000年版二部標(biāo)準(zhǔn)。終端使用0.22μm的聚醚砜濾芯過(guò)濾。4．5．2．2對(duì)硅化前最后沖洗水和清潔膠塞分別進(jìn)行不溶性微粒監(jiān)測(cè)，要求10μm以上的微粒不得過(guò)20粒/ml，25μm以上的微粒不得過(guò)2粒/ml。4．6灌裝、壓塞工序4．6．1操作過(guò)程4．6．1．1將已處理的灌裝機(jī)、閥門等安裝好，用0.22μm濾芯過(guò)濾的新鮮注射用水清洗，調(diào)試灌裝機(jī)，并校正裝量，并抽干注射用水。4．6．1．2接通藥液管道，將開始打出的適量藥液回入配制，重新過(guò)濾，并檢查澄明度合格后，開始灌裝；灌裝時(shí)每半小時(shí)抽檢裝量一次，灌裝容量可通過(guò)灌裝機(jī)上的藥液調(diào)節(jié)閥進(jìn)行流量調(diào)節(jié)到達(dá)要求裝量，并填寫在原始記錄上。4．6．1．3將清潔無(wú)菌的膠塞倒入理塞斗，開振蕩器調(diào)節(jié)旋鈕使膠塞充滿送塞軌道。4．6．2工藝條件4．6．2．1量筒檢測(cè)裝量，100ml產(chǎn)品理論裝量為102.0ml，在線控制在100.0～103.0ml。4．6．2．2灌裝壓塞間內(nèi)的風(fēng)速，換氣次數(shù)，塵埃粒子，菌落數(shù)，溫度濕度按百級(jí)層流潔凈環(huán)境監(jiān)控制度執(zhí)行。4．6．2．3從傳送帶上取已軋蓋產(chǎn)品，進(jìn)行澄明度檢查〔20瓶/次〕和不容性微?！?瓶/次〕監(jiān)測(cè)，要求10μm以上的微粒不得過(guò)20粒/ml，25μm以上的微粒不得過(guò)2粒/ml。4．6．2．4已灌裝的半成品，應(yīng)在6小時(shí)內(nèi)滅菌。4．7軋蓋工序4．7．1操作過(guò)程篩選好蓋子裝入理蓋斗內(nèi)。檢查瓶口瓶蓋高度與軋蓋位置。開理蓋振蕩器調(diào)節(jié)旋鈕至所需要的量充滿送蓋軌道。運(yùn)行中應(yīng)時(shí)刻注意絞龍與撥輪及軋頭軋刀運(yùn)轉(zhuǎn)情況。每半小時(shí)抽查一次軋蓋是否完好。4．7．2工藝條件每半小時(shí)檢查軋蓋質(zhì)量，用三指擰法檢查軋蓋嚴(yán)密性，不能有歪蓋、松蓋及皺紋。4．8滅菌工序4．8．1操作過(guò)程4．8．1．1按批生產(chǎn)記錄，設(shè)定好溫度、時(shí)間等數(shù)據(jù)。4．8．1．2將軋蓋后的輸液產(chǎn)品根據(jù)產(chǎn)品流轉(zhuǎn)卡，核對(duì)品名、規(guī)格、批號(hào)、數(shù)量正確后，送入滅菌柜中進(jìn)行滅菌，具體操作見SOP-ZJ-dz034。4．8．1．3同一批號(hào)需要多個(gè)滅菌柜次滅菌時(shí)，需由車間技術(shù)負(fù)責(zé)人編制亞批號(hào)，滅菌負(fù)責(zé)人填寫產(chǎn)品流轉(zhuǎn)卡對(duì)滅菌產(chǎn)品和未滅菌產(chǎn)品以及不同亞批號(hào)產(chǎn)品加以區(qū)分，并嚴(yán)格控制操作間的人員進(jìn)入。4．8．2工藝條件4．8．2．1按產(chǎn)品“工藝規(guī)程各論〞執(zhí)行。4．9燈檢4．9．1操作過(guò)程產(chǎn)品由卸瓶機(jī)輸送至工作臺(tái)面，并由轉(zhuǎn)盤將產(chǎn)品送上輸送帶，上燈檢臺(tái)燈檢。按衛(wèi)生部《澄明度檢查細(xì)那么和判斷標(biāo)準(zhǔn)》進(jìn)行燈檢，并燈檢合格產(chǎn)品由輸送帶送到下道工序。不同亞批號(hào)要分別燈檢，不得混淆。具體操作見SOP-ZJ-dz036。4．9．2工藝條件4．9．2．1按產(chǎn)品“工藝規(guī)程各論〞執(zhí)行。4．10貼簽、裝箱工序4．10．1操作過(guò)程4．10．1．1由燈檢輸送帶輸出的成品進(jìn)入到貼簽工段。并由質(zhì)監(jiān)員檢查該產(chǎn)品名稱、規(guī)格以及批號(hào)有效期的瓶貼，放置其設(shè)備上。再由氣缸用正負(fù)壓縮空氣將瓶貼貼在輸液瓶上。4．10．1．2根據(jù)批包裝指令領(lǐng)取包裝材料，由質(zhì)監(jiān)員核對(duì)裝箱單、拼箱單等內(nèi)容。在無(wú)誤的情況下進(jìn)行封箱入庫(kù)。4．10．1．3不同亞批號(hào)要分別貼簽和包裝，拼箱要有拼箱單。4．10．2工藝條件4．10．2．1按產(chǎn)品“工藝規(guī)程各論〞執(zhí)行。5．技術(shù)平安、工藝衛(wèi)生及勞動(dòng)保護(hù)5．1技術(shù)平安5．1．1操作人員操作時(shí)應(yīng)按規(guī)定穿戴好勞保用品，并嚴(yán)格按設(shè)備操作規(guī)程進(jìn)行操作，做到人離、關(guān)機(jī)、關(guān)水、關(guān)電。5．1．2灌裝應(yīng)嚴(yán)格控制氮?dú)獾膲毫?，操作完及時(shí)關(guān)閉氮?dú)忾_關(guān)及一切電源開關(guān)。5．1．3包裝材料嚴(yán)格防火措施。5．1．4相關(guān)崗位應(yīng)防酸、堿等化學(xué)試劑損傷。5．2工藝衛(wèi)生5．2．1洗瓶、濃配、稀配、灌裝壓塞區(qū)域的風(fēng)速、換氣次數(shù)、塵埃粒子、菌落數(shù)、溫濕度按“潔凈環(huán)境監(jiān)控制度〞執(zhí)行。5．2．2各工序執(zhí)行廠房、設(shè)備的清潔規(guī)程和清場(chǎng)管理制度。5．2．3操作人員按規(guī)定穿戴好工作衣、帽，一萬(wàn)級(jí)、局部百級(jí)區(qū)域需戴好口罩。5．3勞動(dòng)保護(hù)5．3．1產(chǎn)生粉塵的房間〔如稱量間〕在操作過(guò)程中，應(yīng)開啟除塵罩。5．3．2使用注射用水、烘箱時(shí)要注意平安，以防燙傷。5．3．3除國(guó)家有關(guān)勞保規(guī)定外，本生產(chǎn)線無(wú)特殊勞保要求。6．物料平衡及技經(jīng)指標(biāo)

參數(shù)單位技經(jīng)指標(biāo)方案配制量上批回收藥液量理論裝量輸液瓶實(shí)耗數(shù)理瓶破損瓶數(shù)滅菌半成品數(shù)滅菌取樣數(shù)燈檢剔除品數(shù)成品入庫(kù)數(shù)留樣量本批剩余藥液mlmlml瓶瓶瓶瓶瓶瓶瓶ml灌軋半成品收率=c·f/〔a+b-k〕×100%燈檢合格率=〔i+j〕/〔h+i+j〕×100%輸液瓶利用率=〔i+h〕/〔d+e〕×100%總平衡率=[〔g+h+i+j〕·c+k]/〔a+b〕×100%成品率=i·c/〔a+b-k〕×100%7．設(shè)備一覽表序號(hào)設(shè)備名稱規(guī)格型號(hào)生產(chǎn)能力數(shù)量生產(chǎn)廠家1二級(jí)RO6.0噸/h12NLD2000-52.0噸/h13500——142000——152000——16BSY50/100-120A20-120瓶/min17SP30/10060-120瓶/min18PSMD20006500瓶(100ml)29XP30/10060-120瓶/min110JQT-150111T