2023年第5版WHO中樞神經系統(tǒng)腫瘤分類兒童型高級別膠質瘤解

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摘要

2021年WHO第5版中樞神經系統(tǒng)腫瘤分類將常見于兒童的膠質瘤分為

兒童型彌漫性低級別膠質瘤和高級別膠質瘤。其中兒童型高級別膠質瘤根

據(jù)分子病理學改變及全基因組DNA甲基化譜聚類分析分為以下4類：彌

漫性中線膠質瘤，H3K27變異型；彌漫性半球膠質瘤，H3G34突變型；

彌漫性兒童型高級別膠質瘤，H3和IDH野生型；嬰兒型半球膠質瘤。本

文對其進行詳細的解讀。

正文

2021年第5版WHO中樞神經系統(tǒng)腫瘤分類（簡稱第5版分類）將組織

病理與基因變異檢測結果緊密結合，首次提出了兒童型彌漫性低級別/高級

別膠質瘤的概念，其中，兒童型彌漫性高級別膠質瘤（diffusehigh-grade

gliomas）的組織學特征與成人相似，但在生物學行為上卻不同。傳統(tǒng)意

義上的中樞神經系統(tǒng)腫瘤分級是基于組織病理特征，而第5版分類則根據(jù)

基因變異進行腫瘤分級并指導后續(xù)治療。因此，即使組織形態(tài)上表現(xiàn)為低

級別膠質瘤，若存在預后不良的基因改變，最終會歸為高級別膠質瘤。因

此，第5版分類的腫瘤分級,不再局限于組織病理，更優(yōu)先考慮分子病理。

基于發(fā)生部位、組織學特征及基因改變，第5版分類中兒童型高級別膠質

瘤有以下亞型：彌漫性中線膠質瘤，伴H3K27變異型；彌漫性半球膠質

瘤，H3G34突變型；彌漫性兒童型高級別膠質瘤，H3和IDH野生型；

嬰兒型半球膠質瘤。

一、兒童型彌漫性高級別膠質瘤分類概況

第5版分類新增兒童型彌漫性高級別膠質瘤(表1),包括組蛋白H3變異

型、H3和IDH野生型、嬰兒型半球膠質瘤。組蛋白H3變異型，包含彌

漫性中線膠質瘤，H3K27變異型和彌漫性半球膠質瘤，H3G34突變型。

彌漫性中線膠質瘤H3K27變異型根據(jù)分子變異分為3種亞型，即H3K27

突變型(包括H3K27M和H3K27I\表皮生長因子受體(EGFR)突變型、

H3野生伴EZH抑制性蛋白過表達型。

表1依據(jù)第5版WHO中樞神經系統(tǒng)腫痛分類兒童型彌漫性高級別膠質瘤的診斷標準總結

WHO5)蘇漫性中線股質0.彌:漫性半珠膠質店,蘇塞性兒JS型離硝膠質啟.H3WIOH

妻兒型半球般B1J8

夾H3K27變舁壁H3G34突變更野生生

(1)H3K27M^^ES;(1)NTRKZJtSa;

(1)RTK18!;

(2)生律EZHJtt刪性蛋白過表(1)H3G34限年:(2)ROSliSSfc?:

加(2)RTK2B;

)5?；(2)H3G34俁妾密(3)ALK改變型:

(3)MYCN5

(3)EGFR突變型(4)METBt3￡31

WHO?

WHO44RWHO4?WHO4?

(1)中線第謝字cut；

(2)彌漫性生代的卻為0；(1)兒童或青江厚者：

(1)大腦半球明學回1；

(3)H3K27me3越一;(2)彌漫性膠質腐/X5增也擢數(shù)：

(2)*變蜓空發(fā).彌漫快生民膠質刑伴明顯核分裳(1)兒?早期發(fā)生于大腦申募；

同時住15:(3)無IDH雙：

q；(2)惠知磐克度顯形縮的制;

診Bf依(1)存在H3p.K28M(K27M)或(4)無H3?因交交；

(3)H3.3p.G35R(G34R)或p.G35V(G34V)交(3)存在典型的量體#8氯?施修內帶(為NTRK事

P.K281(K271);(5)關會分子病理學特征,PDGFRA改

交；族豆因、ROSEALKajMETMe)：

(2)存在EGFR雙或EGFR擴增;究、EGFR改變或MYCN丁增：

(4)符含13G34至交型彌漫性半球股原刑的甲哥化(4)符合姜兒型半球膠質痛甲等匕諾特征

(3)EZHJO網住蚤白過去這：(6)存合RTK1型、R7K23.MYCN型甲

港特征(針對檢慚不明加t)

(4)符合彌漫性中邸度借毋戛化基化漕特征

漕特征

表1依據(jù)第5版WHO中樞神經系統(tǒng)腫瘤分類兒童型彌漫性高級別膠質

瘤的診斷標準總結

H3K27突變發(fā)生于H3.3(編碼基因H3F3A)和H3.1(編碼基因

HIST1H3B/C),其中H3F3A突變率約為HIST1H3B/C的3倍，且預后

更差。另一攜帶組蛋白H3變異的腫瘤是彌漫性半球膠質瘤，H3G34突變

型，主要發(fā)生于大腦半球，表現(xiàn)為組蛋白H3.3第34位甘氨酸(Gly)被

精氨酸(Arg)或繳氨酸(Vai)取代的錯義突變(H3.3G34R/V)0彌漫

性兒童型高級別膠質瘤，H3和IDH野生型好發(fā)于兒童和青年，具備高級

別腫瘤組織學特征，分子病理學特征表現(xiàn)為H3和IDH野生型。根據(jù)DNA

甲基化聚類分析可以分為RTK1型、RTK2型和MYCN型。嬰兒型半球膠

質瘤，主要發(fā)生于嬰幼兒，位于大腦半球，分子遺傳學特征為受體酪氨酸

激酶家族變異，主要包括NTRK家族基因(NTRK1/2/3)融合、R0S1融

合、間變性淋巴瘤激酶(ALK)融合、MET融合。

二、彌漫性中線膠質瘤，H3K27變異型，WHO4級

第5版分類重新定義了彌漫性中線膠質瘤，將H3c.83A>Tp.K28M

(K27M)突變，或EZH抑制性蛋白異常過表達，或EGFR突變，發(fā)生于

中線部位的彌漫性膠質瘤均定義為彌漫性中線膠質瘤(DMG),H3K27

變異型，WHO4級。目前DMG包含以下4個亞型:(1)彌漫性中線膠

質瘤，H3.3K27突變；(2)彌漫性中線膠質瘤,H3.1或H3.2K27突變；

(3)彌漫性中線膠質瘤，H3野生、EZH抑制性蛋白過表達；(4)彌漫

性中線膠質瘤，EGFR突變。常見于腦干、腦橋、丘腦、脊髓，也可發(fā)生

于松果體區(qū)、下丘腦和小腦。好發(fā)年齡為20歲以下人群，無性別差異。

由于腫瘤位置的特殊性，常難以進行手術切除，DMG普遍預后較差，2

年生存率＜10%。

1.H3K27M突變型(H3.3K27突變和H3.1或H3.2K27突變)：編碼組蛋

白H3的基因出現(xiàn)雜合突變，導致第27位賴氨酸(K)被蛋氨酸(M)[H3

P.K28M(K27M)]/異亮氨酸(I)[H3p.K28I(K27I)]所取代。K27M

組蛋白H3的突變會導致H3K27me3甲基化修飾顯著降低，H3K27me3

控制著大量與細胞分化和個體發(fā)育相關的轉錄因子的準確表達。在人類細

胞中，組蛋白H3包含標準組蛋白H3(H3.1/3.2)和它的變體H3.3OH3

由13個不同的編碼基因構成,H3K27M突變主要發(fā)生在H￡T1H3B.H3.3

有2個編碼基因，分別為H3F3A和H3F3B,H3K27M突變主要發(fā)生在

H3F3AO在DMG中JP53突變、ACVR1突變、PPM1D突變和PDGFRA

擴增等分子變異是H3K27突變型常見分子遺傳學特征。IDH、H3.3

p.G35R(G34R)/H3.3p.G35V(G34V\TERT啟動子突變及CDKN2A

和/或CDKN2B缺失和MGMT啟動子甲基化較為罕見。

2.H3野生型伴EZH抑制性蛋白過表達型：是一個缺乏H3K27M突變的

新亞型，該亞型存在H3K27me3缺失和EZH抑制性蛋白過表達，可通過

免疫組織化學進行診斷。EZH抑制性蛋白又稱CXorf67(chromosomeX

openreadingframe67),其C端區(qū)域的一個高度保守的肽序列模仿

K27M突變組蛋白的序列，與多梳抑制復合物2(PRC2)結合，導致PRC2

靶基因去抑制，從而促進腫瘤的發(fā)生。

3.EGFR突變型是由染色體7p11.2上的致癌基因EGFR異常所定義的。

多為編碼細胞內酪氨酸激酶結構域的第20號外顯子小的框內插入/復制，

少數(shù)腫瘤為第7號外顯子(編碼細胞外結構域部分)的錯義突變，多見于

p.A289T或p.A289V，常不伴基因擴增。該亞型具有獨特的全基因組DNA

甲基化譜特征。EGFR突變型DMG常累及雙側丘腦，患兒的中位年齡為

7~8歲。有學者對EGFR突變的DMG使用酪氨酸激酶抑制劑治療，可延

長生存期。

組織學上，DMG通常表達Olig2、MAP2和S-100蛋白，膠質纖維酸性

蛋白(GFAP)表達多變。在EGFR突變型DMG,GFAP常呈陽性，但可

能缺乏Olig2和SOX10的表達。H3K27M和H3K27me3組合是十分有

效的輔助診斷的方法，H3K27M核呈陽性，H3K27me3核陰性。在H3

P.K28I(K27I)突變或EZH抑制性蛋白過表達的DMG中，H3K27M核

染色陰性，但可以通過H3K27me3胞核染色陰性來進行初篩，并進一步

通過分子病理檢測確診。H3.3p.K28M(K27M)突變可與BRAFp.V600E

突變共存。因發(fā)生于腦干區(qū)的腫瘤存在廣泛異質性，從低級別的原發(fā)性中

樞神經系統(tǒng)腫瘤(如毛細胞型星形細胞瘤、神經節(jié)膠質瘤和MYB-或

MYBL1改變的彌漫性星形細胞瘤)到高級別腫瘤(彌漫性兒童型高級別

膠質瘤MYCN亞型、非典型畸胎/橫紋肌樣腫瘤和伴有多層玫瑰花結的胚

胎腫瘤)均可發(fā)生，需要進行鑒別診斷。位于中線的局限性膠質細胞或膠

質神經元腫瘤，包括毛細胞型星形細胞瘤、室管膜下瘤和神經節(jié)膠質瘤,

也報道了相同的H3p.K28(K27)突變，這些局限性膠質瘤雖然H3

P.K28M(K27M)突變可能預示預后不良，但依舊不應診斷為H3K27變

異的DMG0在后顱窩A組室管膜瘤中，H3K27me3的丟失或EZH抑制

性蛋白過表達較為常見。

三、彌漫性半球膠質瘤，H3G34突變型，WHO4級

彌漫性半球膠質瘤,H3G34突變型是一種侵犯大腦半球的浸潤性膠質瘤，

H3F3A基因錯義突變導致甘氨酸(G)被精氨酸(R)(>94%)或繳氨酸

(V)(<6%)所取代,變體類型包括:(1)c.103G>Ap.G35R(G34R);

(2)c.103G>Cp.G35R(G34R);(3)c.1O4G>Tp.G35V(G34V)0

該腫瘤多見于大腦半球，偶擴散至中線結構和軟腦膜，好發(fā)于少年和青壯

年(中位年齡15~19歲］該類型腫瘤占所有兒童型半球高級別膠質瘤的

16%,男性多見。H3G34突變型彌漫性半球膠質瘤患者的預后較差，中

位無進展生存期為9個月，中位總生存期為18~22個月。MGMT甲基

化和致癌性基因擴增的缺無如PDGFRA、EGFR、CDK4、MDM2、CDK6、

CCND2、MYC、MYCN)可能與更長的總生存期有關。H3.3p.G35(G34)

突變與IDH和H3p.K28M(K27M)或p.K28I(K27I)突變相互排斥。

DNA甲基化聚類分析可用于鑒別H3G34突變型彌漫性半球膠質瘤與其他

類型腫瘤。H3G34突變型彌漫性半球膠質瘤顯示出廣泛的DNA低甲基化

水平但MGMT位點常呈甲基化。約90%以上的腫瘤有TP53突變和ATRX

基因改變，免疫組織化學為p53核彌漫陽性和ATRX表達缺失。組織學上，

H3G34突變型彌漫性半球膠質瘤具有典型的膠質母細胞瘤樣改變，也可

表現(xiàn)為中樞神經系統(tǒng)胚胎性腫瘤，偶見Homer-Wright玫瑰花結和神經

節(jié)細胞分化。0lig2常為陰性；GFAP的表達較多變，特別是在具有原始

胚胎樣形態(tài)的腫瘤中不表達；MAP2和FOXG1陽性；Ki-67陽性指數(shù)通

常較高。目前已有突變特異性蛋白抗體，H3.3p.G35R（G34R）和p.G35V

（G34VX

四、彌漫性兒童型高級別膠質瘤，H3和IDH里陞型，WHO4級

彌漫性兒童型高級別膠質瘤，H3和IDH野生型，好發(fā)于兒童、青少年或

年輕人，包括RTK2型、RTK1型和MYCN型,可累及整個大腦、腦干和

小腦。該腫瘤侵襲性較強，患者2年生存率為23.5%,中位總生存期為

17.2個月。其中，RTK2型預后較好（中位總生存期44個月），RTK1型

預后中等（中位總生存期21個月），MYCN型預后最差（中位總生存期

14個月）。與成人型高級別膠質瘤不同的是，血管內皮細胞增殖和/或壞死

并不影響預后。

彌漫性兒童型高級別膠質瘤的診斷首先需排除組蛋白H3和IDH的改變。

3個分子亞群可以通過DNA甲基化聚類分析或分子改變去識別，RTK2型

多見EGFR擴墻50%加TERT啟動子突變64%）,RTK1型多見PDGFRA

擴增（33%）,MYCN多見MYCN擴增（50%）和ID2擴增。與體質錯

配修復缺陷綜合征或Lynch綜合征相關的腫瘤是典型的RTK1亞型。放療

后引起的或因種系錯配修復缺陷引起的膠質瘤，通常具有與H3和IDH野

生型相似的分子特征，主要為RTK1分子亞型。由體質錯配修復缺陷綜合

征、Lynch綜合征或Li-Fraumeni綜合征引起的膠質瘤應區(qū)別于自發(fā)產生

的彌漫性兒童型高級別膠質瘤。組織學上常表現(xiàn)為膠質母細胞瘤樣惡，的中

瘤（有絲分裂活躍、微血管增生和壞死）或原始未分化狀態(tài)的形態(tài)學改變，

有時微血管增生和壞死可能并不存在，GFAP和Olig2常呈局灶性陽性。

MYCN亞型，可同時表現(xiàn)為2種生長模式，彌漫性浸潤模式和分界清楚、

高細胞密度結節(jié)樣模式，膠質標志物陰性，而表達神經元分化相應標志物。

發(fā)生于嬰兒的彌漫性兒童型高級別膠質瘤應與嬰兒型半球膠質瘤和嬰兒

促纖維增生神經節(jié)膠質瘤/促纖維增生星形細胞瘤進行鑒別。H3K27me3

在彌漫性兒童型高級別膠質瘤H3和IDH野生型中保留，可與彌漫性中線

膠質瘤鑒別。具有膠質母細胞瘤組織學形態(tài)同時伴有BRAF突變與

CDKN2A/B缺失的腫瘤更有可能是成人型上皮樣膠質母細胞瘤。彌漫性

兒童型高級別膠質瘤中不會出現(xiàn)成人型膠質母細胞瘤的染色體+7/-10

和/或EGFRvDI突變。此外，細胞形態(tài)表現(xiàn)為原始未分化狀態(tài)的組織學形

態(tài)改變時，還需要與中樞神經系統(tǒng)胚胎性腫瘤和發(fā)生于后顱窩的髓母細胞

瘤進行鑒別。髓母細胞瘤Olig2陰性，而多數(shù)彌漫性兒童型高級別膠質瘤

為Olig2陽性。

五、嬰兒型半球膠質瘤

嬰兒型半球膠質瘤是一種發(fā)生于嬰幼兒的腦半球高級別星形細胞瘤，其分

子特征為伴有受體酪氨酸激酶相關基因融合，包括NTRK家族、R0S1.

ALK或MET基因融合。目前該型腫瘤包含以下4個亞型：嬰兒型半球膠

質瘤，伴NTRK改變;嬰兒型半球膠質瘤，伴R0S1改變;嬰兒型半球膠

質瘤，伴ALK改變；嬰兒型半球膠質瘤，伴MET改變。目前缺乏對于這

種新分類腫瘤的預后相關數(shù)據(jù)，因此還沒有明確分級。所有報道的病例都

發(fā)生在嬰幼兒，1歲以內多見。中位年齡為2.8個月（0~12個月），常表

現(xiàn)為幕上隔室的巨大腫塊，表面受累,包括軟腦膜。60%