藥物性耳聾遺傳檢測(cè)與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

臨床應(yīng)用指南

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藥物性耳聾遺傳檢測(cè)與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估概述

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藥物性耳聾遺傳檢測(cè)與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的適用人群及其現(xiàn)實(shí)意義

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藥物性耳聾遺傳檢測(cè)與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果報(bào)告說(shuō)明藥物性耳聾遺傳檢測(cè)與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估臨床應(yīng)用指南2編輯ppt1

藥物性耳聾遺傳檢測(cè)與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估概述1.1藥物性耳聾總體情況1.2藥物性耳聾的流行病學(xué)研究1.3藥物性耳聾的分子病因?qū)W研究1.4藥物性耳聾與基因1.5藥物性耳聾與多態(tài)性位點(diǎn)3編輯ppt藥物中毒性耳聾指的是使用某些藥物治病或人體接觸某些化學(xué)制劑所引起的耳聾。對(duì)耳功能有毒性作用，引起耳聾的藥物，統(tǒng)稱(chēng)為耳毒性藥物。多年來(lái)，由于大量化學(xué)藥物和抗生素的廣泛應(yīng)用，己發(fā)現(xiàn)近百種耳毒性藥物。在我國(guó)，許多耳毒性藥物的使用十分普遍。這些藥物不管是注射還是口服，或是用其它方法使用，都可以通過(guò)血液循環(huán)進(jìn)入內(nèi)耳，干擾內(nèi)耳的正常生化過(guò)程，或影響其中的微循環(huán)，或直接傷害其神經(jīng)?？傊还苣姆N作用方式，最后都是破壞內(nèi)耳的毛細(xì)胞，進(jìn)而使有關(guān)神經(jīng)蛻變?cè)斐蓛?nèi)耳的萎陷。據(jù)對(duì)上海市某區(qū)2407例后天聾啞人調(diào)查，發(fā)現(xiàn)因藥物致聾者851例，占35.4%，氨基糖苷類(lèi)抗生素又占藥物性耳聾的97%，可見(jiàn)此類(lèi)抗生素是目前我國(guó)致聾的主要原因。耳毒性藥物致聾不僅威脅著成年人的健康和生活，而且威脅著成千上萬(wàn)的兒童。1.1藥物性耳聾總體情況4編輯ppt耳聾已成為嚴(yán)重危害人民健康的常見(jiàn)疾病。值得注意的是，藥物性耳聾是新生兒先天性耳聾及成人后天性耳聾的主要原因。據(jù)調(diào)查，在我國(guó)有1770萬(wàn)聽(tīng)力語(yǔ)言殘疾人，其中7歲以下聾兒達(dá)80萬(wàn)，由于用藥不當(dāng)造成的約占20%。中國(guó)聾兒康復(fù)研究中心的專(zhuān)家向記者透露，我國(guó)7歲以下兒童因?yàn)椴缓侠硎褂每股卦斐啥@的數(shù)量多達(dá)30萬(wàn)，占總體聾啞兒童的比例高達(dá)30%至40%，而一些興旺國(guó)家只有0.9%的比例。也就是說(shuō)，1000個(gè)聾啞兒童中，我國(guó)就有300至400個(gè)是抗生素致聾的，而興旺國(guó)家還不到9人，相差懸殊。1.2藥物性耳聾的流行病學(xué)研究5編輯ppt氨基糖甙類(lèi)抗生素：鏈霉素、慶大霉素、卡那霉素、小諾霉素、新霉素、托布霉素、潔霉素等。非氨基糖甙類(lèi)抗生素：氯霉素、紫霉素、紅霉素、萬(wàn)古霉素、卷曲霉素、春雷霉素、里杜霉素、巴龍霉素、尼泰霉素、多粘菌素B等。水楊酸鹽：阿司匹林、非那西汀、APC、保泰松等。利尿劑：速尿、利尿酸、汞撒利等?？鼓[瘤藥物：順鉑、氮芥、博來(lái)霉素、氨甲嘌呤等。中藥：烏頭堿、重金屬鹽〔汞、鉛、砷等〕。其他：奎寧、氯奎、心得安、肼苯達(dá)嗪、胰島素、碘酒、洗必泰等。常用耳毒性藥物的種類(lèi)：1.2藥物性耳聾的流行病學(xué)研究6編輯ppt氨基糖苷類(lèi)抗生素是臨床上治療革蘭陰性桿菌的重要藥物，由氨基糖和非糖局部的苷元結(jié)合而成。其抗菌機(jī)制為抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，改變細(xì)胞膜的通透性。氨基糖苷類(lèi)抗生素包括鏈霉素類(lèi)〔硫酸鏈霉素和雙氫鏈霉素〕、新霉素類(lèi)〔新霉素、巴龍霉素、利維霉素〕、卡那霉素類(lèi)〔卡那霉素、妥布霉素、雙去氧卡那霉素、丁胺卡那霉素〕、核糖霉素、威地霉素、慶大霉素、西梭霉素、小梭霉素等。AmAn具有水溶性好、抗菌譜廣、細(xì)菌耐藥性低、血漿蛋白結(jié)合率低、胃腸道吸收差等特點(diǎn)，但是，任何一種氨基糖苷類(lèi)抗生素多有輕重不等的耳毒性和腎毒性，其中，最令人關(guān)注的是氨基糖苷類(lèi)抗生素的耳毒性問(wèn)題。1.3藥物性耳聾的分子病因?qū)W研究氨基糖苷類(lèi)抗生素〔AminoglycosideAntibiotic，AmAn〕7編輯ppt氨基糖苷類(lèi)抗生素的使用會(huì)使遺傳易感個(gè)體產(chǎn)生快速不可逆的聽(tīng)力損傷。主要病癥是耳聾、耳鳴、眩暈和平衡失調(diào)。最常見(jiàn)的引起聽(tīng)力減退的藥物順序依次為：新霉素>卡那霉素>丁胺卡那霉素>西梭霉素>慶大霉素>妥布霉素>鏈霉素。導(dǎo)致前庭功能損害的藥物發(fā)生率：新霉素>卡那霉素>鏈霉素>西梭霉素>慶大霉素>妥布霉素>奈替米星。1.3藥物性耳聾的分子病因?qū)W研究氨基糖苷類(lèi)抗生素與藥物性耳聾的關(guān)系8編輯ppt進(jìn)入內(nèi)耳途徑：藥物口服或注射后，都可通過(guò)血行進(jìn)入內(nèi)耳淋巴液，或經(jīng)螺旋韌帶血管分泌至外淋巴液。如孕婦用鏈霉素或奎寧等藥物，那么可直接經(jīng)胎盤(pán)血管損害胎兒耳蝸器官。破壞內(nèi)耳血--迷路屏障：耳毒藥物可抑制ATP酶的活化，使內(nèi)淋巴液中K+含量升高、Na+含量降低，引起膜通透性改變和多種水解酶釋放，最終使毛細(xì)胞萎縮變性。1.3藥物性耳聾的分子病因?qū)W研究氨基糖苷類(lèi)抗生素的耳毒性作用機(jī)制9編輯ppt破壞毛細(xì)胞新陳代謝：毒物使細(xì)胞膜脂蛋白變性，聽(tīng)毛融合、扭曲，并破壞核糖體，使蛋白質(zhì)無(wú)法合成。組織病理學(xué)改變：AmAn主要損害耳蝸毛細(xì)胞和聽(tīng)神經(jīng)纖維。毛細(xì)胞的主要改變是聽(tīng)毛腫脹，進(jìn)而紊亂、脫落和融合。常見(jiàn)耳蝸底周的外毛細(xì)胞首先被破壞，繼而內(nèi)毛細(xì)胞和螺旋神經(jīng)節(jié)變性，最后內(nèi)外毛細(xì)胞和螺旋器均萎縮變性，僅有5%～10%神經(jīng)元可以保存。有些藥物對(duì)生物酶的抑制作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)對(duì)組織結(jié)構(gòu)的損害，有時(shí)看不見(jiàn)組織學(xué)改變，電位能夠很快恢復(fù)，如大量用藥，耳蝸神經(jīng)核和聽(tīng)中樞都被破壞，那么可成為不可逆性病變。外毛細(xì)胞內(nèi)毛細(xì)胞毛細(xì)胞的纖毛1.3藥物性耳聾的分子病因?qū)W研究10編輯ppt據(jù)臨床觀察，藥物對(duì)內(nèi)耳的毒害與它的劑量和用藥時(shí)間的長(zhǎng)短以及個(gè)體的敏感性有很大的關(guān)系。在氨基糖苷類(lèi)抗生素引發(fā)的耳聾患者中，有些患者對(duì)毒性特別敏感，小劑量甚至單次劑量的藥物就可能導(dǎo)致耳聾。根據(jù)研究分類(lèi)，氨基糖甙類(lèi)抗生素所致耳聾分為兩類(lèi)：一類(lèi)因接受了毒性劑量的AmAn而致聾，這類(lèi)病人多無(wú)遺傳背景；另一類(lèi)接受了常規(guī)劑量或極小劑量的AmAn而致聾，這常與家族的遺傳史相關(guān)，多有母系遺傳背景。氨基糖甙類(lèi)藥物中毒性聽(tīng)力損失的家族聚集性說(shuō)明在某些家族中存在著耳蝸對(duì)此類(lèi)藥物的易感性。有報(bào)告指出這類(lèi)易感性只能通過(guò)女性遺傳。最近的基因研究發(fā)現(xiàn)，這樣的遺傳易感性通常是由線粒體基因突變〔線粒體12SRNA基因〕引起的。這種易感性已見(jiàn)于以色列、中國(guó)、日本和蒙古的局部人群。1.4藥物性耳聾與基因12SrRNA線粒體12S

RNA11編輯ppt線粒體遺傳病指因線粒體基因突變?cè)斐傻募膊。且唤M獨(dú)特的線粒體傳遞有關(guān)的遺傳病。mtDNA有其很獨(dú)特的遺傳特點(diǎn)：1、遺傳方式為母系遺傳。mtDNA的突變所致疾病有一個(gè)特殊的遺傳規(guī)律，即均為母系遺傳。由于在精子和卵子受精形成受精卵時(shí)，只有少量的精子細(xì)胞質(zhì)參與，故線粒體的突變基因在絕大多數(shù)的情況下由卵子傳給后代。mtDNA的突變可通過(guò)母親傳給后代，后代中女性可將突變的mtDNA繼續(xù)傳給下一代，而男性那么不再下傳。2、mtDNA的基因排列緊湊，沒(méi)有內(nèi)含子，而且各基因之間還可以有局部區(qū)域重疊，任何突變都會(huì)累及到基因組中的一個(gè)重要功能區(qū)域；3、由于mtDNA暴露在氧化磷酸化過(guò)程中產(chǎn)生的高濃度的氧自由基環(huán)境下，沒(méi)有組蛋白的保護(hù)并且其對(duì)損傷的修復(fù)能力缺乏，因此，mtDNA有較高的自然變率，是核基因的10～20倍，故產(chǎn)生病理性突變的機(jī)率也高。1.4藥物性耳聾與基因女性男性母系遺傳示意圖mtDNA突變攜帶者12編輯ppt1.5藥物性耳聾與多態(tài)性位點(diǎn)位點(diǎn)1：MTRNR1A1555G位點(diǎn)3：MTRNR1T1095C位點(diǎn)4：MTRNR1961InsC/DelT位點(diǎn)2：MTRNR1C1494T

13編輯ppt在1992年，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了人體線粒體中1555位置的一個(gè)A→G突變是導(dǎo)致人體對(duì)氨基糖苷類(lèi)抗生素毒性敏感的一個(gè)重要原因。這一突變使得人體的12SrRNA結(jié)構(gòu)與細(xì)菌的16SrRNA的結(jié)構(gòu)更為相似，使得氨基糖苷類(lèi)抗生素在與細(xì)菌結(jié)合的同時(shí)，與人體12SrRNA也形成了較為緊密的結(jié)合，分子生物學(xué)的研究顯示這種藥物可以通過(guò)與線粒體12SrRNA起作用而抑制氧化磷酸化過(guò)程中的呼吸鏈蛋白質(zhì)和ATP的的合成。因此，攜帶A1555G突變的人對(duì)氨基糖苷類(lèi)抗生素特別敏感，即使小劑量的使用也可能導(dǎo)致耳聾。從1995年到2004年，又有三個(gè)位于人體線粒體的突變C1494T、T1095C和961T-DEL/C-INS被發(fā)現(xiàn)與氨基糖苷類(lèi)抗生素引起耳聾相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)使得人們對(duì)于氨基糖苷類(lèi)抗生素引發(fā)耳聾的遺傳學(xué)根底有了一定的了解。1.5藥物性耳聾與多態(tài)性位點(diǎn)藥物性耳聾與基因位點(diǎn)14編輯ppt00位點(diǎn)1：A1555G位點(diǎn)2：C1494T突變位點(diǎn)致病機(jī)制：正?；蛐惋L(fēng)險(xiǎn)基因型A、C、D三者結(jié)構(gòu)相似C和D結(jié)構(gòu)導(dǎo)致藥物敏感性增加A1555G和C1494T突變使得人體線粒體中的12SrRNA的結(jié)構(gòu)與細(xì)菌的16SrRNA的結(jié)構(gòu)更為相似，使得氨基糖苷類(lèi)抗生素在與細(xì)菌結(jié)合的同時(shí)，與人體12SrRNA也形成了較為緊密的結(jié)合。AmAn發(fā)揮抗菌作用是靠其特異地與細(xì)菌核糖體結(jié)合，抑制蛋白合成或?qū)е耺RNA錯(cuò)譯。A1555G突變產(chǎn)生的G-C堿基對(duì)有利于與AmAn結(jié)合。其結(jié)果破壞了線粒體蛋白的合成及減少了ATP的產(chǎn)量，使細(xì)胞內(nèi)外離子濃度失衡，導(dǎo)致了耳蝸毛細(xì)胞的死亡。1.5藥物性耳聾與多態(tài)性位點(diǎn)15編輯ppt一般估計(jì)，在亞洲的聽(tīng)力障礙人群中，約有3%帶有1555A→G的突變。然而，在由AmAn耳毒性所引起的聽(tīng)障中，那么有15-25%的病人可以找到1555A→G突變。由1555A→G突變所引起的聽(tīng)障多為習(xí)語(yǔ)后聽(tīng)障。聽(tīng)障情形在不同家族間、甚至同一家族的兄弟姊妹間存在著極大的差異，然而一般而言，聽(tīng)損程度較其他遺傳性耳聾輕微。聽(tīng)力會(huì)隨著年紀(jì)而逐漸變差，聽(tīng)力圖那么顯示高頻聽(tīng)力較易受影響。說(shuō)明：家譜顯示典型的母系遺傳，同一母親的兄弟姊妹會(huì)同時(shí)患病。粒線體DNAA1555G突變所引起的聽(tīng)障多為習(xí)語(yǔ)后聽(tīng)障，一般而言，聽(tīng)損程度較其他遺傳性耳聾輕微，但會(huì)隨著年紀(jì)而逐漸變差。聽(tīng)力圖顯示高音漸傾型感音性聽(tīng)力喪失。1.5藥物性耳聾與多態(tài)性位點(diǎn)16編輯ppt位點(diǎn)3：T1095C位點(diǎn)4：DEL,961T,CINS突變位點(diǎn)致病機(jī)制：T1095C位點(diǎn)突變改變了rRNA的三級(jí)和四級(jí)結(jié)構(gòu)，這可能導(dǎo)致線粒體蛋白質(zhì)合成能力減弱，引起機(jī)體線粒體功能降低，聽(tīng)力損傷。961位點(diǎn)突變改變了rRNA的三級(jí)或四級(jí)結(jié)構(gòu)，間接的影響了與氨基糖苷的結(jié)合，使得攜帶A1555G位點(diǎn)突變的病人對(duì)藥物更加敏感?；蛘哒f(shuō)這個(gè)突變可能導(dǎo)致線粒體翻譯缺陷，加強(qiáng)了A1555G位點(diǎn)引起的生化缺陷，導(dǎo)致攜帶突變的個(gè)體的藥物性耳聾的風(fēng)險(xiǎn)比只帶A1555G突變位點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)更高。線粒體正?；蛐惋L(fēng)險(xiǎn)基因型DNA正常結(jié)構(gòu)的rRNA非正常結(jié)構(gòu)的rRNA藥物敏感性正常藥物敏感性增加風(fēng)險(xiǎn)增加藥物性耳聾1.5藥物性耳聾與多態(tài)性位點(diǎn)17編輯ppt以下個(gè)體應(yīng)考慮本工程基因檢測(cè)：1、存在母性遺傳特征的聽(tīng)力損傷家族史的個(gè)體；2、中度-重度聽(tīng)力損傷無(wú)病癥的聽(tīng)力損傷疑似者；3、擬使用氨基糖苷類(lèi)抗生素的個(gè)體；4、其他自愿接受本工程檢測(cè)的個(gè)體。建議重點(diǎn)檢測(cè)人群有藥物性耳聾家族史〔特別是母系〕的兒童；因治療目的，需要使用氨基糖苷類(lèi)抗生素的兒童；母親用藥，可導(dǎo)致藥物通過(guò)胎盤(pán)或乳汁傳遞給胎兒或新生兒，因此處于妊娠期或哺乳期的女性也屬進(jìn)行此類(lèi)檢測(cè)的重點(diǎn)人群。適用人群2藥物性耳聾遺傳檢測(cè)與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的適用人群18編輯ppt2藥物性耳聾遺傳檢測(cè)與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的現(xiàn)實(shí)意義通過(guò)對(duì)氨基糖甙抗生素藥物代謝相關(guān)基因多態(tài)性的檢測(cè)，了解受檢兒童在這些藥物療效和藥物毒性等方面的遺傳因素，為合理用藥、提高藥物療效和降低藥物的毒副作用提供個(gè)性化評(píng)估和相關(guān)用藥的參考性建議。大量的研究顯示，這幾個(gè)位點(diǎn)在中國(guó)人群中與藥物性耳聾相關(guān)。其中任一位點(diǎn)發(fā)生突變均可認(rèn)定其攜帶者為藥物性耳聾易感個(gè)體，建議防止耳毒性藥物的聯(lián)合用藥，特別是氨基糖苷類(lèi)抗生素與利尿藥應(yīng)防止同時(shí)使用。現(xiàn)實(shí)意義19編輯ppt兒科醫(yī)生在選用抗生素類(lèi)藥物時(shí)必須有高度的警惕性；選用抗生素要有針對(duì)性，并嚴(yán)格掌握用量，療程不能過(guò)長(zhǎng)，并隨時(shí)觀察有無(wú)中毒跡象；耳毒性抗生素的致聾具有其家族的易感性，應(yīng)引起注意；利尿劑與抗生素并用，可加重耳蝸的損害；同時(shí)并用氯化鈣、維生素Bl等可減步和防止藥物性耳聾的發(fā)生。最后一點(diǎn)常為人所無(wú)視的是抗生素可通過(guò)胎盤(pán)影響胎兒。在懷孕早期，正值內(nèi)耳發(fā)育期，對(duì)藥物最敏感，因此妊娠期尤應(yīng)慎用；為了防止和減少耳毒性反響，在臨床治療過(guò)程中應(yīng)注意觀察耳鳴、眩暈等早期病癥，進(jìn)行聽(tīng)力監(jiān)測(cè)，中選用敏感藥物時(shí)，有條件時(shí)應(yīng)定期進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，并作為調(diào)整劑量的依據(jù)。除非必要，應(yīng)防止同時(shí)具有耳毒性藥物的聯(lián)合用藥，特別是氨基糖苷類(lèi)抗生素與利尿藥應(yīng)防止同時(shí)使用；建議6歲以下兒童，特別是嬰兒最好不用此類(lèi)藥作為一般疾病的治療，尤其不能作為預(yù)防性用藥。2藥物性耳聾的本卷須知20編輯ppt藥物性耳聾遺傳檢測(cè)與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果報(bào)告說(shuō)明第一局部檢測(cè)工程相關(guān)根本信息包括受檢者、檢測(cè)單位、檢測(cè)工程及報(bào)告的相關(guān)信息。21編輯ppt第二局部檢測(cè)結(jié)果示意圖檢測(cè)結(jié)果示意圖：給出了受檢者的基因測(cè)序結(jié)果，反映了受檢者所檢測(cè)位點(diǎn)的實(shí)際基因型。藥物性耳聾遺傳檢測(cè)與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果報(bào)告說(shuō)明22編輯ppt從上表我們可以知道，此位受檢者M(jìn)TRNR1961insC/Del