第三章藥物的雜質(zhì)檢查第一節(jié)藥物的雜質(zhì)與限量第二節(jié)雜質(zhì)的檢查方法第三節(jié)藥物中一般雜質(zhì)的檢查第四節(jié)特殊雜質(zhì)的鑒定方法1編輯ppt一、藥物的純度

指藥物純潔程度，反映了藥物質(zhì)量的優(yōu)劣，含有雜質(zhì)是影響藥物純度的主要因素?！?-1藥物的雜質(zhì)與限量2編輯ppt

是指藥物中存在的①無(wú)治療作用或②影響藥物的穩(wěn)定性和療效,甚至③對(duì)人體健康有害的微量物質(zhì).2.藥物的雜質(zhì)為保證藥品質(zhì)量,確保用藥平安、有效,必須檢查雜質(zhì),控制藥物純度.3編輯ppt1.有毒副作用的物質(zhì)

2.本身無(wú)毒副作用，但影響藥物的穩(wěn)定性和療效的物質(zhì)

3.本身無(wú)毒副作用，也不影響藥物的穩(wěn)定性和療效，但影響藥物的科學(xué)管理的物質(zhì)4編輯ppt純度：藥物的純潔程度。雜質(zhì)：ChP規(guī)定任何影響藥品純度的物質(zhì)，是影響藥物純度的主要因素。藥物的純度檢查也可稱為雜質(zhì)檢查。

需要從藥物的外觀性狀、理化常數(shù)、雜質(zhì)檢查和含量測(cè)定等方面進(jìn)行綜合評(píng)定。5編輯ppt藥物純度與化學(xué)試劑純度：藥物純度：從雜質(zhì)對(duì)用藥平安、有效和對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響等方面來(lái)限定。只有合格品和不合格品兩個(gè)等級(jí)。化學(xué)試劑純度：從雜質(zhì)可能引起的化學(xué)變化對(duì)使用的影響方面來(lái)限定，不考慮雜質(zhì)對(duì)生物體的生理作用及毒副作用。純度等級(jí)包括色譜純、光譜純、優(yōu)級(jí)純、分析純、化學(xué)純等。6編輯ppt〔一〕生產(chǎn)過(guò)程中引入二、藥物雜質(zhì)的來(lái)源〔1〕所用原料不純；〔2〕合成工藝中未反響完全的原料、反響中間體、副產(chǎn)物等；〔3〕藥物在制成制劑的過(guò)程中產(chǎn)生的新雜質(zhì)；〔4〕合成工藝中使用的試劑、溶劑等；〔5〕合成工藝中使用的設(shè)備、器皿可能引入重金屬。7編輯ppt例：阿斯匹林由水楊酸乙?；频靡阴；煌耆畻钏?雜質(zhì))++H2SO470~75oC++8編輯ppt例：鹽酸普魯卡因注射液的制備

制備過(guò)程中加熱滅菌鹽酸普魯卡因注射液

進(jìn)一步脫羧轉(zhuǎn)化對(duì)氨基苯甲酸

苯胺

引起毒性反應(yīng)?9編輯ppt〔二〕貯藏過(guò)程中引入〔1〕保管不善或貯存時(shí)間過(guò)長(zhǎng)〔2〕包裝不當(dāng)

產(chǎn)生雜質(zhì)型轉(zhuǎn)化、潮解、發(fā)霉聚合、異構(gòu)化、晶水解、氧化、分解、在外界條件藥品氣、微生物溫度、濕度、日光、空T???????????10編輯ppt例：麻醉乙醚在日光、空氣及濕氣作用下，易氧化分解為醛及有毒的過(guò)氧化物。CH3CH2OCH2CH3CH3CHO+CH3CH(OH)-O-O-CH(OH)CH3〔二羥乙基過(guò)氧化物〕藥典規(guī)定：?jiǎn)⒎夂?4小時(shí)內(nèi)使用11編輯ppt96：131．在藥物生產(chǎn)過(guò)程中引入雜質(zhì)的途徑為A.原料不純或局部未反響完全的原料造成B.合成過(guò)程中產(chǎn)生的中間體或副產(chǎn)物別離不凈造成C.需參加的各種試劑產(chǎn)生吸附，共沉淀生成混晶等造成D.所用金屬器皿及裝置等引入雜質(zhì)E.由于操作不妥，日光曝曬而使產(chǎn)品發(fā)生分解引入的雜質(zhì)12編輯ppt三、藥物雜質(zhì)的分類按來(lái)源分為：

檢查方法收載在ChP正文各品種的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中。檢查方法收載在ChP的附錄中。

特殊雜質(zhì)：一般雜質(zhì)：在多種藥物的生產(chǎn)和貯藏中容易引入的雜質(zhì)。在特定藥物的生產(chǎn)和貯藏中引入的雜質(zhì)。13編輯ppt按毒性分為：

本身一般無(wú)害，但其含量多少可反映藥物純度水平，指示生產(chǎn)工藝是否合理。如：氯化物、硫酸鹽等。對(duì)人體有毒害的雜質(zhì)。在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中嚴(yán)加控制，以保證用藥平安。如：重金屬、砷鹽、氰化物、氟化物等。信號(hào)雜質(zhì)：毒性雜質(zhì)：14編輯ppt按化學(xué)類別和特性分為：

無(wú)機(jī)雜質(zhì)

——Cl-、S2-、CN-、重金屬等有機(jī)雜質(zhì)

——中間體、副產(chǎn)物、降解物、異構(gòu)體等殘留溶劑15編輯ppt〔1〕具有光學(xué)異構(gòu)體的藥物，生物活性有很大差異；如：腎上腺素為左旋體，其升壓作用是右旋體的12倍?！?〕順式體與反式體藥物，生物活性也不相同；如：VA以全反式的生物活性為最高?！?〕多晶型藥物，晶型不同生物活性也有差異；如：驅(qū)蟲藥甲苯咪唑，有A、B、C三種晶型。其中C晶型的驅(qū)蟲率為90%，B晶型的驅(qū)蟲率為40~60%，A晶型的驅(qū)蟲率小于20%。無(wú)效或低效雜質(zhì)16編輯ppt按結(jié)構(gòu)可分為2類無(wú)機(jī)雜質(zhì)

——Cl-、S2-、CN-、As、重金屬.有機(jī)雜質(zhì)

——中間體、副產(chǎn)物、分解物、異構(gòu)體、殘留溶劑.17編輯ppt按性質(zhì)可分為3類信號(hào)雜質(zhì)

——指本身一般無(wú)害,但其含量多少可反映藥物純度水平,指示生產(chǎn)工藝是否合理.

如：氯化物、硫酸鹽等.有害雜質(zhì)——對(duì)人體有毒害的雜質(zhì).在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中嚴(yán)加控制,以保證用藥平安.如：重金屬、砷鹽、氰化物、氟化物等.18編輯ppt無(wú)效或低效雜質(zhì)a具有立體異構(gòu)體的藥物,其生物活性有很大差異;如：腎上腺素為左旋體,其升壓作用是右旋體的12倍.b異構(gòu)體中,其順式體與反式體的生物活性也不相同;如：VA以全反式的生物活性為最高.19編輯pptc藥物的晶型不同,其理化常數(shù),溶解性穩(wěn)定性、體內(nèi)的吸收和療效也有差異.如：驅(qū)蟲藥甲苯咪唑,有A、B、C三種晶型.其中C晶型的驅(qū)蟲率90%,B晶型的驅(qū)蟲率40~60%,A晶型的驅(qū)蟲率小于20%.必須重視異構(gòu)體和多晶型對(duì)藥物有效性和平安性的影響.控制藥物中低效、無(wú)效以及具有毒性的異構(gòu)體和多晶型,在藥物純度研究中日益受到重視20編輯ppt四、藥物的純度與化學(xué)試劑的純度藥物的純度考慮雜質(zhì)的生理作用，藥品只有兩個(gè)等級(jí)：合格或不合格?；瘜W(xué)試劑有很多等級(jí)，如基準(zhǔn)試劑、優(yōu)級(jí)純〔GR〕、分析純〔AR〕、化學(xué)純〔CP〕、色譜純、光譜純。21編輯ppt99x：85．中國(guó)藥典中規(guī)定的一般雜質(zhì)檢查中不包括的工程是A.硫酸鹽檢查B.氯化物檢查C.溶出度檢查D.重金屬檢查E.砷鹽檢查22編輯ppt限量表示方法：百分之幾〔%〕百萬(wàn)分之幾〔ppm〕對(duì)照法靈敏度法比較法四、雜質(zhì)的限量雜質(zhì)限量：藥物中所含雜質(zhì)的最大允許量。雜質(zhì)定量測(cè)定法雜質(zhì)限量控制方法限量檢查法（ChP）23編輯ppt例:平行試驗(yàn)

比較兩比色管的顏色或濁度，判斷雜質(zhì)含量是否符合規(guī)定。對(duì)照管樣品管對(duì)照法：取限度量的待檢雜質(zhì)對(duì)照品配成的對(duì)照溶液，與一定量供試品配成的供試品溶液，在相同條件下處理，比較反響結(jié)果，以確定雜質(zhì)含量是否超過(guò)限量。24編輯ppt靈敏度法：在供試品溶液中參加一定量的試劑，在規(guī)定條件下反響，不得出現(xiàn)正反響。即以檢測(cè)條件下的反響靈敏度來(lái)控制雜質(zhì)限量。例：乳酸中枸櫞酸的檢查水供試品(0.5g)

5mL溶液氨試液調(diào)微堿性1ml氯化鈣試液水浴△5min不得產(chǎn)生渾濁25編輯ppt比較法：取一定量供試品，在規(guī)定條件下測(cè)定待檢雜質(zhì)的特定參數(shù)〔如：吸光度等〕，與規(guī)定限量比較，不得更大。例：腎上腺素中腎上腺酮的檢查

供試品溶液(2.0mg/ml)鹽酸溶液供試品

(0.05mol/L)A310nm規(guī)定：A310nm≯0.0526編輯ppt限量計(jì)算公式注意:①單位是否統(tǒng)一②供試品是否有稀釋③表示方法%或ppm寫成：或27編輯ppt例1.對(duì)乙酰氨基酚中氯化鈉的檢查對(duì)照溶液：標(biāo)準(zhǔn)NaCl溶液（10

gCl-/ml），取5.0ml

同法操作比較，濁度不得更大。計(jì)算：氯化物限量是多少（%）？供試品溶液：28編輯ppt例2.腎上腺素中酮體的檢查取本品0.20g，置100ml量瓶中，加鹽酸溶液(9→2000)溶解并稀釋至刻度，搖勻，在310nm處測(cè)定吸光度不得超過(guò)0.05，已知酮體的百分吸收系數(shù)為435，求酮體的限量。29編輯ppt一、雜質(zhì)的研究標(biāo)準(zhǔn)〔一〕有機(jī)雜質(zhì)在藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的工程名稱1.以雜質(zhì)的化學(xué)名稱作為工程名稱如：阿司匹林中的游離水楊酸2.以某類雜質(zhì)的總稱作為工程名稱如：硝酸毛果蕓香堿中的其它生物堿黃體酮中的有關(guān)物質(zhì)3.以檢測(cè)方法作為工程名稱如：雜質(zhì)吸光度、溶液透光率§3-2雜質(zhì)的檢查方法30編輯ppt〔二〕雜質(zhì)檢查工程確實(shí)定〔三〕雜質(zhì)限量確實(shí)定在確保用藥平安有效的前提下，應(yīng)考慮到生產(chǎn)的可行性、批與批之間的正常波動(dòng)、藥品本身的穩(wěn)定性。根據(jù)起始原料、生產(chǎn)工藝及穩(wěn)定性情況確定。藥物在質(zhì)量研究中和穩(wěn)定性考察中檢出的，并在批量生產(chǎn)中出現(xiàn)的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物單一對(duì)映體藥物：檢查其它對(duì)映體消旋體藥物：旋光度檢查31編輯ppt雜質(zhì)檢查方法包括化學(xué)法、光譜法、色譜法等。有機(jī)雜質(zhì)多采用色譜法，特別是HPLC。檢查方法要求專屬、靈敏，應(yīng)驗(yàn)證方法的專屬性。分析方法的檢測(cè)限應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)雜質(zhì)限度的要求?！菜摹畴s質(zhì)檢查方法的選擇與驗(yàn)證32編輯ppt二、雜質(zhì)的常用檢查方法顯色反響檢查法沉淀反響檢查法生成氣體的檢查法滴定法〔一〕化學(xué)方法33編輯pptNHCH2CH2NH2+顯色〔比色法檢查〕如：氯硝柳胺中2-氯-4-硝基苯胺的檢查顯色反響檢查法2雜質(zhì)：2-氯-4-硝基苯胺O2NNHClClOHCONO2NHClO+NaNO2+2HCl2NN2Cl++NaCl2H2O+-ClO2NNNNHCH2CH2NH2Cl34編輯ppt如：鹽酸肼屈嗪中游離肼的檢查沉淀反響檢查法鹽酸肼屈嗪雜質(zhì)：游離肼比濁法或重量法檢查35編輯ppt如：硫酸亞鐵片劑中高鐵鹽的檢查滴定法2Fe3+2KI2Fe2+I22K++++++I22Na2S2O32NaINa2S4O6與藥典規(guī)定限量進(jìn)行比較36編輯ppt〔二〕色譜方法薄層色譜法高效液相色譜法氣相色譜法毛細(xì)管電泳法難以采用化學(xué)法、光譜法對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行檢查時(shí)，多采用色譜法。色譜法是檢查藥物中有關(guān)物質(zhì)的首選方法。37編輯ppt1.薄層色譜法〔1〕雜質(zhì)對(duì)照品法：適用于雜質(zhì)并有雜質(zhì)對(duì)照品的情況。方法：根據(jù)雜質(zhì)限量，取供試品溶液和一定濃度的雜質(zhì)對(duì)照品溶液，分別點(diǎn)于同一薄層板上展開(kāi)，定位后進(jìn)行檢查。供對(duì)供試品溶液除主斑點(diǎn)外的其它斑點(diǎn)與相應(yīng)雜質(zhì)對(duì)照品溶液的主斑點(diǎn)比較。例如3-838編輯ppt〔2〕供試品溶液自身稀釋對(duì)照法：適用于雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)未知或無(wú)雜質(zhì)對(duì)照品的情況，且雜質(zhì)斑點(diǎn)顏色與主成分斑點(diǎn)顏色應(yīng)相同或相近。方法：先配制一定濃度的供試品溶液，然后按限量要求將其稀釋至一定濃度作為對(duì)照溶液，將兩溶液分別點(diǎn)于同一薄層板上展開(kāi)，定位后進(jìn)行檢查。供試品溶液的雜質(zhì)斑點(diǎn)與自身稀釋對(duì)照溶液的主斑點(diǎn)比較。例如3-11供對(duì)39編輯ppt〔3〕雜質(zhì)對(duì)照品與供試品溶液自身稀釋對(duì)照并用法：適用于藥物中存在多個(gè)雜質(zhì)的情況。有對(duì)照品的雜質(zhì)：雜質(zhì)對(duì)照品法檢查；未知雜質(zhì)或沒(méi)有對(duì)照品的雜質(zhì)：供試品溶液自身稀釋對(duì)照法檢查。供對(duì)對(duì)40編輯ppt〔4〕對(duì)照藥物法：適用于無(wú)適宜的雜質(zhì)對(duì)照品，或雜質(zhì)斑點(diǎn)顏色與主成分斑點(diǎn)顏色有差異而難以判斷限量的情況。方法：選用與供試品相同的藥物作為對(duì)照。對(duì)照藥物中所含待檢雜質(zhì)應(yīng)符合限量要求，穩(wěn)定性好。供對(duì)41編輯ppt2.高效液相色譜法使用高效液相色譜法測(cè)定含量的藥物，可采用同一色譜條件進(jìn)行雜質(zhì)檢查。

采用此法檢查雜質(zhì)時(shí)，ChP規(guī)定應(yīng)進(jìn)行色譜系統(tǒng)適用性試驗(yàn)，以保證儀器系統(tǒng)到達(dá)雜質(zhì)檢查要求。42編輯ppt〔1〕外標(biāo)法〔雜質(zhì)對(duì)照品法〕：適用于有雜質(zhì)對(duì)照品，而且進(jìn)樣量能夠精確控制的情況。雜質(zhì)對(duì)照品溶液供試品溶液（雜）（對(duì)）43編輯ppt〔2〕加校正因子的主成分自身對(duì)照法：適用于雜質(zhì)的控制。雜質(zhì)的校正因子〔f〕和相對(duì)保存時(shí)間收載在ChP各品種的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中。雜質(zhì)對(duì)照品+藥物主成分對(duì)照品溶液自身稀釋對(duì)照溶液（主）（雜）（主）（雜）供試品溶液44編輯ppt〔3〕不加校正因子的主成分自身對(duì)照法：適用于沒(méi)有雜質(zhì)對(duì)照品，且雜質(zhì)結(jié)構(gòu)與主成分相似的情況。自身稀釋對(duì)照溶液（主）供試品溶液（雜）45編輯ppt〔4〕面積歸一化法：適用于供試品中結(jié)構(gòu)相似、相對(duì)含量較高，且限度范圍較寬的雜質(zhì)含量的粗略考察。雜質(zhì)限量〔%〕=A雜/A總×100%A總=A雜1＋A雜2＋A主供試品溶液（雜1）（雜2）（主）46編輯ppt檢查方法：同高效液相色譜法用于藥物中揮發(fā)性雜質(zhì)的檢查，如藥物中殘留溶劑、農(nóng)藥殘留量等。3.氣相色譜法4.毛細(xì)管電泳法用于酶類藥物中酶類雜質(zhì)的檢查。檢查方法：同高效液相色譜法47編輯ppt利用藥物與雜質(zhì)對(duì)光選擇吸收性質(zhì)的差異進(jìn)行檢查?！踩彻庾V方法1.紫外-可見(jiàn)分光光度法例：腎上腺素中腎上腺酮的檢查

方法：規(guī)定雜質(zhì)最大吸收波長(zhǎng)〔藥物在此無(wú)吸收〕處的吸光度；利用雜質(zhì)的呈色反響對(duì)其進(jìn)行定量測(cè)定。48編輯ppt2.紅外分光光度法主要用于藥物中無(wú)效或低效晶型的檢查。例：甲苯達(dá)唑中A晶型的檢查晶型640cm-1662cm-1A型〔無(wú)效〕強(qiáng)弱C型弱強(qiáng)方法：比較供試品溶液與含一定量A晶型的對(duì)照品溶液在兩波數(shù)處的吸光度比值。49編輯ppt3.原子吸收分光光度法主要用于藥物中金屬雜質(zhì)的檢查。方法：標(biāo)準(zhǔn)參加法供試品溶液：吸光度為b對(duì)照溶液：吸光度為a（供試品+限度量的待測(cè)元素）要求：b<a-b50編輯ppt〔四〕其它方法1.熱分析法熱重分析〔TGA〕：利用熱天平在程序控制溫度下，測(cè)量物質(zhì)的質(zhì)量隨溫度的變化關(guān)系。WT反應(yīng)區(qū)間=Tf–Ti減失重量=W1-W2ABCTiTfW1W2用于藥物中結(jié)晶水和吸附水的區(qū)分，以及枯燥失重測(cè)定。51編輯ppt在溫度T3時(shí)CaCO3CaO+CO2

ΔG1ΔG2ΔG310008006004002000WT1T2T3398838635478134226T(℃)在溫度T1時(shí)CaC2O4·H2OCaC2O4+H2O在溫度T2時(shí)CaC2O4CaCO3+CO草酸鈣(CaC2O4·H2O)的熱重曲線52編輯ppt差熱分析〔DTA〕：在程序控制溫度下，測(cè)量樣品與參比物〔一種在測(cè)量溫度范圍內(nèi)不發(fā)生任何熱效應(yīng)的物質(zhì)〕之間的溫度差△T隨溫度的變化關(guān)系。T△T+－放熱峰吸熱峰根據(jù)峰的個(gè)數(shù)、形狀和位置進(jìn)行藥物鑒別、晶型鑒別、純度檢查、熔點(diǎn)及水分等的測(cè)定。53編輯ppt〔3〕pH測(cè)定法：用電位法測(cè)定供試液的pH，衡量其酸堿性雜質(zhì)是否符合限量規(guī)定。2.酸堿度檢查法利用藥物與雜質(zhì)酸堿性的差異進(jìn)行檢查。〔1〕酸堿滴定法：在一定指示液下，用規(guī)定濃度的酸或堿滴定液滴定供試液中的堿性或酸性雜質(zhì)，以消耗酸或堿滴定液的體積作為限度指標(biāo)?！?〕指示劑法：將一定量指示液的變色pH范圍作為供試液中酸堿性雜質(zhì)的限度指標(biāo)。54編輯ppt3.物理性狀檢查法1.臭味和揮發(fā)性差異2.顏色的差異3.溶解行為的差異4.旋光性質(zhì)的差異例：ChP對(duì)硫酸阿托品中莨菪堿的檢查：供試品水溶液〔50mg/mL〕的旋光度不得過(guò)-0.4°有旋光性無(wú)旋光性55編輯ppt一、氯化物檢查法§3-3一般雜質(zhì)的檢查方法藥物：對(duì)照：原理：介質(zhì)：稀硝酸(10ml/50ml溶液)反應(yīng)試劑：硝酸銀試液對(duì)照溶液：標(biāo)準(zhǔn)NaCl溶液(10μgCl/ml)靈敏度范圍：50~80μgCl/50ml溶液條件：56編輯ppt暗處放置5min(防止AgCl分解)操作方法：稀HNO310mlH2OAgNO31ml供試品H2O供試溶液40mlH2O50ml稀HNO310mlH2OAgNO31ml對(duì)照溶液40ml標(biāo)準(zhǔn)NaCl溶液H2O50ml（規(guī)定量）（規(guī)定量）25ml57編輯ppt供試液有色，采用內(nèi)消色法處理無(wú)氯化物雜質(zhì)，與供試溶液顏色相同暗處放置5min后比較供試溶液放置10minAgNO31ml反復(fù)濾過(guò)標(biāo)準(zhǔn)NaCl溶液H2O對(duì)照溶液50mlAgNO31mlH2O供試溶液50ml討論:58編輯ppt二、硫酸鹽檢查法介質(zhì)：稀HCl(2ml/50ml溶液)反響試劑：25%BaCl2溶液對(duì)照溶液：標(biāo)準(zhǔn)K2SO4溶液(100μgSO42-/ml)藥物：對(duì)照：2ml40mlHCl25%BaCl25mlH2O50mlH2O供試品標(biāo)準(zhǔn)溶液59編輯ppt三、鐵鹽檢查法硫氰酸鐵法〔ChP和USP采用〕介質(zhì)：稀HCl(4ml/50ml溶液)氧化劑：過(guò)硫酸銨((NH4)2S2O8)反響試劑：30%硫氰酸銨溶液對(duì)照溶液：標(biāo)準(zhǔn)硫酸鐵銨溶液(10μgFe/ml)藥物：對(duì)照：60編輯ppt操作方法：供試品顯色，立即與同法制成的對(duì)照溶液比較加水溶解25ml稀HCl4ml過(guò)硫酸銨50mg加水稀釋35ml30%硫氰酸銨溶液3ml加水定容50ml61編輯ppt討論:〔1〕加過(guò)量的硫氰酸銨，使反響向正向進(jìn)行。〔2〕過(guò)硫酸銨的作用：氧化供試品中Fe2+成Fe3+；防止光線使硫氰酸鐵復(fù)原或分解褪色。〔3〕某些藥物〔如葡萄糖等〕檢查時(shí)需加硝酸處理，硝酸也可將Fe2+氧化為Fe3+，剩余硝酸必須加熱煮沸除去。62編輯ppt〔4〕假設(shè)供試液管與對(duì)照液管色調(diào)不一致，或所呈硫氰酸鐵的顏色深淺不便比較時(shí)，可用正丁醇或異戊醇提取后，分取醇層比色?！?〕具有環(huán)狀結(jié)構(gòu)的有機(jī)藥物，需經(jīng)熾灼破害處理后再依法檢查。63編輯ppt四、重金屬檢查法重金屬是指在實(shí)驗(yàn)條件下能與硫代乙酰胺或硫化鈉作用呈色的金屬雜質(zhì)，如：Ag、Pb、Hg、Cu、Cd、Bi、Sb、Sn、Ni、Co、Zn等。在藥品生產(chǎn)中遇到鉛的時(shí)機(jī)較多，且鉛易在體內(nèi)積蓄中毒，以Pb為重金屬代表，用鉛的限量表示重金屬限度。64編輯ppt適用于溶于水、稀酸和乙醇的藥物。介質(zhì)：醋酸鹽緩沖液(pH3.5)2ml/25ml溶液反響試劑：硫代乙酰胺(CH3CSNH2)對(duì)照溶液：標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液(10μgPb/ml)黃色至棕黑色混懸液第一法：硫代乙酰胺法65編輯ppt操作方法：2ml硫代乙酰胺試液25ml規(guī)定溶劑醋酸緩沖液標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液2ml供試品25ml規(guī)定方法66編輯ppt〔1〕金屬離子與硫化氫的呈色受溶液pH的影響較大。pH在3.0~3.5時(shí)，沉淀較完全。酸度增大，呈色變淺甚至不呈色。討論:〔2〕供試品溶液如帶顏色，采用外消色法處理，在對(duì)照溶液管中滴加少量稀焦糖溶液調(diào)節(jié)顏色?！?〕供試品中如含微量高鐵鹽，可參加抗壞血酸使Fe3+復(fù)原為Fe2+。67編輯ppt第二法：熾灼后的硫代乙酰胺法將供試品熾灼破壞后，使有機(jī)結(jié)合的重金屬游離，再按第一法檢查。適用于含芳環(huán)、雜環(huán)以及不溶于水、稀酸、乙醇的有機(jī)藥物。1.原理68編輯ppt2.操作方法對(duì)照溶液的配制：取上述同樣量試劑置瓷皿中蒸干后，用于配制對(duì)照溶液，依法檢查。

緩緩熾灼

放冷H2SO40.5-1.0ml供試品完全炭化

加熱

HNO32ml

500-600℃H2SO4蒸氣除盡放冷完全灰化

蒸干熾灼HCl2ml水15ml

中性，即供試溶液按第一法檢查蒸干氨試液69編輯ppt3.討論

〔1〕HNO3處理后，必須蒸干除盡氧化氮?！?〕熾灼溫度要嚴(yán)格控制：500-600℃?！?〕含鈉鹽或氟的有機(jī)藥物在熾灼時(shí)腐蝕瓷坩堝，改用鉑坩堝或硬質(zhì)玻璃蒸發(fā)皿。70編輯ppt適用于溶于堿而難溶于稀酸或在稀酸中產(chǎn)生沉淀的藥物。第三法：硫化鈉法介質(zhì)：氫氧化鈉試液反響試劑：硫化鈉對(duì)照溶液：標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液71編輯ppt五、砷鹽檢查法

1.古蔡氏法原理：藥物中的微量砷鹽與金屬鋅在酸性條件下反響生成具有揮發(fā)性的砷化氫，遇溴化汞試紙產(chǎn)生黃色至棕色的砷斑。72編輯pptHCl供試品溶液標(biāo)準(zhǔn)砷溶液KI試液酸性SnCl2三價(jià)砷Zn粒AsH3↑過(guò)Pb(Ac)2棉花遇HgBr2試紙砷斑（比較顏色）操作方法：供試品溶液按各品種規(guī)定方法制備；標(biāo)準(zhǔn)砷斑采用2ml標(biāo)準(zhǔn)砷溶液(1μgAs/ml)制備。73編輯ppt生成砷斑吸收硫化氫氣體防止形成HgS色斑古蔡檢砷裝置溴化汞試紙醋酸鉛棉花(60mg)HCl碘化鉀試液酸性氯化亞錫試液Zn粒中空?qǐng)A面旋塞導(dǎo)氣管AsH3發(fā)生瓶8cm還原五價(jià)砷為三價(jià)砷74編輯ppt〔1〕供試品為硫化物、亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽時(shí)，在酸中生成H2S或SO2，與HgBr作用生成HgS或Hg，干擾砷斑檢查，可先用硝酸將其氧化成硫酸鹽。〔2〕供試品為鐵鹽〔Fe3+〕時(shí)，消耗KI、SnCl2，并氧化砷化氫，可先加酸性氯化亞錫試液復(fù)原高鐵?！?〕砷以共價(jià)鍵結(jié)合的有機(jī)藥物，進(jìn)行有機(jī)破壞后再檢查。討論：

75編輯ppt2.二乙基二硫代氨基甲酸銀法〔Ag-DDC法〕紅色膠態(tài)銀As(DDC)3+6Ag+3吡啶·HDDCAsH3+

6Ag(DDC)+3吡啶目視比色法510nm測(cè)定A值（定量）同古蔡氏法C2H5C2H5NCSSAgAg(DDC)結(jié)構(gòu)：吡啶吸收HDDC76編輯ppt〔1〕USP采用0.5%Ag-DDC的吡啶溶液，ChP采用0.25%Ag-DDC的三乙胺-三氯甲烷溶液，靈敏度略低于吡啶溶液?！?〕銻化氫與Ag-DDC的反響靈敏度較低，本法受銻的干擾較小。討論：

Ag-DDC溶液產(chǎn)生AsH3Ag-DDC法檢砷裝置77編輯ppt3.其它方法〔1〕白田道夫法原理：氯化亞錫在鹽酸溶液中將砷鹽復(fù)原成棕褐色的膠態(tài)砷。特點(diǎn)：用于含銻藥物的砷鹽檢查時(shí)，不產(chǎn)生干擾，但靈敏度低。〔2〕次磷酸法原理：次磷酸在鹽酸溶液中將砷鹽復(fù)原成棕色的游離砷。特點(diǎn)：用于硫化物、亞硫酸鹽及含銻藥物的砷鹽檢查時(shí)，不產(chǎn)生干擾，但靈敏度比古蔡氏法低。78編輯pptChP規(guī)定枯燥失重的量應(yīng)恒重，即供試品連續(xù)兩次枯燥或熾灼后稱重的差異在0.3mg以下。六、枯燥失重測(cè)定法檢查藥物中的水分及其它揮發(fā)性物質(zhì)?？菰锸е兀核幤吩谝?guī)定的條件下，經(jīng)枯燥后所減失的量，以百分率表示。79編輯ppt〔三〕枯燥劑枯燥法適用于受熱分解或易升華的藥物枯燥器〔室溫〕常用枯燥劑：硅膠、濃硫酸、五氧化二磷〔一〕常壓恒溫枯燥法適用于受熱較穩(wěn)定的藥物枯燥箱〔105℃〕〔二〕減壓枯燥法與恒溫減壓枯燥法適用于熔點(diǎn)低或受熱分解的藥物減壓枯燥器〔室溫〕、恒溫減壓枯燥器〔60oC〕常用枯燥劑：無(wú)水氯化鈣、硅膠、五氧化二磷80編輯ppt七、水分測(cè)定法費(fèi)休氏法是一種測(cè)定物質(zhì)中水分的容量分析法，屬于碘量法，可以準(zhǔn)確測(cè)定藥物中的結(jié)晶水、吸附水和游離水。原理：利用I2氧化SO2為SO3時(shí)，需要有定量的水分參與反響，根據(jù)消耗碘的量來(lái)測(cè)定水分的量。ChP、USP和BP均收載了費(fèi)休氏法和甲苯法。81編輯ppt費(fèi)休氏試液由碘、二氧化硫、無(wú)水吡啶和無(wú)水甲醇組成。I2SO2H2ONNHINO2SO3++++2NO2SOCH3OHNHSO4CH3+I2SO2H2ONNHI3++++2NHSO4CH3CH3OH+總反應(yīng)式：82編輯pptA——供試品消消耗休氏試液的體積(ml)B——空白消消耗休氏試液的體積(ml)F——每1ml費(fèi)休氏試液相當(dāng)于水的重量(mg)W——供試品的重量(mg)取供試品適量〔約消消耗休氏試液1-5ml〕，參加無(wú)水甲醇2-5ml，不斷攪拌下，用費(fèi)休氏試液滴定至溶液由淺黃色變?yōu)榧t棕色，或用永停滴定法指示終點(diǎn)；另取無(wú)水甲醇2-5ml用同法進(jìn)行空白試驗(yàn)。測(cè)定方法：83編輯ppt八、熾灼殘?jiān)鼨z查法方法：規(guī)定量供試品置坩堝中→精密稱定→熾灼炭化+H2SO4濕潤(rùn)→低溫加熱至硫酸蒸氣除盡→700～800℃熾灼灰化→精密稱定→700～800℃熾灼至恒重→熾灼殘?jiān)擦蛩峄曳帧场胱茪堅(jiān)河袡C(jī)藥物經(jīng)炭化或揮發(fā)性無(wú)機(jī)藥物經(jīng)加熱分解后，再經(jīng)高溫?zé)胱扑a(chǎn)生的非揮發(fā)性無(wú)機(jī)雜質(zhì)的硫酸鹽。84編輯ppt本卷須知〔1〕供試品的取樣量應(yīng)根據(jù)熾灼殘?jiān)蘖亢头Q量誤差決定。一般應(yīng)使熾灼殘?jiān)繛?~2mg，殘?jiān)蘖恳话銥?.1%～0.2%?！?〕含氟的藥物對(duì)瓷坩堝有腐蝕，應(yīng)采用鉑坩堝?！?〕假設(shè)殘?jiān)枇糇髦亟饘贆z查，應(yīng)在500～600℃熾灼至恒重。85編輯ppt九、易炭化物檢查法易炭化物：藥物中遇H2SO4易炭化或易氧化呈色的微量有機(jī)雜質(zhì)。方法：供試品用硫酸溶解后，靜置15min，與規(guī)定對(duì)照溶液目視比色。

對(duì)照液：〔1〕標(biāo)準(zhǔn)比色液；〔2〕由比色用氯化鈷液、比色用高錳酸鉀液和比色用硫酸銅液按規(guī)定方法配制而成的溶液；〔3〕高錳酸鉀液。86編輯ppt殘留溶劑：在合成原料藥、輔料或制劑生產(chǎn)的過(guò)程中使用的，但在工藝中未能完全除去的有機(jī)溶劑。十、殘留溶劑測(cè)定法1.毛細(xì)管柱頂空進(jìn)樣等溫法2.毛細(xì)管柱頂空進(jìn)樣程序升溫法3.溶液直接進(jìn)樣法〔一〕測(cè)定方法〔GC〕87編輯ppt頂空分析法也稱液上氣相色譜分析，是指用氣相色譜法來(lái)分析封閉系統(tǒng)中與液體或固體樣品相平衡的氣體的一種方法。恒溫水浴樣品10-20ml玻璃瓶（具有硅橡膠隔墊片蓋）1-5ml液體或1-2g固體（平衡30-60min）恒溫水浴樣品特點(diǎn)：可免去樣品萃取、濃集等步驟，并可防止非揮發(fā)性組分對(duì)色譜柱的污染，但要求待測(cè)物有足夠的揮發(fā)性。88編輯ppt雜質(zhì)對(duì)照品+內(nèi)標(biāo)（對(duì)照品溶液）（雜）（內(nèi)）（雜）（內(nèi)）供試品+內(nèi)標(biāo)（供試品溶液）2.外標(biāo)法〔二〕計(jì)算法1.內(nèi)標(biāo)法89編輯ppt1.用待測(cè)物的色譜峰計(jì)算，填充柱的N>1000；毛細(xì)管色譜柱的N>5000。2.待測(cè)物色譜峰與相鄰色譜峰R>1.5。3.以內(nèi)標(biāo)法測(cè)定時(shí)，對(duì)照品溶液連續(xù)進(jìn)樣5次，待測(cè)物與內(nèi)標(biāo)物峰面積之比的RSD≤5%；以外標(biāo)法測(cè)定時(shí)，待測(cè)物峰面積的RSD≤10%?！踩诚到y(tǒng)適用性試驗(yàn)90編輯ppt十一、溶液顏色檢查法檢查藥物中的有色雜質(zhì)。ChP附錄收載了三種檢查方法：第一法：目視比色法，即與標(biāo)準(zhǔn)比色液比較的方法。第二法：分光光度法，即控制藥物溶液在某波長(zhǎng)處的吸光度。第三法：色差計(jì)法，即用色差計(jì)對(duì)藥物溶液的顏色進(jìn)行定量表述和分析。91編輯ppt十二、溶液澄清度檢查法檢查藥物中的微量不溶性雜質(zhì)，用作注射劑的原料藥一般應(yīng)作此項(xiàng)檢查。

檢查方法：比濁法從水平方向觀察、比較供試品溶液濁度標(biāo)準(zhǔn)液

暗室內(nèi)垂直同置傘棚燈下（照度1000lx）置配對(duì)的比濁管中92編輯ppt(CH2)6N4+6H2O6HCHO+4NH3HCHO+H2N-NH2H2C=N-NH2+H2O

甲醛腙白色混濁濁度標(biāo)準(zhǔn)液制備原理：1.00％硫酸肼溶液與10％烏洛托品溶液等量混合配制濁度標(biāo)準(zhǔn)貯備液

濁度標(biāo)準(zhǔn)原液濁度標(biāo)準(zhǔn)液(5個(gè)級(jí)號(hào)，0.5、1、2、3、4）稀釋稀釋濁度標(biāo)準(zhǔn)液配制方法：93編輯pptChP規(guī)定的“澄清〞，指供試品溶液的澄清度相同于所用溶劑或未超過(guò)0.5號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液。判斷：多數(shù)藥物的澄清度檢查以水為溶劑，如水溶性不好，也可采用酸、堿或有機(jī)溶劑為溶劑。有機(jī)酸的堿金屬鹽類藥物強(qiáng)調(diào)用“新沸過(guò)的冷水〞。本卷須知：94編輯ppt§3-4特殊雜質(zhì)的鑒定方法一、特殊雜質(zhì)的研究標(biāo)準(zhǔn)1.新原料藥和新制劑中的雜質(zhì)表觀含量≥0.1%和表觀含量<0.1%具強(qiáng)烈生物作用或毒性的雜質(zhì)，要求定性或確證其結(jié)構(gòu)。包括：藥物合成中的有機(jī)雜質(zhì)；穩(wěn)定性試驗(yàn)中的降解產(chǎn)物。

2.非新藥中發(fā)現(xiàn)的新雜質(zhì)和新降解產(chǎn)物3.手性藥物的光學(xué)異構(gòu)體95編輯ppt〔一〕合成雜質(zhì)對(duì)照品法適用于量少，別離純化困難的雜質(zhì)。方法：比較雜質(zhì)與對(duì)照品的色譜性質(zhì)、UV曲線特征和MS信息，判斷雜質(zhì)與對(duì)照品是否是同一種化合物，從而確定雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)。〔二〕色譜制備雜質(zhì)對(duì)照品法適用于量較大的雜質(zhì)。方法：通過(guò)色譜別離得到特定雜質(zhì)，再通過(guò)元素分析、UV、IR、NMR和MS確定雜質(zhì)及有關(guān)物質(zhì)的結(jié)構(gòu)。二、特殊雜質(zhì)的鑒定96編輯ppt〔一〕最正確選擇題1.以下屬于信號(hào)雜質(zhì)的是〔〕A.砷鹽B.硫酸鹽C.鉛D.氰化物E.汞2.藥物中無(wú)效或低效晶型的檢查可以采用的方法是〔〕A.高效液相色譜法B.紅外分光光度法C.紫外-可見(jiàn)分光光度法D.原子吸收分光光度法E.氣相色譜法97編輯ppt3.原子吸收分光光度法檢查藥物中金屬雜質(zhì)時(shí)，通常采用的方法是〔〕A.內(nèi)標(biāo)法B.外標(biāo)法C.加校正因子的主成分自身對(duì)照法D.標(biāo)準(zhǔn)參加法E.不加校正因子的主成分自身對(duì)照法4.藥物中氯化物雜質(zhì)檢查，是使該雜質(zhì)在酸性溶液中與硝酸銀作用生成氯化物渾濁，所用的稀酸是

()

A.硫酸

B.硝酸

C.鹽酸

D.醋酸E.磷酸98編輯ppt5.氯化物檢查法中，用以解決供試品溶液帶顏色對(duì)測(cè)定干擾的方法是〔〕A.活性炭脫色法B.有機(jī)溶劑提取后檢查法C.內(nèi)消色法D.標(biāo)準(zhǔn)液比色法E.改用他法6.中國(guó)藥典收載的鐵鹽檢查，主要是檢查〔〕A.FeB.Fe2+C.Fe3+D.Fe2+和Fe3+E.以上都不對(duì)99編輯ppt8.以下試液中，用作ChP重金屬檢查法中的顯色劑的是〔〕A.硫酸鐵銨試液B.硫化鈉試液C.氰化鉀試液D.重鉻酸鉀試液E.硫酸銅試液7.采用硫氰酸鹽法檢查鐵鹽時(shí)，假設(shè)供試液管與對(duì)照液管所呈硫氰酸鐵的顏色深淺不便比較時(shí)，可采取的措施是〔〕A.內(nèi)消色法B.外消色法C.標(biāo)準(zhǔn)液比色法D.正丁醇提取后比色法E.改用他法100編輯ppt10.采用熾灼后硫代以酰胺法檢查重金屬時(shí)，應(yīng)控制的熾灼溫度范圍是〔〕A.500~600oCB.600~700oCC.700~800oCD.800~900oCE.900~1000oC9.硫代乙酰胺法檢查重金屬時(shí)，受溶液pH影響較大，適合的pH是〔〕A.11.5B.9.5C.7.5D.3.5E.1.5101編輯ppt12.費(fèi)休氏法測(cè)定水分時(shí)，水與費(fèi)休氏試液作用的摩爾比是〔〕A.水-碘-二氧化硫-甲醇-吡啶〔1：1：1：1：3〕B.水-碘-二氧化硫-甲醇-吡啶〔1：1：1：1：5〕C.水-碘-三氧化硫-甲醇-吡啶〔1：1：1：1：3〕D.水-碘-三氧化硫-甲醇-吡啶〔1：1：1：1：5〕E.水-碘-三氧化硫-甲醇-丙酮〔1：1：1：1：3〕11.在古蔡