第六節(jié)抗寄生蟲藥

AntiparasiticDrugs1編輯ppt概述★寄生蟲病是動(dòng)物性寄生物侵入宿主體內(nèi)引起的常見病★抗寄生蟲藥可殺滅或驅(qū)除寄生蟲,在防治疾病的綜合治理措置中必不可少★常見寄生蟲:腸蟲、血吸蟲、瘧原蟲、阿米巴、滴蟲等,其中血吸蟲病、瘧疾、鉤蟲病最常見★理想的藥物是既能選擇性地抑制或殺滅病原體或寄生蟲,又對(duì)宿主體作用小,平安2編輯ppt抗血吸藥驅(qū)腸蟲藥抗瘧原蟲藥分類3編輯ppt★常見腸道寄生蟲：蛔蟲、鉤蟲、蟯蟲、滌蟲及鞭蟲★作用機(jī)理：麻痹腸道寄生蟲的神經(jīng)肌肉,使蟲體失去附著于宿主腸壁的能力而排出體外★理想的驅(qū)腸蟲藥：選擇性作用于腸壁、人體吸收少、毒性小、對(duì)腸道黏膜刺激小一、驅(qū)腸蟲藥4編輯ppt

咪唑類——左旋咪唑、阿苯達(dá)唑哌嗪類——枸櫞酸哌嗪萜類——川柬素嘧啶類——噻嘧啶按結(jié)構(gòu)分類5編輯ppt單環(huán)編號(hào)(含2個(gè)雜原子):O-S-NH-N順序稠雜環(huán):

母環(huán)確定:雜環(huán)/芳環(huán)----雜環(huán)雜環(huán)/雜環(huán)----N-O-S順序含多雜原子---雜原子種類多稠邊編號(hào):母環(huán)各邊以a、b、c標(biāo)記取代環(huán)各邊以1、2、3、4標(biāo)記命名：取代環(huán)名稱并[數(shù)字-字母]母環(huán)名稱雜環(huán)命名規(guī)那么6編輯ppt取代環(huán)稠邊的表示：順序相同，數(shù)字由小到大順序相返，數(shù)字由大到小舉例7編輯ppt鹽酸左旋咪唑命名：S（-）-2、3、5、6-四氫-6-苯基咪唑并[2,1-b]噻唑鹽酸鹽結(jié)構(gòu)8編輯ppt阿苯達(dá)唑名稱N-［5-〔丙硫基〕-1H-苯并咪唑-2-基］氨基甲酸甲酯[5-(Propylthio)-1H-benzimidazol-2-yl]carbamicacidmethylester結(jié)構(gòu)9編輯ppt二、抗血吸蟲病藥物(一)概述其在世界流行，影響人類健康的重要疾病血吸蟲分為曼氏、埃及、日本血吸蟲，中國(guó)多見后者。10編輯ppt血吸蟲的成蟲寄生在人體門靜脈系統(tǒng)產(chǎn)卵后隨糞便排出，遇水孵出毛蚴毛蚴鉆入中間宿主體釘螺體內(nèi)并繼續(xù)發(fā)育成尾蚴進(jìn)入水中人下水時(shí)，尾蚴從皮膚或黏膜鉆入人體內(nèi)，發(fā)育成蟲疾病防治：滅釘螺切斷轉(zhuǎn)播途徑11編輯ppt銻劑：酒石酸銻鉀，1918年發(fā)現(xiàn)，療效確切；后開發(fā)三價(jià)葡萄糖酸銻鉀、沒石子酸銻鉀等均因毒性大，被淘汰非銻劑：1962年我國(guó)合成的呋喃丙胺用于治療日本血吸蟲病德國(guó)研發(fā)的吡喹酮為廣譜的驅(qū)蟲藥，對(duì)日本血吸蟲作用最強(qiáng)（二）分類：12編輯ppt呋喃丙胺（三）吡喹酮1.結(jié)構(gòu)13編輯ppt4H-吡嗪并[2,1-a]異喹啉2H-吡嗪并[2,1-a]異喹啉哌嗪吡嗪異喹啉2.雜環(huán)命名14編輯ppt3.名稱2-環(huán)己烷甲酰基-1.2.3.6.7.11b-六氫-4H-吡嗪并[2.1-a]異喹啉-4-酮15編輯ppt4.合成1、Reissert反應(yīng)反應(yīng)歷程

親電1,2加成16編輯ppt復(fù)原、重排反響一步三反響：一個(gè)雙鍵復(fù)原成單鍵使-C≡N復(fù)原成-CH2-NH217編輯ppt發(fā)生分子內(nèi)重排反響,R-C+=O轉(zhuǎn)入C1位1,4重排第三步:異喹啉環(huán)上的N成酰胺,ClCH2COClP339第四步:環(huán)合.脫HCl第五步:H+側(cè)鏈酰胺水解18編輯ppt為什么Reissert反響用苯甲酰氯,而不用環(huán)己烷甲酰氯,因是親電反響,后者的親電性差第六步:?；磻?yīng)19編輯ppt三、抗瘧藥瘧疾的傳播是由蚊子帶著瘧原蟲傳播開的最早的抗瘧藥是從植物金雞納樹皮中提取的奎寧,其產(chǎn)于美洲,其的發(fā)現(xiàn)開辟了抗瘧藥的化學(xué)研究.20編輯ppt喹啉類：奎寧(Quinine)氯喹〔Chloroquine〕青蒿素類：蒿甲醚〔Artemether〕嘧啶類：乙胺嘧啶(Pyrimethamine)（一）按結(jié)構(gòu)分類按結(jié)構(gòu)分類21編輯ppt〔二〕喹啉類抗瘧藥物4-喹啉甲醇類：奎寧(Quinine)4-氨基喹啉類：氯喹〔Chloroquine〕8-氨基喹啉類：伯氨喹(Primaquine)喹啉類抗瘧藥物歷史悠久,種類較多在抗瘧藥物中舉足輕重按結(jié)構(gòu)進(jìn)一步分為22編輯ppt新藥研究合成4位或8位含堿性脂肪鏈的喹啉衍生物,得到

4-氨基喹啉衍生物氯喹8-氨基喹啉衍生物伯胺喹(三)奎寧結(jié)構(gòu)改造奎寧23編輯ppt★以氯喹為先導(dǎo)物,保存7-氯喹啉局部,改造發(fā)現(xiàn)咯萘啶和哌喹,臨床用H3PO4鹽,P343具有高效、速效、低毒特點(diǎn)，是我國(guó)自創(chuàng)藥★因瘧原蟲生長(zhǎng)所需葉酸靠自身合成據(jù)2,4-二氨基嘧啶可抑制瘧原蟲的二氫葉酸還原酶設(shè)計(jì)合成的一類阻斷瘧原蟲合成葉酸的嘧啶衍生物其中乙胺嘧啶作用強(qiáng)24編輯ppt以芴環(huán)取代喹啉環(huán),研制出苯芴醇(Benflumetol)為我國(guó)自創(chuàng)藥P3421971年我國(guó)從植物黃花蒿中得到青蒿素。1983年全合成，開辟了不含氮的新型抗瘧藥結(jié)構(gòu)研究奎寧體內(nèi)代謝,喹啉環(huán)2位易被氧化，活性降低引入性質(zhì)穩(wěn)定的-CF3,并簡(jiǎn)化C-4位喹核堿環(huán)開發(fā)了甲氟喹(Mefloquine),WTO認(rèn)為是安全,低毒,活性高的新抗瘧藥P34225編輯ppt(四)奎寧2.性質(zhì)：1)遇光變色

2)含*C，3、4、8、9；有光學(xué)活性，左旋體活性強(qiáng)

3)堿性：二元堿,喹核堿的堿性＞喹啉的臨床用硫酸鹽SP3雜化SP2雜化喹啉環(huán)喹核堿1.結(jié)構(gòu)26編輯ppt3.C9-OH與氯甲酸乙酯〔ClCOOC2H5〕成奎寧碳酸乙酯消除奎寧苦味,是前藥,稱無味奎寧,適合兒童4.奎寧與四環(huán)素成復(fù)合制劑,治療瘧疾，效果好5.從金雞納樹皮得到四種光學(xué)異構(gòu)體:P341

奎寧奎尼丁辛可尼丁辛可寧(3R,4S,8S,9R)（3R,4S,8R,9S）（3R,4S,8S,9R)（3R,4S,8R,9S)27編輯ppt

奎寧奎尼丁辛可尼丁辛可寧(3R,4S,8S,9R)（3R,4S,8R,9S）（3R:4S:8S:9R)（3R:4S:8R:9S)28編輯ppt結(jié)構(gòu)三個(gè)堿性中心，a、b、c。堿性：a＞c＞b臨床用H3PO4對(duì)三日瘧原蟲效果好(五)磷酸氯喹

化學(xué)名:N4-(7-氯-4-喹啉基)-N1,N1-二乙基-1,4-戊二胺二磷酸鹽29編輯ppt開發(fā)：青蒿素(Artemisinin)是我國(guó)科學(xué)家1971年發(fā)現(xiàn)來源：從菊科植物黃花蒿中別離提取得到結(jié)構(gòu)：具有過氧鍵的倍半萜內(nèi)酯新型結(jié)構(gòu)的抗瘧藥作用：對(duì)瘧原蟲有高度的殺滅作用對(duì)抗氯喹株惡性瘧原蟲引起的感染同具高效是目前治療各種抗瘧藥中起效最快的一種缺點(diǎn)：口服活性低、溶解度小、復(fù)發(fā)率高、半衰期短〔六〕青蒿素類抗瘧藥物1.青蒿素結(jié)構(gòu)O30編輯ppt青蒿素結(jié)構(gòu)改造ArtemisininDihydroartemisininArtemetherC10=O復(fù)原成-OH:二氫青蒿素，活性增加C10-OH成醚:-OCH3,蒿甲醚-OC2H5,蒿乙醚.活性增加C10-OH成酯:和丁二酸成青蒿琥珀酯,鈉鹽粉針,為前藥31編輯ppt雙氫青蒿素經(jīng)醚化后可得蒿甲醚(Artemether)、蒿乙醚(Arteether)，其構(gòu)型均為β-構(gòu)型。Artemether與Artemisinin的抗瘧作用方式相似，與氯喹幾乎無交叉耐藥性。蒿乙醚對(duì)耐氯喹原蟲株的作用比Artemisinin高。為解決Artemisinin水溶性低的缺點(diǎn)，將Dihydroartemisinin進(jìn)行酯化后得Artemisinin的琥珀酸酯稱為青蒿琥酯(Artesunat)，為β-構(gòu)型，作用強(qiáng)度與Chloroquine相當(dāng)，但起效快，其鈉鹽水溶液不穩(wěn)定，可制成粉針臨用時(shí)配制成水溶液用于靜脈注射。作用強(qiáng)度與Chloroquine相當(dāng)，但起效快，適用