2024/1/11時間藥理學與臨床合理用藥時間藥理學和臨床合理用藥專業(yè)知識培訓第1頁2嗎啡15：00時給藥鎮(zhèn)痛作用最弱，21時給藥鎮(zhèn)痛作用最強。賽賡定（抗過敏藥）抗組織胺作用在7時給藥，療效可連續(xù)15～17h，而19時給藥則只能維持6～8h。給藥時間與療效強弱及維持時間有親密關系2024/1/1時間藥理學和臨床合理用藥專業(yè)知識培訓第2頁3藥品動力學隨“生物節(jié)律”發(fā)生周期性改變。肌注時間吸收率半衰期(h)總去除率(ml/min)6:0016.46±1.97605±23618:00～23:003.53.46±0.81029±226哌替啶藥動學晝夜節(jié)律消炎痛19:00時服藥達峰時間比7:00時服藥達峰時間延長40％。2024/1/1時間藥理學和臨床合理用藥專業(yè)知識培訓第3頁4青霉素皮試，陽性反應率在7:00～11:00時最低，23:00時最高。糖尿病病人對胰島素敏感時間在4:00時左右，此時給予最低用量，可取得滿意療效。心臟病人對強心苷敏感性以4:00時為最高，比其它時用藥高出40倍。藥品感受性隨“生物節(jié)律”發(fā)生周期性改變。

2024/1/1時間藥理學和臨床合理用藥專業(yè)知識培訓第4頁時間藥理學2024/1/15時間藥理學和臨床合理用藥專業(yè)知識培訓第5頁6基本概念時間藥理學（chronopharmacology）研究藥品體內過程和藥品效應與機體生物周期相互關系科學生物周期性機體功效狀態(tài)隨時間推移所展現(xiàn)規(guī)律性改變近日節(jié)律（晝夜節(jié)律）、近周節(jié)律、近月節(jié)律、近年節(jié)律2024/1/1時間藥理學和臨床合理用藥專業(yè)知識培訓第6頁2024/1/17時間藥理學和臨床合理用藥專業(yè)知識培訓第7頁研究內容機體晝夜節(jié)律對藥品作用或體內過程影響藥品對機體晝夜節(jié)律影響時間藥動學研究藥品動態(tài)周期改變時間藥效學研究機體對藥品反應性周期改變2024/1/18時間藥理學和臨床合理用藥專業(yè)知識培訓第8頁時間藥理學主要任務時間藥理學主要任務研究藥效和毒性晝夜節(jié)律性主要是在藥劑學相、藥動學相、藥效學相、藥品治療學相哪個階段產生意義在認識晝夜節(jié)律性前提下設計藥品治療方案，可最大程度地提升療效，使不良反應降低到最小從口服給藥到出現(xiàn)臨床效果需經由4個過程有形制劑崩解，溶解成溶液過程成為溶液狀態(tài)藥品吸收入血，分布到作用部位過程抵達作用部位藥品與受體結合，出現(xiàn)藥理作用過程藥理作用出現(xiàn)后，與其它各種原因相互影響，產生臨床效果過程2024/1/19時間藥理學和臨床合理用藥專業(yè)知識培訓第9頁10機體節(jié)律性對藥代動力學影響藥動學參數(shù)：TmaxCmaxAUCt1/2CLVd2024/1/1時間藥理學和臨床合理用藥專業(yè)知識培訓第10頁11機體節(jié)律性對藥品吸收影響一些藥品吸收、生物利用度伴隨給藥時間不一樣而發(fā)生對應改變藥品在消化道吸收速度早快晚慢9時與21時口服氨茶堿：AUC和t1/2相同，但9時Tmax短；Cmax高阿米替林（三環(huán)類抗抑郁藥）q.d.睡前服藥（鎮(zhèn)靜、抗膽堿作用輕）較t.i.d.合理2024/1/1時間藥理學和臨床合理用藥專業(yè)知識培訓第11頁12對藥品分布、蛋白結合影響血漿蛋白含量明期16時最高，暗期22時最低血漿蛋白結合能力夜間高，白天低血漿蛋白結合率白天高，夜間低地西泮9時口服給藥較21時給藥Cmax顯著升高，Tmax顯著縮短普萘洛爾血藥濃度，8時給藥最高，2時給藥最低提醒：此改變與血漿蛋白含量節(jié)律改變相關2024/1/1時間藥理學和臨床合理用藥專業(yè)知識培訓第12頁13機體節(jié)律性對藥品代謝影響肝血流量明期多，暗期少血流量少時，藥品代謝慢，作用維持時間長血流量多時，藥品代謝快，作用維持時間短普萘洛爾T1/2：8時給藥，3.3h；20時給藥，4.9h2024/1/1時間藥理學和臨床合理用藥專業(yè)知識培訓第13頁14機體節(jié)律性對藥品代謝影響藥品代謝酶活性明期低，暗期高活性低時，藥品代謝慢，作用維持時間長活性高時，藥品代謝快，作用維持時間短環(huán)己巴比妥引發(fā)睡眠連續(xù)時間在肝代謝酶活性最低時間段最長，反之則最短2024/1/114時間藥理學和臨床合理用藥專業(yè)知識培訓第14頁15對藥品排泄影響尿液pH晝夜節(jié)律性：活動期高，休息期低受尿pH值改變影響大藥品排泄也存在晝夜節(jié)律性磺胺二乙三嗪苯丙胺弱堿性，夜間排泄率高阿司匹林白天排泄快慶大霉素0時用藥，其CL顯著降低，血藥濃度↑服藥時間尿液pHT1/2(h)7:006.513.519:006.1352024/1/1時間藥理學和臨床合理用藥專業(yè)知識培訓第15頁16機體節(jié)律性對藥效學影響洋地黃夜間用藥，機體敏感性較白晝高40倍膽固醇合成酶系統(tǒng)夜間合成增加→HMG-CoA還原酶抑制劑晚間藥降低血清TC作用強4時左右血中Adr和cAMP濃度低下，組胺增多→支氣管哮喘多為拂曉前加重夜間發(fā)作型→晚飯后給予茶堿緩釋劑（q.d.，維持夜間到拂曉血藥濃度）2024/1/1時間藥理學和臨床合理用藥專業(yè)知識培訓第16頁2024/1/117時間藥理學和臨床合理用藥專業(yè)知識培訓第17頁18時間藥理學實際應用時間治療：綜合利用時間生物學與時間藥理學原理和方法來治療或預防疾病，以取得最正確療效并降低不良反應時間治療學：研究時間治療領域依據(jù)藥品療效、毒性及其代謝時間規(guī)律選擇最正確用藥時間2024/1/1時間藥理學和臨床合理用藥專業(yè)知識培訓第18頁19心血管藥品心血管系統(tǒng)許多生理指標都有晝夜節(jié)律性改變HR、BP、血流量、ECG、血容量、尿兒茶酚胺排泄HR、BP晝夜波動規(guī)律2:00~3:00達最低值，隨即快速升高，6:00~12:00維持在較高水平，峰值位于9:00~11:00，第2個高峰位于18:00~19:00心肌缺血、心肌梗死、中風、室性心律失常、心臟猝死發(fā)作高峰時間均在早晨6:00~12:002024/1/1時間藥理學和臨床合理用藥專業(yè)知識培訓第19頁20高血壓時間治療β受體阻滯劑對白晝BP、HR作用較夜間顯著對后午夜、凌晨BP快速升高、HR加緊作用不佳預防中風、栓塞作用不理想鈣拮抗劑對BP、HR作用白晝強于夜間利尿藥對24h內血壓均降低，對凌晨血壓升高有效高血壓病人服藥時間應為7時和14時兩次為宜（藥品作用達峰時間與血壓波動兩個高峰期同時化）2024/1/120時間藥理學和臨床合理用藥專業(yè)知識培訓第20頁心絞痛時間治療硝酸甘油擴張冠脈作用早上強下午弱，6:00給藥可有效預防運動性心絞痛發(fā)作，15:00給藥效果很差阿司匹林早晨服用在早晨時間段內血藥濃度更高，可有效治療缺血性心臟病2024/1/121時間藥理學和臨床合理用藥專業(yè)知識培訓第21頁22心衰時間治療心力衰竭病人對洋地黃、地高辛和西地蘭等強心苷類藥品敏感性以凌晨4時最高，比其它時間給藥療效約高40倍。暴風雨和氣壓低時，人體對強心苷敏感性顯著增強早晨或遇有暴風雨時注射強心苷應降低劑量，不然易出現(xiàn)毒性反應2024/1/1時間藥理學和臨床合理用藥專業(yè)知識培訓第22頁23哮喘時間治療哮喘晝夜節(jié)律支氣管哮喘多為拂曉前加重夜間發(fā)作型過敏患者呼吸道反抗原敏感性于夜間增高呼吸道在夜間對ACh和組胺敏感性增高夜間血中糖皮質激素、Adr、cAMP水平低夜間呼吸道交感張力下降、呼吸道開放能力下降夜間組胺水平升高2024/1/1時間藥理學和臨床合理用藥專業(yè)知識培訓第23頁24哮喘時間治療Adr改進最大呼氣量作用，4:00、9:00最強，16:00、20:00最弱異丙腎上腺素降低肺阻力、增加肺順應性作用，7:30給藥療效最好，16:30給藥效差β2受體激動劑晨低夜高給藥，有利于藥品在清晨呼吸道阻力增加時到達較高血藥濃度特布他林早8時和晚8時各口服5、10mg晚間臨睡前口服沙丁胺醇緩釋片2024/1/124時間藥理學和臨床合理用藥專業(yè)知識培訓第24頁25哮喘時間治療溴化異丙阿托品降低肺阻力作用，7:30吸入療效最好，22:30效差改進肺順應性作用，11:30給藥療效最好，22:30效差糖皮質激素15:00用藥療效最高茶堿類藥品8:00給藥血藥濃度高于20:00給藥采取日低夜高給藥劑量早8時服茶堿緩釋片250mg，晚8時加倍2024/1/125時間藥理學和臨床合理用藥專業(yè)知識培訓第25頁糖皮質激素在血漿中皮質激素自然峰值時(晨7～8時)一次給藥對下丘腦-垂體-腎上腺皮質系統(tǒng)影響比平均分為3～4次給藥方法輕得多。假如在遠離峰值時夜間給藥，則嚴重抑制促皮質激素釋放，使其在第二天仍處于很低水平。2024/1/126時間藥理學和臨床合理用藥專業(yè)知識培訓第26頁27胰島素糖尿病人空腹血糖和尿糖含有晝夜節(jié)律性，在早晨有一峰值胰島素降血糖作用晝夜節(jié)律性（早晨較下午強）：5時~9時對胰島素最敏感，低劑量給藥可獲效果。致糖尿病因子晝夜節(jié)律在早晨也有一峰值，其作用增強程度較胰島素更大早晨8點可口服作用強而持久降糖藥品，使藥效與體內血糖濃度改變規(guī)律相適應2024/1/1時間藥理學和臨床合理用藥專業(yè)知識培訓第27頁抗腫瘤藥品不一樣類型腫瘤對化學藥品有特定時間敏感性，即在一天中某一時刻相同劑量藥品能夠殺滅腫瘤細胞比其它時刻多正常人體組織對化學藥品毒性耐受程度也存在時間差異性阿霉素治療小鼠艾氏腹水癌，天天12時給藥，則存活期較對照組延長60%～80%，若于夜間給藥則存活期縮短20%2024/1/128時間藥理學和臨床合理用藥專業(yè)知識培訓第28頁抗腫瘤藥干擾素（免疫增強劑）早晨用藥易出現(xiàn)嚴重副作用（發(fā)燒、寒顫、頭痛），如晚間用藥，副作用幾乎不發(fā)生，且療效不減鎮(zhèn)痛藥痛覺在早晨最為遲鈍，午夜至凌晨最為敏感晚期癌癥疼痛嚴重者夜晚睡前服用2024/1/129時間藥理學和臨床合理用藥專業(yè)知識培訓第29頁30抗貧血藥富馬酸亞鐵、硫酸亞鐵等含鐵補血劑晚8時吸收率比早8時高一倍左右，且可延長療效達3～4倍晚8時服藥效果好2024/1/1時間藥理學和臨床合理用藥專業(yè)知識培訓第30頁藥品毒性晝夜節(jié)律機體對不一樣藥品無共同高敏或低敏時間茶堿對小鼠毒性在夜間最小而12～16時最大毒毛花苷K對豚鼠、小鼠毒性以深夜和凌晨時最大相同劑量苯巴比妥在14時腹腔注射可使全組大鼠死亡，而于23～1時注射則全部存活對氧磷毒性在6月最大，9月最小（近年節(jié)律）2024/1/131時間藥理學和臨床合理用藥專業(yè)知識培訓第31頁32總結生物周期性如同神經、循環(huán)、內分泌系統(tǒng)一樣，對機體有著客觀、廣泛影響。生物周期性在藥理學方面、對藥品療效評定，機制說明，尤其是合理應用(提升療效卻降低毒性)有重大意義。應將用藥時間分配與用藥劑量看成是一樣主要原因。2024/1/1時間藥理學和臨床合理用藥專業(yè)知識培訓第32頁theend2024/1/133時間藥理學和臨床合理用藥專業(yè)知識培訓第33頁應答式釋藥系統(tǒng)開環(huán)系統(tǒng)：脈沖式或外調式釋藥系統(tǒng)利用外界改變原因，如磁場、光、溫度、電場、及特定化學物質等改變來調整藥品釋放按生物節(jié)律需要，間隔特定時間使血中出現(xiàn)脈沖式藥品峰，到達治療目標。閉環(huán)系統(tǒng)：自調式釋藥系統(tǒng)利用體內信息反饋控制藥品釋放，不需外界干預利用pH改變來調整釋放速率：釋藥機制主要有pH-敏感型聚合物溶蝕、溶脹，pH-敏感性藥品溶解度改變，pH-敏感型聚電解質構象改變等。2024/1/134時間藥理學和臨床合理用藥專業(yè)知識培訓第34頁進餐后血糖改變規(guī)律生理情況下，進餐后1h左右體內血糖濃度到達高峰，隨即逐步被機體利用或轉化為糖原，儲存于肝臟和其它組織中，3小時后血糖濃度趨于正常。2024/1/135時間藥理學和臨床合理用藥專業(yè)知識培訓第35頁口服降糖藥服用時間磺酰脲類格列本脲(優(yōu)降糖)，甲苯磺丁脲，格列吡嗪機制：刺激胰島

細胞釋放胰島素，并抑制胰島

細胞分泌胰高血糖素口服后需一定時間才能發(fā)揮降糖作用，應在飯前30min服用如未按時進餐易出現(xiàn)低血糖2024/1/136時間藥理學和臨床合理用藥專業(yè)知識培訓