缺血性卒中的他汀治療卒中是中國巨大的醫(yī)療負擔每年有250萬中國人新發(fā)卒中每年有160萬中國人死于卒中卒中是我國年齡＞60歲人群總

死亡第二位原因，15-59歲人口總死亡第五位原因每年腦卒中治療費用約400億元人民幣1.LipingLiu,YongjunWang.etal.Stroke.2011;42:00-00.2011年11月3日中國卒中現(xiàn)狀報告中國卒中的預防及治療的巨大差距中國和部分國家主要慢病死亡率（每十萬人）比較/research/2011/07/14639951/toward-healthy-harmonious-life-china-stemming-rising-tide-non-communicable-diseases2013ACC/AHA膽固醇治療指南：

他汀治療的目標是降低ASCVD事件基于高質(zhì)量RCT，指南明確了他汀治療的目標：目的是降低ASCVD事件，而不是降低LDL-C達到某個目標值或減少動脈粥樣硬化。StoneNJ,etal.JournaloftheAmericanCollegeofCardiology(2013),doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002新指南推薦ASCVD人群需要使用“高等強度他汀治療”臨床確診的ASCVD（動脈粥樣硬化性心血管疾?。┒x為：急性冠脈綜合征心肌梗死的病史穩(wěn)定或不穩(wěn)定心絞痛冠狀動脈或其他血管重建術(shù)動脈粥樣硬化源性的卒中或TIA（新增）動脈粥樣硬化源性周圍動脈疾?。ㄐ略觯㏒toneNJ,etal.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.《新英格蘭雜志》對2013ACC/AHA膽固醇治療指南的臨床實用解讀：更清晰定義“高強度他汀”高強度他汀治療：平均每日劑量降低LDL-C≥50%。推薦：阿托伐他汀40-80mg瑞舒伐他汀20-40*mgKeaneyJF,etal.,NewEnglandJournalofMedicine,Nov.2013.DOI:10.1056/NEJMms1314569*瑞舒伐他汀40mg在中國未被批準積極降膽固醇預防卒中再發(fā)

SPARCL及其亞組分析SPARCL研究是一項隨機、雙盲研究SPARCL及其亞組分析為指南推薦他汀提供了循證基礎全球200多個中心6個月內(nèi)發(fā)生過卒中/TIA（除外心源性）無CHD史LDL-C≥100mg/dl且≤190mg/dl阿托伐他汀80mg/天安慰劑540個主要終點事件平均隨訪5年入選患者（n=4732）SPARCL研究雙盲階段主要終點：致死或非致死卒中次要終點：卒中/TIA，主要冠脈事件TheSPARCLInvestigators.CerebrovascDis.2003;16:389-395首次專門針對有卒中/TIA，但無冠心病人群評估他汀療效SPARCL研究AmarencoP,etal.NEnglJMed.2006;355:549-559.卒中卒中/TIA主要冠脈事件16%P=0.0323%P<0.00135%P=0.003阿托伐他汀使卒中患者心腦血管事件風險顯著降低SPARCL研究的意義SPARCL是第一個專門針對卒中患者進行卒中二級預防的里程碑研究SPARCL研究中阿托伐他汀治療的獲益是在積極降壓/抗血小板治療基礎上獲得的SPARCL提示我們應該更加重視他汀在卒中二級預防中的使用，SPARCL及其亞組分析為指南推薦他汀提供了循證基礎動脈粥樣硬化是系統(tǒng)性疾病，他汀在卒中二級預防中的使用，不僅僅在于預防卒中(各亞型組)，更是一種全身獲益

缺血性卒中的他汀藥物治療何時啟動他汀治療？他汀治療目標人群？LDL-C目標值和降脂幅度？如何選擇他汀類藥物？急性期使用他汀顯著減小梗死體積11.2%InternationalJournalofStroke.2012;(7):150–156.-307020120梗死灶體積減小百分比P<0.00195%CI8.1%-14.3%-101020梗死灶體積減小百分比11.2%

動物試驗33項

大腦中動脈梗死動物模型472例*中位12天(3小時至第96天)、14天(7至28天)及缺血發(fā)作后評估梗死＜3小時使用他汀腦梗死灶體積減小37.9%BaryanHK,etal.IntJStroke2012;7(2):150-156.系統(tǒng)回顧及Meta分析：動物試驗N=6，大腦中動脈梗死動物模型n=1021小時內(nèi)用藥3小時內(nèi)用藥6小時內(nèi)用藥24小時內(nèi)用藥7天內(nèi)用藥梗死灶體積減小百分比-30207012037.9%

95%CI22.8-53.1，P<0.001他汀預治療對缺血性卒中患者

腦血流再灌注的影響研究入選31例缺血性卒中患者（其中12例應用他汀，19例未應用他?。?，評估他汀預治療對缺血性卒中后腦血流再灌注的影響研究者對急性缺血性卒中患者進行了2次MR掃描；分別為卒中發(fā)生后4.5小時內(nèi)（tp1）和6小時（tp2）。依據(jù)tp1平均通過時間（MTT）延長并且tp2恢復正常，確定再灌注區(qū)域?qū)?種MTT閾值進行評估，以確保結(jié)果并未基于隨意性閾值而得出FordAL,etal.Stroke.2011;42:1307-1313.FordALetal.Stroke2011;42:1307-1313相對再灌注區(qū)的計算FordALetal.Stroke2011;42:1307-13134.5小時內(nèi)灌注缺陷分布（MTT）他汀預治療顯著改善缺血性卒中

患者的腦血流再灌注10080MTT=6秒MTT=5秒MTT=4秒MTT=3秒P=0.048P=0.014P=0.012P=0.008相對再灌注（%）206040010080206040013486428354平均未使用他汀使用他汀FordAL,etal.Stroke.2011;42:1307-1313.SPARCL神經(jīng)功能亞組SPARCL研究中576例再發(fā)卒中，再發(fā)卒中90天嚴重程度使用NIHSS、BI、mRS進行評估GoldsteinLB,etal.Stroke.2009;40:3526-3531mRS4或5-重度；mRS2或3-中度；mRS0或1-輕度MRS評估的功能預后P<0.001P<0.001P<0.001P<0.001P<0.001阿托伐他汀vs安慰劑無事件率更高不良神經(jīng)功能預后和死亡率更低急性缺血性卒中患者應用他汀治療

顯著改善患者功能預后

預治療組：89例急性缺血性卒中發(fā)作前接受他汀治療的患者隨機分為兩組，一組在卒中發(fā)作時立即給予阿托伐他汀20mg/d，一組在卒中發(fā)作后3天內(nèi)停用他汀

主要終點：評估卒中后90天的死亡和功能殘疾（使用mRS量表）

次要終點：

神經(jīng)功能缺損(Earlyneurologicdeterioration,END)及第4～7天梗死灶體積BlancoM,NombelaF,CastellanosM,Rodriguez-Y狁ezM,García-GilM,LeiraR,LizasoainI,SerenaJ,VivancosJ,MoroMA,DávalosA,CastilloJ.Statintreatmentwithdrawalinischemicstroke:acontrolledrandomizedstudy.Neurology.2007;69:904–910.215例IS患者（卒中發(fā)作24Hr內(nèi)入院治療）研究設計：入院立即啟動立普妥20mg/dN=43入院后3天內(nèi)停用他汀N=46隨機分組對照組N=126入院前未使用他汀的患者預治療組N=89入院前使用他汀的患者急性缺血性卒中患者應用他汀治療

顯著改善患者功能預后

主要終點：

卒中急性期立即啟動立普妥20mg/d治療，顯著改善患者神經(jīng)功能評分(mRS評分<2患者比例顯著高于未使用他汀組，

停用他汀組不良預后風險增加4.66倍)mRS評分>2的患者百分比P=0.043BlancoM,NombelaF,CastellanosM,Rodriguez-Y狁ezM,García-GilM,LeiraR,LizasoainI,SerenaJ,VivancosJ,MoroMA,DávalosA,CastilloJ.Statintreatmentwithdrawalinischemicstroke:acontrolledrandomizedstudy.Neurology.2007;69:904–910.*mRS評分：0-完全無癥狀；1-有癥狀但無明顯功能障礙；2-輕度殘疾；3-中度殘疾；4-中重度殘疾助；5-重度殘疾AdjustedOR4.6695%CI(1.46,14.91)急性缺血性卒中患者應用他汀治療

顯著改善患者功能預后

次要終點：

卒中急性期立即啟動立普妥20mg/d治療，顯著降低卒中患者早期神經(jīng)功能缺損（END）發(fā)生率(停用他汀組END發(fā)生率增加8.67倍)卒中早期神經(jīng)功能缺損發(fā)生率P<0.001BlancoM,NombelaF,CastellanosM,Rodriguez-Y狁ezM,García-GilM,LeiraR,LizasoainI,SerenaJ,VivancosJ,MoroMA,DávalosA,CastilloJ.Statintreatmentwithdrawalinischemicstroke:acontrolledrandomizedstudy.Neurology.2007;69:904–910.OR8.6795%CI(3.05,24.63)急性缺血性卒中患者應用他汀治療

顯著改善患者功能預后BlancoM,NombelaF,CastellanosM,Rodriguez-Y狁ezM,García-GilM,LeiraR,LizasoainI,SerenaJ,VivancosJ,MoroMA,DávalosA,CastilloJ.Statintreatmentwithdrawalinischemicstroke:acontrolledrandomizedstudy.Neurology.2007;69:904–910.

次要終點：

卒中急性期立即啟動立普妥20mg/d治療，顯著減小患者梗死灶體積卒中后第4-7天梗死灶體積（mL）對照組(未使用他汀)N=126停用他汀組N=46立普妥組N=43校正年齡等因素：立普妥組患者平均梗死灶體積減小37.63mL(P<0.001)梗死灶體積中位數(shù)74ml梗死灶體積中位數(shù)26mlP=0.002他汀治療與卒中預后研究納入12,689例2000-2007年間在北加州凱撒醫(yī)療中心17家醫(yī)院接受治療的缺血性卒中患者，探討缺血性卒中住院前/期間使用他汀與卒中后患者生存率是否具有相關(guān)性FlintAC,etal.Stroke.2012;43:147-1541.00.90.80.70.60.5卒中后他汀使用者與未使用者比

---1年生存率提高45%住院時開始使用他汀類藥物治療的卒中患者與持續(xù)未使用者相比，1年內(nèi)的死亡風險相對降低45%生存比例090180270360卒中后天數(shù)處于危險人數(shù)+他汀30132562241423252234-他汀59114413407938453651FlintAC,etal.Stroke.2012;43:147-154使用他汀未使用他汀P<0.00145%他汀預治療者卒中發(fā)作后停藥

---死亡風險增加2.5倍他汀預治療者，卒中后（住院時）停用他汀，死亡風險增加2.5倍生存比例1.00.90.80.70.60.5090180270360卒中后天數(shù)處于危險人數(shù)+他汀32802773263425172418-他汀59114413407938453651停藥461277258241232FlintAC,etal.Stroke.2012;43:147-154死亡風險增加2.5倍使用他汀未使用他汀停藥組P<0.001無論入院前是否使用他汀

---入院后越早啟動他汀治療預后越好1.00.80.60.40.20.0第1天第2天第3+天使用他汀的起始時間死亡風險率Cox回歸模型再次使用他汀的時間第1天第2天第3+天死亡風險率Cox回歸模型1.00.80.60.40.20.0入院前已使用他汀者入院前未使用他汀者FlintAC,etal.Stroke.2012;43:147-154組間差異：P<0.001組間差異：P<0.001090180270360他汀類藥物的使用

存在“劑量-效應”關(guān)系1.00.90.80.70.60.5生存比例入院前使用他汀090180270360卒中后天數(shù)1.00.90.80.70.60.5生存比例入院前或院內(nèi)使用他汀卒中后天數(shù)住院前或在住院前/期間服用≥60mg/d他汀類藥物的患者，其死亡率相對于服用<60mg/d者顯著降低未使用他汀<60mg/d≥60mg/dP<0.001P<0.001未使用他汀<60mg/d≥60mg/dFlintAC,etal.Stroke.2012;43:147-154他汀類藥物的神經(jīng)保護作用

---通過他汀類藥物的多效性實現(xiàn)多效性認識過程：在長期他汀類藥物的應用過程中，人們逐漸觀察到他汀類藥物在降低膽固醇合成同時，還有一些超出降脂作用之外的額外獲益，他汀治療的獲益常常早于LDL-C達標的時間。這些作用在基礎研究和臨床研究中都得到了證實多效性的定義：他汀類藥物獨立于降脂作用以外的心腦血管獲益的多重機制，稱為他汀類藥物的多效性

(pleiotropiceffects)1.LiaoJK,etal.AnnuRevPharmacolToxicol2005;45:89-118.2.ShawSM,etal.Cardiology2009;112(1):4-12.他汀類藥物的神經(jīng)保護作用VaughanCJ,etal.Stroke1999;30(9):1969-1973.NO：一氧化氮；eNOS：內(nèi)皮一氧化氮合酶；iNOS：可誘導型一氧化氮合酶；nNOS：神經(jīng)元型一氧化氮合酶；O2-：超氧負離子；ONOO-：過氧亞硝酸鹽NONONONO血小板抗血栓紅細胞腦血管巨噬細胞抗血栓血管舒張抗炎內(nèi)皮保護粘附分子嗜中性粒細胞抗炎eNOSiNOSNO+O2-ONOO-抗氧化nNOS神經(jīng)元細胞凋亡iNOS小神經(jīng)膠質(zhì)iNOS星細胞腦實質(zhì)細胞因子II-1βTNF-αIL-6DNA/RNA破壞脂質(zhì)過氧化作用蛋白質(zhì)氧化神經(jīng)保護2013AHA/ASA缺血性卒中早期管理指南

提出他汀的神經(jīng)保護作用機制指南明確提出他汀在缺血性卒中急性期的神經(jīng)保護作用機制他汀除了降低LDL-C（低密度脂蛋白膽固醇）的作用外，還表現(xiàn)出（卒中）急性期神經(jīng)保護作用，這包括內(nèi)皮保護、改善腦血流和抗炎癥作用Stroke.publishedonlineJanuary31,20132013AHA/ASA急性缺血性卒中早期管理指南

推薦他汀用于缺血性卒中急性期治療缺血性卒中發(fā)病時已服用他汀治療的患者，在急性期繼續(xù)他汀治療是合理的(IIa類推薦，B級證據(jù))(新推薦)Amongpatientsalreadytakingstatinsatthetimeofonsetofischemicstroke,continuationofstatintherapyduringtheacuteperiodisreasonable(ClassIIa;LevelofEvidenceB).(Newrecommendation)Stroke.publishedonlineJanuary31,2013他汀新推薦的證據(jù)來源：立普妥RCT入院立即啟動立普妥治療，顯著改善卒中患者神經(jīng)功能及預后

缺血性卒中的他汀治療何時啟動他汀治療？他汀治療目標人群？LDL-C目標值和降脂幅度？如何選擇他汀類藥物？Goldsteinetal.Neurology.2007;Dec12epubSPARCL卒中亞型分析16％30％29％25％23％HR:0.70(0.49,1.02)HR:0.81(0.57,1.17)HR:0.75(0.64,1.12)HR:0.77(0.61,1.24)各卒中亞型卒中再發(fā)風險一致性降低各類卒中亞型風險一致降低2

2008和2011ESC/EAS指南強調(diào)2008ESC卒中/TIA防治指南2011ESC/EAS血脂指南非心源性缺血性卒中均推薦使用他汀CerebrovascDis2008;25:457–507EuropeanHeartJournal(2011)32,1769–1818I,AEuropeanHeartJournal2011;32:1769–1818推薦意見證據(jù)等級對高風險的患者推薦給予他汀治療達到目標值Ⅰ/A對于有其他CVD表現(xiàn)的患者推薦給予他汀治療Ⅰ/A非心源性缺血性卒中或TIA患者均推薦給予他汀治療Ⅰ/A他汀在卒中一級預防中有確切獲益，但其他降膽固醇治療的作用尚不明確-----這提示他汀的獲益不僅與降膽固醇相關(guān)

他汀治療不僅能預防冠心病事件，還能預防卒中再發(fā)

粥樣硬化性缺血性卒中，他汀治療獲益更大卒中患者(一級預防和二級預防)治療推薦

缺血性卒中的他汀治療何時啟動他汀治療？他汀治療目標人群？LDL-C目標值和降脂幅度？如何選擇他汀類藥物？SPARCL-LDL亞組

---LDL-C降幅≥50%進一步降低卒中風險卒中HR(95%CI)**P值全部卒中LDL-C沒有變化*(作為參考值)下降幅度<50%下降幅度50%1.000.89(0.73,1.08)0.69(0.55,0.87)

0.220.002缺血性卒中LDL-C沒變化*(作為參考值)降低幅度<50%降低幅度

50%1.000.90(0.73,1.12)0.67(0.52,0.86)

0.340.002*自基線變化百分比**對性別和基線年齡進行校正后，用Cox模型計算風險的百分比變化基于55045個LDL-C檢測值的分析；15357個LDL-C降幅

50%；14772(96%)個來自隨機分人阿托伐他汀組的受試者Stroke,inpress2007LDL-C降至<70mg/dlvs≥100mg/dl

卒中事件數(shù)危險比率HR(95CI)P值≥2.6mmol/L(100mg/dl)3361.00NA1.8-<2.6mmol/L(70-100mg/dl)1041.01(0.81-1.270.9076<1.8mmol/L(<70mg/dl)1360.72(0.59-0.89)0.0018Stroke2007;38:3198-3204不同LDL-C水平的卒中風險比率

LDL-C降幅≥50%未增加出血性卒中風險HR(95%CI)**P值出血性卒中沒變化*(作為參考值)LDL-C降低幅度<50%LDL-C降低幅度

50%1.000.84(0.50,1.40)1.04(0.61,1.78)

0.490.89*自基線變化百分比**對性別和基線年齡進行校正后，用Cox模型計算風險的百分比變化基于55045個LDL-C檢測值的分析；15357個LDL-C降幅

50%；14772(96%)個來自隨機分人阿托伐他汀組的受試者Stroke2007;38:3198-32042013AHA/ASA指南強調(diào)針對動脈粥樣硬化源性的卒中或TIA推薦強化他汀治療FurieKL,etal.Stroke.2011;42:00-00LDL-C降低LDL-C達標是前提最終目的：穩(wěn)定斑塊，降低事件充分發(fā)揮他汀的臨床獲益，動脈粥樣硬化性缺血性卒中患者均應進行足夠他汀治療不宜機械看待LDL-C目標值，

他汀穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊、降低事件是最終目的

缺血性卒中的他汀治療何時啟動他汀治療？他汀治療目標人群？LDL-C目標值和降脂幅度？如何選擇他汀類藥物？何為具有強化降脂作用的他汀降幅>40%：阿托伐20-80mg，瑞舒伐10-20mg1020408010204080102040801020408010204080mg降幅>50%：阿托伐80mg辛伐他汀80mg的肌肉不良事件發(fā)生率高，臨床很少使用不同劑量他汀LDL-C降低幅度從硬終點RCT看他汀不同他汀ACSCHD卒中伴高膽固醇血癥糖尿病伴高膽固醇血癥高血壓伴高膽固醇血癥立普妥?MIRACL（+）1PROVEIT（+）2GREACE（+）3ALLINCE（+）4TNT（+）5IDEAL（+）6SPARCL（+）7CARDS（+）8ASCOT（+）9瑞舒伐他汀無無無無無辛伐他汀AtoZ（-）104S（+）11HPS（+）12無無無普伐他汀PACT（-）13LIPID（+）14

CARE（+）15無無ALLHAT-LLT（-）16氟伐他汀FLORIDA（-）17LIPS（+）18無無無1，AmarencoP,etal.NEnglJMed2006;355:549-559；2，CannonCP,etal.NEnglJMed.2004;350:1-7.3，AthyrosVG,etal.CURRMEDRESOPIN.2002;18(4):220-228.4，KorenMJ,etal.JACC.2004;44:1772–779；5，LaRosaJC,etal.NEnglJMed2005;352:1425-1435.6，PedersenTR,etal.JAMA.2005;294:2437-2445.7，AmarencoP,etal.NEnglJMed2006;355:549-559；8，ColhounHM,etal.Lancet2004;364:685–96；9，SeverPS,etal.Lancet2003;361:1149–58.；10，LemosJA,etal.JAMA.2004;292:1307-1316.11，ScandinavianSimvasttainSurvivalStudyGroup.Lancet.1994;344:1383-1389；12，HeartProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet.2002;360:7–22.13，ThompsonPL,etal.AmHeartJ2004;148:e2.14，LIPIDstudygroup.NEnglJMed.1998;339:1349-1357.15，SacksFM,etal.NEnglJMed.1996;335:1001-1009.16，ALLHATCollaborativeResearchGroup.JAMA.2002;288:2998-3007.17，LiemAH,etal.EuropeanHeartJournal.2002;23:1931–1937.18，JAMA.2002;287:3215-3222妥方案，被證實被證實的強大證據(jù)：立普妥?被充分證實降低ASCVD事件1-9。被證實的療效：立普妥?20-80mg滿足廣泛患者人群的治療需求，40-80mg立普妥?能夠滿足ASCVD的強化治療10,11。被證實的安全性：立普妥?20-80mg的安全性良好，在亞裔人群中被證實12,13。適當?shù)幕颊撸?/p>