性激素對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的影響標(biāo)簽：性激素；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；機(jī)制人們發(fā)現(xiàn)性激素可對(duì)免疫應(yīng)答的多個(gè)水平產(chǎn)生影響，性激素水平及其代謝產(chǎn)物的異常所造成的內(nèi)環(huán)境失調(diào)是自身免疫反應(yīng)紊亂的重要因素之一。已知類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoidarthritis,RA)是一種以慢性多關(guān)節(jié)炎癥為主要臨床表現(xiàn)的全身性自身免疫疾病。本文對(duì)近十年來(lái)有關(guān)性激素影響RA發(fā)生、發(fā)展及其免疫機(jī)制的研究進(jìn)行綜述，并對(duì)其用于RA治療提出展望。1雄激素1.1雄激素影響RA的研究雄激素主要包括睪酮(T)、雙氫睪酮(DHT)、脫氫表雄酮(DHEA)、脫氫表雄酮硫酸酯(DHEAS)和雄烯二酮等，其中以T和DHT的活性最高。目前流行病學(xué)資料表明，RA的性別區(qū)分較大，男女發(fā)病率之比約為1：3?4,男性45歲以后RA的發(fā)病率升高，女性絕經(jīng)前后為發(fā)病高峰，說(shuō)明與其體內(nèi)性激素水平的變化有關(guān)。許多資料證明，RA患者皆有雄激素缺失的現(xiàn)象。Maurizio等［1］觀察到，在RA患者血液、關(guān)節(jié)滑膜液和唾液等體液中，T、DHT等男性睪丸所分泌的雄激素及DHEA和DHEAS等腎上腺皮質(zhì)來(lái)源的雄激素水平降低，且雄激素/雌激素比例明顯下降。還有報(bào)道［2］，RA男性患者的T、DHEAS水平較正常對(duì)照組明顯減低，T和DHEA與C反應(yīng)蛋白(CRP)和ESR呈負(fù)相關(guān)，而CRP和ESR是公認(rèn)的反應(yīng)炎癥程度的指標(biāo)，提示雄激素對(duì)RA起保護(hù)作用。隨年齡的增長(zhǎng)老年男性體內(nèi)雄激素水平下降，對(duì)RA的保護(hù)性因素削弱，致使RA的發(fā)病率升高。Kallich等［3］研究顯示女性RA中雄激素水平減低與高炎癥標(biāo)志相關(guān)。此外，RA動(dòng)物模型的關(guān)節(jié)內(nèi)T對(duì)軟骨破壞影響的研究發(fā)現(xiàn)滑膜增生和軟骨侵蝕與這些雄激素的明顯受抑制有關(guān)，關(guān)節(jié)內(nèi)給予T會(huì)減少滑膜增生的趨勢(shì)和嚴(yán)重程度。以上臨床及實(shí)驗(yàn)表明，雄激素水平降低與RA發(fā)病之間有密切的關(guān)系。1.2雄激素影響RA免疫機(jī)制的研究雄激素目前被認(rèn)為是天然的免疫抑制劑，其對(duì)體液免疫和細(xì)胞免疫都起到抑制作用，表現(xiàn)出天然的抗炎效應(yīng)。雄激素能保持男性不易發(fā)生自身免疫性疾病，而兩性的免疫系統(tǒng)存在差異，女性的體液免疫和細(xì)胞免疫比男性更為活躍，雄激素在其中也起重要作用。一般以為，雄激素可通過(guò)直接作用于淋巴細(xì)胞或作用于下丘腦-垂體軸調(diào)節(jié)細(xì)胞因子、免疫球蛋白的水平以及淋巴細(xì)胞的功能，從而改變機(jī)體的免疫系統(tǒng)。Naoko等［4］研究表明在體外T可以抑制B細(xì)胞活性，抑制免疫球蛋白產(chǎn)生，抑制B細(xì)胞產(chǎn)生抗體。綜上表明，雄激素對(duì)RA具有免疫抑制作用。臨床研究發(fā)現(xiàn)T用于RA的治療，可以明顯改善或緩解早期臨床表現(xiàn)。一項(xiàng)雙盲安慰劑對(duì)照研究中，使用T每日1次輔助治療57例絕經(jīng)后RA患者，發(fā)現(xiàn)可以明顯降低患者疼痛指數(shù)和ESR，減少致殘率，而且有很好的耐受性［5］。男性RA患者經(jīng)用非類固醇激素和睪酮治療后，血清睪酮水平顯著升高，ESR和IgM-RF滴度顯著降低，關(guān)節(jié)指數(shù)及癥狀可明顯減輕［6］。表明雄激素對(duì)RA具有一定的治療作用。2雌激素2.1雌激素影響RA的研究雌激素主要包括雌二醇（E2）、雌酮及其代謝產(chǎn)物雌三醇，其中以E2生物活性最強(qiáng)。RA發(fā)病多見(jiàn)于女性，女性在絕經(jīng)前發(fā)病率平穩(wěn)，而絕經(jīng)以后發(fā)病率明顯升高，至80歲以后男、女RA的發(fā)病率基本相同。資料表明［6］，女性RA患者于排卵后關(guān)節(jié)疼痛和晨僵等癥狀多有減輕，懷孕對(duì)RA病情也有緩解，口服避孕藥或絕經(jīng)后給予E2替代治療能起到有益的作用。以上現(xiàn)象似乎提示雌激素與RA的發(fā)生和發(fā)展具有相關(guān)性，其缺乏可能促進(jìn)RA的發(fā)病。國(guó)內(nèi)陳娟等［7］通過(guò)臨床研究證實(shí)RA患者雌激素水平較正常對(duì)照組明顯減低。然而雌激素水平與RA發(fā)病的關(guān)系目前尚存在爭(zhēng)論，部分學(xué)者認(rèn)為雌激素可能促進(jìn)RA的發(fā)病?？傊?，雌激素能影響RA的發(fā)生和發(fā)展，其具體變化機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。2.2雌激素影響RA免疫機(jī)制的研究研究證實(shí)，雌激素具有抑制細(xì)胞免疫和刺激體液免疫的雙重作用，且雌激素還可通過(guò)下丘腦-垂體-腎上腺軸的作用，促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)分泌糖皮質(zhì)激素，從而間接抑制炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生，影響RA的發(fā)生和發(fā)展。有研究［8］表明E2能抑制抗原呈遞細(xì)胞的功能，通過(guò)上調(diào)ThII型細(xì)胞因子IL-4和IL-10的表達(dá)及下調(diào)Th1型細(xì)胞因子IFN-Y和IL-2的表達(dá)來(lái)抑制T細(xì)胞依賴性炎癥反應(yīng)。另有報(bào)道［9］生理濃度的E2能使人類單核細(xì)胞的抗原特異性免疫反應(yīng)明顯增強(qiáng)，使抗體產(chǎn)生增加，提示雌激素又可刺激B細(xì)胞反應(yīng)。綜上，雌激素對(duì)RA免疫系統(tǒng)具有雙重作用，能影響其進(jìn)展。3孕激素3.1孕激素影響RA的研究孕激素普遍被認(rèn)為能減緩RA的發(fā)生。資料顯示，75%女性患者在妊娠期RA病情緩解，而產(chǎn)后數(shù)周或數(shù)月超過(guò)90%病情再次活動(dòng)，可能與妊娠時(shí)雌孕激素水平尤其是孕激素水平升高而產(chǎn)后再度降低有關(guān)，提示高濃度的孕激素對(duì)RA具有保護(hù)作用［10］。一般RA患者血清中孕酮水平低于正常對(duì)照組，女性RA患者在月經(jīng)周期黃體期時(shí)病情可略有緩解，給RA患者輸注產(chǎn)后婦女的混合血漿后，關(guān)節(jié)癥狀也可顯著減輕［6］。綜上表明，孕激素能保護(hù)RA，影響其波動(dòng)。研究表明，孕激素具有明顯的免疫抑制特性。目前廣泛認(rèn)為Th1亢進(jìn)是RA發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵，Th1對(duì)自身免疫疾病起促進(jìn)作用，有使RA病情慢性化的致病作用，而Th2則起保護(hù)作用。孕激素能夠促進(jìn)人類Th2細(xì)胞的發(fā)育，拮抗Th1細(xì)胞的出現(xiàn)，并能刺激從Th1到Th2免疫反應(yīng)的轉(zhuǎn)換，從而抑制Th1的應(yīng)答，促進(jìn)Th2免疫應(yīng)答的發(fā)展，對(duì)RA起保護(hù)作用[7，11]。另有報(bào)道孕酮能抑制絲裂原誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞增生，增強(qiáng)T抑制細(xì)胞活性，抑制細(xì)胞及體液免疫反應(yīng)[10]。表明孕激素對(duì)RA也具有免疫抑制作用。4展望RA是一種自身免疫性疾病，除與免疫、遺傳、環(huán)境、細(xì)菌、病毒、酶代謝異常、外傷及情緒狀態(tài)有關(guān)外，同時(shí)又存在著體內(nèi)性激素的異常。性激素能明顯影響RA的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程。大量事實(shí)證明，性類固醇激素能直接作用于免疫系統(tǒng)，并可能是通過(guò)性激素和免疫系統(tǒng)以外的第三條途徑如下丘腦-垂體-腎上腺軸起作用。性激素的平衡和穩(wěn)定，是機(jī)體調(diào)控免疫系統(tǒng)和炎癥反應(yīng)的重要因素?；謴?fù)性激素水平及其恰當(dāng)?shù)谋壤?，可望成為?dāng)前臨床治療RA的新進(jìn)展之一。因此，深入研究雄激素、雌激素及孕激素與RA發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系，明確內(nèi)在的免疫機(jī)制，能為臨床應(yīng)用性激素治療RA提供新的理論依據(jù)。目前，一些性激素的普通制劑在臨床初步應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)存在一定的副作用，有關(guān)性激素的新制劑正在積極開(kāi)展實(shí)驗(yàn)及臨床前方面的研究。近年來(lái)研究表明，祖國(guó)中醫(yī)藥學(xué)在性激素調(diào)節(jié)方面具有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，不僅發(fā)現(xiàn)許多單味中藥具有性激素樣作用，并通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)了中醫(yī)補(bǔ)腎療法可以改變機(jī)體性激素水平。鑒于此，深入探討中醫(yī)藥調(diào)節(jié)性激素水平與RA治療的關(guān)系，能為開(kāi)發(fā)治療RA理想的新中藥制劑提供新的研究思路，并最終希望能通過(guò)此類調(diào)節(jié)性激素制劑的合理應(yīng)用使RA的治療取得突破性進(jìn)展。[參考文獻(xiàn)]CutoloM,SerioloB,VillaggioB,etal.Androgensandestrogensmodulatetheimmuneandinflammatoryresponsesinrheumatoidarthritis[J].AnnNYAcadSci,2002,966（1）:131-142.周蕾,董笑影，鞏路，等.男性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的血清性激素水平測(cè)定及其臨床意義[J].山東醫(yī)藥,2002,42（18）:1-2.KallichW,KleinGPossibleeffectofhormonesonimmuneandinflammatoryprocessesinfemalepatientswithchronicpolyarthritis[J].ActaMedAustralia,1996,23:119-123.YesilovaZ,OzataM,KocarIH,etal.Theeffectsofgonadotropintreatmentontheimmunologicalfeaturesofmalepatientswithidiopathichypogonadotropichypogonadism[J].ClinEndocrinolMetab,2000,85（1）:66-70.BooijA,Biewenga-BooijCM,Huber-BrunningO,etal.Androgensasadjuvanttreatmentinp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