第三部分：支氣管激發(fā)試驗(yàn)測定標(biāo)準(zhǔn)謝燕清1、宋元林2、孫興國3、蔣雷服4、王惠嫵5、李琦6、闕呈立7、韓江娜8、趙桂華9、楊文蘭10、周明娟11、趙海濤12、梁斌苗13、劉志軍14、汪濤15、高怡1、鄭勁平1*中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會肺功能專業(yè)組1廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院廣州呼吸疾病研究所（呼吸疾病國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、呼吸疾病國家臨床醫(yī)學(xué)研究中心），2復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院呼吸科，3國家心血管病中心心肺功能檢測中心，4江蘇省人民醫(yī)院，5新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，6北京結(jié)核病胸部腫瘤研究所，7北京大學(xué)第一醫(yī)院，8北京協(xié)和醫(yī)院，9河南省人民醫(yī)院，10上海肺科醫(yī)院，11廣東省中醫(yī)院，12沈陽軍區(qū)總醫(yī)院，13四川大學(xué)華西醫(yī)院，14中南大學(xué)湘雅第二醫(yī)院，15華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)院*通訊作者：鄭勁平（jpzhenggy@163.com）。廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院廣州呼吸疾病研究所（呼吸疾病國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、呼吸疾病國家臨床醫(yī)學(xué)研究中心），廣州510120課題基金：十二五國家科技發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目：呼吸系統(tǒng)疾病防治研究(No.2012BAI05B01)；十二五國家科技發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目：臨床醫(yī)學(xué)研究協(xié)同網(wǎng)絡(luò)建設(shè)示范應(yīng)用研究(No.2013BAI09B09)概述支氣管激發(fā)試驗(yàn)（bronchialprovocationtest或bronchialchallengetest）是通過物理、化學(xué)、生物等人工刺激，誘發(fā)氣道平滑肌收縮，然后借助肺功能指標(biāo)的改變來判斷支氣管是否縮窄及其程度的方法，是測定氣道高反應(yīng)性（airwayhyperresponsiveness，AHR或bronchialhyperresponsiveness，BHR）最常用、最準(zhǔn)確的臨床檢查。目前，無論《全球哮喘防治創(chuàng)議（GINA）》[1]，還是中國的《支氣管哮喘防治指南》[2]和《咳嗽的診斷與治療指南》[3]都將支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽性列為不典型支氣管哮喘或咳嗽變異型哮喘的重要診斷條件之一，亦是哮喘治療效果評估的重要方法之一。早在1873年，英國Blackleey首先進(jìn)行了支氣管激發(fā)試驗(yàn)；1975年美國ChaiH[4]等用肺功能測定儀進(jìn)行了支氣管激發(fā)試驗(yàn)，并制定了相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)；1981年日本滝島任[5]等采用氣道反應(yīng)性測定儀（Astograph）進(jìn)行了支氣管激發(fā)試驗(yàn)。20世紀(jì)80年代以來支氣管激發(fā)試驗(yàn)得到了廣泛的重視，將之應(yīng)用于疾病研究和臨床診斷，并趨向標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)范化。目前，加拿大胸科協(xié)會（CTS）[6]、美國胸科協(xié)會（ATS）[7]、歐洲呼吸協(xié)會（ERS）[8-9]均相繼制訂了支氣管激發(fā)試驗(yàn)的操作指南；我國1997年《支氣管哮喘防治指南》[10]的附錄中，對支氣管激發(fā)試驗(yàn)也作了介紹；其后，相關(guān)研究也日益增加[11-14]。支氣管激發(fā)試驗(yàn)按刺激因素的來源（見表1）可分為化學(xué)試劑激發(fā)試驗(yàn)、生物激發(fā)試驗(yàn)和物理激發(fā)試驗(yàn)等；按刺激的方法可分為吸入型激發(fā)試驗(yàn)和非吸入型激發(fā)試驗(yàn)；按激發(fā)試驗(yàn)的作用機(jī)制是否直接引起氣道平滑肌的收縮，可分為直接激發(fā)試驗(yàn)和間接激發(fā)試驗(yàn)[15-19]。目前吸入型激發(fā)試驗(yàn)是最常用的激發(fā)方法。表1支氣管激發(fā)試驗(yàn)的激發(fā)物直接刺激間接刺激試劑生理生物磷酸組織胺心得安運(yùn)動塵螨膽堿類一磷酸腺苷高通氣花粉乙酰甲膽堿、卡巴膽堿焦亞硫酸鹽冷空氣動物皮毛乙酰膽堿、甲酰膽堿神經(jīng)肽A滲透壓蟑螂前列腺素（PG）緩激肽高滲鹽水 霉菌PGF2a，PGD2速激肽低滲鹽水豚草白細(xì)胞三烯（LT）阿司匹林蒸餾水LTC4、LTD4、LTE4賴氨酸－阿司匹林甘露醇粉劑刺激性氣體

二氧化硫（SO2）等

為了促進(jìn)我國支氣管激發(fā)試驗(yàn)技術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化，中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會肺功能專業(yè)組參照上述國內(nèi)外指南的有關(guān)內(nèi)容以及我國的研究實(shí)踐，以目前我國最為常用的磷酸組織胺和乙酰甲膽堿支氣管激發(fā)試驗(yàn)為重點(diǎn)，起草了本指南。二、適應(yīng)癥與禁忌癥年長兒童[20-25]及老年人[26]與成人的氣道反應(yīng)性測定方法相似。本指南主要適用于≥6歲且配合良好的兒童和成人，不適用于嬰兒、學(xué)齡前兒童和配合欠佳者。（一）適應(yīng)癥1.臨床疑診為哮喘的患者對臨床癥狀不典型但疑診為哮喘，特別是臨床高度懷疑哮喘但支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陰性的患者，可以進(jìn)行支氣管激發(fā)試驗(yàn)檢查；一般不用于臨床已明確診斷的哮喘患者，尤其在急性發(fā)作期。不典型的哮喘癥狀主要包括：在吸入冷空氣、運(yùn)動、呼吸道感染、暴露于工作場所或吸入過敏原后可引起的喘息、呼吸困難、胸悶或咳嗽等癥狀。若支氣管激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果為陽性，表明氣道反應(yīng)性增高，有助于臨床哮喘的診斷。2.慢性咳嗽查因的患者引起慢性咳嗽的原因眾多，常見的有：咳嗽變異型哮喘（CVA）、上氣道咳嗽綜合征（UACS）、嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎（EB）、變應(yīng)性咳嗽（AC）、胃食管反流性咳嗽（GERC）等。若支氣管激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果為陰性，表明無氣道高反應(yīng)性，有助于臨床排除CVA的診斷[27-28]。3.反復(fù)發(fā)作性胸悶、呼吸困難患者引起反復(fù)發(fā)作性胸悶、呼吸困難癥狀的原因眾多，哮喘（包括胸悶變異型哮喘[29]）是常見原因之一。支氣管激發(fā)試驗(yàn)有助于臨床確診或排除哮喘。4.對哮喘治療效果的評估哮喘患者經(jīng)長期治療后，癥狀和體征消失，肺通氣功能正常，且持續(xù)很長一段時(shí)間仍能維持穩(wěn)定，此時(shí)可進(jìn)行氣道反應(yīng)性測定，若支氣管激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果為陰性，或氣道高反應(yīng)性程度減輕，可調(diào)整治療方案，予以減藥或停藥。5.變應(yīng)性鼻炎患者變應(yīng)性鼻炎與哮喘密切相關(guān)，常同時(shí)存在，或先后發(fā)生。部分變應(yīng)性鼻炎患者存在氣道高反應(yīng)性的現(xiàn)象[30-32]，有可能發(fā)展為哮喘。通過支氣管激發(fā)試驗(yàn)篩查出這部分患者，對于哮喘的預(yù)防和早期干預(yù)具有重要的指導(dǎo)作用。6.其它需要了解氣道反應(yīng)性的疾病。（二）禁忌癥1.絕對禁忌癥（1）曾有過致死性哮喘發(fā)作，或近三月內(nèi)曾有因哮喘發(fā)作需機(jī)械通氣治療者（2）對吸入的激發(fā)劑有明確的超敏反應(yīng)；（3）基礎(chǔ)肺通氣功能損害嚴(yán)重（第1秒用力呼氣容積（FEV1）＜60%預(yù)計(jì)值或成人＜1L）；（4）不能解釋的蕁麻疹；（5）在過去的3個(gè)月內(nèi)有心肌梗死或中風(fēng)；（6）沒有控制的高血壓（收縮壓＞200mmHg，或舒張壓＞100mmHg）；（7）有其他不適宜用力通氣功能檢查的禁忌癥（詳見第二部分：肺量計(jì)測定）。2.相對禁忌癥（1）基礎(chǔ)肺功能呈中度阻塞（FEV1＜70%預(yù)計(jì)值），但如嚴(yán)格觀察并做好充足的準(zhǔn)備，則FEV1＞60%預(yù)計(jì)值者仍可考慮予以激發(fā)試驗(yàn)；（2）肺通氣功能檢查已誘發(fā)氣道阻塞發(fā)生，在未吸入激發(fā)劑的狀態(tài)下FEV1即下降＞20％；（3）基礎(chǔ)肺功能檢查不能很好配合的受試者（肺功能基礎(chǔ)值測定不符合質(zhì)控要求）；（4）近期呼吸道感染（＜4周）；（5）哮喘發(fā)作或加重期；（6）妊娠、哺乳婦女；（7）正在使用膽堿酶抑制劑（治療重癥肌無力）的患者不宜做乙酰甲膽堿激發(fā)試驗(yàn)；正在使用抗組胺藥物的患者不宜做組胺激發(fā)試驗(yàn)。三、試驗(yàn)前準(zhǔn)備（一）吸入激發(fā)物的制備與儲存磷酸組織胺或乙酰甲膽堿現(xiàn)為臨床上最為常用的激發(fā)劑，兩者皆為干燥的晶體，需用稀釋液稀釋后才能用于吸入。稀釋液常用生理鹽水，因其等滲且配制容易，其缺點(diǎn)為略呈酸性（pH＜7.0）。蒸餾水（注射用水）因其為低滲溶液，可誘發(fā)氣道痙攣而不宜作為稀釋液。不同的吸入方法需要配制的激發(fā)液濃度并不相同。如果采用手捏式霧化吸入法，磷酸組織胺或乙酰甲膽堿可配成濃度為3.125mg/ml、6.25mg/ml、25mg/ml和50mg/ml的溶液備用（見表2）；如果采用Cockcroft潮氣呼吸法，磷酸組織胺或乙酰甲膽堿可配成濃度為0.03mg/ml、0.06mg/ml、0.125mg/ml、0.25mg/ml、0.5mg/ml、1mg/ml、2mg/ml、4mg/ml、8mg/ml、16mg/ml、32mg/ml的溶液備用（見表3）。不同濃度的激發(fā)液分別存儲于不同的容器中，容器上應(yīng)標(biāo)明濃度與配制時(shí)間，置于4℃冰箱內(nèi)保存，可用2周。使用前需從冰箱取出并在室溫下放置30min，溫度過低會影響霧化量。組織胺有遇光分解的特性，應(yīng)避光保存。乙酰甲膽堿結(jié)晶嗜水性很強(qiáng)，開封后應(yīng)存儲于有干燥劑的容器內(nèi)。表2手捏式霧化吸入法激發(fā)液配制方法取加0.9%NaCl配制所得溶液標(biāo)簽激發(fā)劑500mg10ml50mg/ml（5.0%）A溶液A溶液4ml4ml25mg/ml（2.5%）B溶液B溶液2ml6ml6.25mg/ml（0.6%）C溶液C溶液2ml2ml3.125mg/ml（0.3%）D溶液表3Cockcroft潮氣呼吸法激發(fā)液配制方法取加0.9%NaCl配制所得溶液標(biāo)簽激發(fā)劑100mg6.25ml16mg/mlA溶液A溶液3ml3ml8mg/mlB溶液B溶液3ml3ml4mg/mlC溶液C溶液3ml3ml2mg/mlD溶液D溶液3ml3ml1mg/mlE溶液E溶液3ml3ml0.5mg/mlF溶液F溶液3ml3ml0.25mg/mlG溶液G溶液3ml3ml0.125mg/mlH溶液H溶液3ml3ml0.0625mg/mlI溶液I溶液3ml3ml0.03125mg/mlJ溶液（二）霧化吸入裝置1.射流霧化器：射流霧化器采用壓縮氣體（如瓶裝的壓縮空氣、氧氣或電動壓縮空氣）作為氣源，借助高速氣體流過毛細(xì)管孔口并在孔口產(chǎn)生負(fù)壓，將液體吸至管口并撞擊，形成微細(xì)霧化顆粒（霧粒），亦稱氣溶膠。此類型霧化器僅需患者作潮氣呼吸，易于掌握，無需其他呼吸動作配合，對年老、年幼及嚴(yán)重氣促患者最為適用。2.手捏式霧化器：亦采用射流霧化原理，以手捏加壓驅(qū)動霧化器產(chǎn)生霧液；操作者給藥時(shí)應(yīng)注意與患者吸氣同步，以求達(dá)到最佳的吸入效果。常用的手捏式霧化器有DeVelbiss40霧化器或其仿造、改進(jìn)型。材質(zhì)為玻璃或塑料。釋霧量每撳（0.0030±0.0005）ml，70%～80%霧粒直徑＜5μm。操作較為簡單，但需注意操作方法的準(zhǔn)確性。3.超聲霧化器超聲霧化器通過電流的轉(zhuǎn)換使超聲發(fā)生器發(fā)生高頻振蕩，經(jīng)傳導(dǎo)至液面振動產(chǎn)生霧粒。多數(shù)超聲霧化產(chǎn)生之霧粒直徑較?。?μm）、均勻而量大（相同時(shí)間內(nèi)較射流霧化器釋霧量大2～4倍），吸入時(shí)間過長可致氣道濕化過度，對支氣管哮喘或嚴(yán)重慢性阻塞性肺疾病患者并不合適。此外，超聲作用也可能破壞某些激發(fā)物成分，尤其是生物激發(fā)物。但利用其釋霧量大的特點(diǎn)，可用于高滲鹽水、低滲鹽水或蒸餾水吸入激發(fā)試驗(yàn)。（三）霧化吸入的影響因素霧化吸入是通過霧粒（攜帶激發(fā)試劑的載體）在支氣管樹及肺泡的沉積而起作用的。霧粒直徑的大小、吸氣流量以及氣道的通暢性均可影響霧粒在氣道的沉積，從而影響氣道反應(yīng)性。1.霧粒直徑最適宜的霧粒直徑為1～5μm，霧粒過小（＜0.5μm）不易在呼吸道停留而隨呼氣排出，且所攜帶試劑能力有限（直徑為0.5μm的顆粒只有10μm顆粒的1/8000大?。?；而霧粒過大（＞10μm）則被截留在上呼吸道，不能進(jìn)入支氣管樹沉積而產(chǎn)生刺激作用。2.吸氣流量吸氣流量增加可增加撞擊沉積的機(jī)會而使霧粒更多地沉積在口咽部及中央氣道。慢而深的吸氣利于霧粒的重力沉積及擴(kuò)散沉積，因而使更多的霧粒沉積于外周氣道和肺泡。反之，快速呼氣因使氣道變窄及增加撞擊沉積，利于試劑的停留作用。3.氣道的通暢性聲門的閉合、氣道口徑的縮?。ㄈ鐨獾蜡d攣）、氣道分泌物對霧粒的截留或阻塞氣道等均可影響霧粒在氣道內(nèi)的沉積作用，故氣道分泌物較多時(shí)應(yīng)鼓勵(lì)將其咳出。4.鼻腔的過濾由于鼻腔的過濾作用，直徑＞1μm的顆粒多被過濾而使到達(dá)支氣管及肺部的試劑量不足。此外，試劑又可直接刺激鼻粘膜而產(chǎn)生副作用。因此，推薦經(jīng)口霧化吸入，避免經(jīng)鼻吸入。對于需用面罩吸入（如年老、體弱、年幼病者）應(yīng)同時(shí)夾鼻。理想的霧化呼吸方式為：經(jīng)口從殘氣量位緩慢吸氣至肺總量位（流量＜1L/s）,吸氣末摒氣（5～10秒），然后快速呼氣。此方式適用于定量氣霧吸入。連續(xù)潮氣呼吸病人多采用自然平靜呼吸方式。（四）受試者準(zhǔn)備測試前受試者應(yīng)在實(shí)驗(yàn)室休息至少15分鐘。應(yīng)詳細(xì)了解受試者的病史、是否曾經(jīng)做過激發(fā)試驗(yàn)及其結(jié)果，是否有嚴(yán)重的氣道痙攣發(fā)生、并做體格檢查，排除所有激發(fā)試驗(yàn)的禁忌癥。對于復(fù)查的病人，重復(fù)試驗(yàn)應(yīng)選擇每天相同的時(shí)間進(jìn)行，以減少生物鐘的影響。有些因素或試劑會影響氣道的舒縮功能和氣道炎癥，從而影響氣道反應(yīng)性，導(dǎo)致試驗(yàn)出現(xiàn)假陽性或假陰性，因此需要在試驗(yàn)前停用這些藥物或避免這些因素（見表4）。

表4支氣管激發(fā)試驗(yàn)影響因素及其停用時(shí)間影響因素停用時(shí)間（h）支氣管擴(kuò)張藥吸入型短效（如：沙丁胺醇、特布他林）4～6中效（如：異丙托溴胺）8長效（如：沙美特羅、福莫特羅、噻托溴胺）24口服型短效（如：氨茶堿）8長效（如：緩釋茶堿或長效b2受體興奮劑）24～48糖皮質(zhì)激素吸入型（如：布地奈德、氟替卡松、丙酸倍氯米松）12～24口服型（如：潑尼松、甲潑尼龍）48抗過敏藥及白細(xì)胞三烯拮抗劑抗組織胺藥（如：氯雷他定、撲爾敏、賽庚啶、酮替芬）48肥大細(xì)胞膜穩(wěn)定藥（如：色甘酸鈉）8白細(xì)胞三烯受體拮抗劑（如：孟魯司特）24其他食物（如：茶、咖啡、可口可樂飲料、巧克力）6劇烈運(yùn)動、冷空氣吸入2四、常用方法（一）手捏式霧化吸入法鐘南山等[33]曾報(bào)道了手捏式激發(fā)試驗(yàn)，該法依據(jù)射流霧化原理，以手捏加壓驅(qū)動霧化器產(chǎn)生霧液。每噴平均釋霧量為0.0030±0.0005ml，70％～80％霧粒直徑＜5μm。共需要5個(gè)手捏式霧化器，分別加入生理鹽水（0.9%NaCl）和4個(gè)不同濃度（3.125mg/ml、6.25mg/ml、25mg/ml、50mg/ml）的組胺或乙酰甲膽堿（見表5）。測試時(shí)首先讓受試者張口，上下齒距約為2～3cm，然后囑受試者努力深呼氣至殘氣量（RV）位，操作者手持直立的霧化器，開口置于受試者唇外1cm處，對準(zhǔn)口內(nèi)，囑受試者深緩吸氣至肺總量（TLC）位（約2秒），在吸氣開始后操作者同步用手?jǐn)D捏霧化器的橡皮球，使試劑噴出。為縮短激發(fā)試驗(yàn)時(shí)間，可根據(jù)具體情況選用下列方法：①對于高度懷疑或確診為哮喘病者，按2倍遞增（常規(guī)程序）吸入激發(fā)試劑；②對于基礎(chǔ)通氣功能正常的疑似哮喘病人，其劑量可按4倍遞增（簡化程序），但當(dāng)FEV1比基礎(chǔ)下降超過10%時(shí)，即轉(zhuǎn)回2倍遞增法。

表5手捏式霧化吸入法試劑順序和劑量順序常規(guī)程序（2倍遞增）簡化程序（4倍遞增）累計(jì)劑量（μmol）濃度噴藥次數(shù)濃度噴藥次數(shù)組胺乙酰甲膽堿13.125mg/ml10.030.0523.125mg/ml16.25mg/ml10.060.1036.25mg/ml10.120.2046.25mg/ml26.25mg/ml30.240.40525mg/ml10.490.80625mg/ml225mg/ml30.981.60725mg/ml41.963.20850mg/ml450mg/ml63.916.40950mg/ml850mg/ml87.8012.80（二）定量霧化吸入法[34]定量霧化吸入法采用高壓氣源式射流霧化器。霧化器的質(zhì)量應(yīng)達(dá)到要求，霧化顆粒的直徑大小應(yīng)＜5μm。因氣源的壓力與流速影響霧化器的釋霧量，從而影響吸入試劑的濃度，因此每種新的霧化器或壓縮氣源在使用前都應(yīng)校對釋霧量，并因應(yīng)不同的釋霧量設(shè)計(jì)不同的給藥方案（見表6、7）。測試時(shí)讓受試者要含緊連接定量霧化吸入裝置的咬嘴，用口作深慢呼吸。部分吸入裝置在受試者吸氣時(shí)即可自動觸發(fā)儀器而噴出試劑，每噴的持續(xù)時(shí)間均可設(shè)定，每一濃度的給藥次數(shù)也可預(yù)設(shè)，通過計(jì)算機(jī)可自動計(jì)算受試者吸入試劑的總劑量。表6按照0.16ml/min功率設(shè)計(jì)的組胺支氣管激發(fā)試驗(yàn)（方案一）濃度釋霧量（ml/min）持續(xù)時(shí)間（s）次數(shù)（次）劑量（mg）累積劑量（mg）0.9%NaCl0.160.6000525mg/ml0.160.390030.0780.07825mg/ml0.160.602560.2410.31950mg/ml0.160.892580.9521.27150mg/ml0.160.7900121.2642.535表7按照0.9ml/min功率設(shè)計(jì)的乙酰甲膽堿支氣管激發(fā)試驗(yàn)（方案二）濃度釋霧量（ml/min）持續(xù)時(shí)間（s）次數(shù)（次）劑量（mg）累積劑量（mg）0.9%NaCl0.90.600056.25mg/ml0.90.433320.0780.07825mg/ml0.90.31220.2340.31225mg/ml0.90.500850.9391.25150mg/ml0.90.411741.2532.504（三）Cockcroft測定法（潮氣吸入法）[7]采用射流霧化器持續(xù)產(chǎn)生霧液，用壓縮氣源與霧化器連接，釋霧量可通過氣體流量進(jìn)行調(diào)節(jié)，一般要求為0.13ml/min±10%。讓受試者用口含住接口器，小兒和老人等配合欠佳的受試者必要時(shí)可用面罩，但需注意對局部如鼻子的刺激和用藥量的改變。開始霧化時(shí)，囑受試者平靜、均勻地潮氣呼吸，霧化器需直立，否則影響釋霧量。吸入試劑濃度為0.03mg/ml、0.06mg/ml、0.125mg/ml、0.25mg/ml、0.5mg/ml、1mg/ml、2mg/ml、4mg/ml、8mg/ml、16mg/ml、32mg/ml，每次潮氣呼吸吸入2分鐘，吸入后分別在30秒和90秒測定肺功能1次，取FEV1統(tǒng)一下標(biāo)高值；間隔5分鐘后吸入下一濃度，2倍遞增，直至FEV1較基礎(chǔ)值下降≥20%，或達(dá)到最高濃度，終止試驗(yàn)。對于基礎(chǔ)通氣功能正常的非哮喘病人，可適當(dāng)簡化程序，從較高濃度開始，或按4倍遞增。統(tǒng)一下標(biāo)（四）滝島任法（強(qiáng)迫振蕩連續(xù)描記呼吸阻力法）[35-38]根據(jù)日本東京醫(yī)科大學(xué)提供的試驗(yàn)流程，采用Chest公司生產(chǎn)的Astrograph氣道反應(yīng)測定儀連續(xù)潮氣吸入乙酰甲膽堿溶液，同時(shí)采用強(qiáng)迫振動技術(shù)連續(xù)測定呼吸阻抗[39-42]（包括胸廓、肺彈性阻力及氣道的粘性阻力等）。乙酰甲膽堿10個(gè)遞增的濃度為49μg/ml、98μg/ml、195μg/ml、390μg/ml、781μg/ml、1563μg/ml、3125μg/ml、6250μg/ml、12500μg/ml、25000μg/ml。第1個(gè)霧化器中是2ml生理鹽水溶液；第2到第11個(gè)霧化器為乙酰甲膽堿溶液，每種濃度各一個(gè)；第12霧化器為支氣管舒張劑。每一濃度的吸入時(shí)間為1分鐘，然后自動轉(zhuǎn)入下一個(gè)濃度繼續(xù)吸入，直至呼吸阻力升高2倍左右或吸至最高濃度時(shí)停止。觀察指標(biāo)主要包括：基礎(chǔ)呼吸阻力（Rrscont）或其倒數(shù)基礎(chǔ)傳導(dǎo)率（Grscont）、最小誘發(fā)累積劑量（反應(yīng)閾值Dmin）、傳導(dǎo)率下降斜率（SGrs）、SGrs/Grscont和PD35。結(jié)果判定通過反應(yīng)閾值（Dmin）判斷：＜1：絕對哮喘；＜（3-6）：強(qiáng)陽性，可能是哮喘（遺傳性哮喘，兒童期有過哮喘，隨咳嗽而變化的哮喘）；＜（7-8）：陽性，可能是肺氣腫，吸煙者，后炎癥咳嗽等；＞10：弱陽性，氣道高反應(yīng)。此法不受吸氣動作的干擾，快速、安全測定劑量-反應(yīng)曲線，同時(shí)檢查氣道敏感性和氣道反應(yīng)性，但吸入試劑濃度連續(xù)遞增，累積劑量概念不易與其他方法的劑量比較，肺功能判斷指標(biāo)及閾值也與常規(guī)方法不同，且設(shè)備價(jià)格昂貴。五、試驗(yàn)流程（一）測定基礎(chǔ)肺功能肺功能常用指標(biāo)包括FEV1、呼氣峰值流量（PEF）和比氣道傳導(dǎo)率（sGaw）等，以FEV1最常用。受試者休息15min后取坐位，夾鼻，按用力肺活量質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)測定FEV1，至少測定3次，最佳2次之間差異＜150ml，取高值作為基礎(chǔ)值。（二）吸入生理鹽水再測定肺功能一方面，讓患者認(rèn)識吸入激發(fā)試劑的過程，減輕其心理負(fù)擔(dān)，熟悉吸入方法，增加吸入過程的協(xié)從性；另一方面，觀察稀釋液生理鹽水是否對肺通氣功能有所影響，作為以后吸入激發(fā)物的對照。若吸入生理鹽水后FEV1下降＞10%，則其本身即可增加氣道反應(yīng)性，或患者經(jīng)數(shù)次深吸氣誘發(fā)氣道痙攣，其氣道反應(yīng)性較高，此時(shí)試驗(yàn)不宜繼續(xù)進(jìn)行，或采用最低濃度（劑量）的激發(fā)物作起始激發(fā)，但需嚴(yán)密觀察，謹(jǐn)慎進(jìn)行，同時(shí)在試驗(yàn)報(bào)告中注明。（三）吸入激發(fā)試劑從低濃度（劑量）開始，按不同方法吸入激發(fā)試劑，吸入后再測定肺功能，直至FEV1較基礎(chǔ)值下降≥20％，或出現(xiàn)明顯的不適及臨床癥狀，或吸入最高濃度（劑量）為止。對基礎(chǔ)肺功能正常，無喘息病史的受試者，可適當(dāng)從較高濃度（劑量）開始，或采用4倍遞增的方式吸入激發(fā)試劑，但當(dāng)FEV1較基礎(chǔ)值下降≥10%時(shí)，應(yīng)恢復(fù)為原2倍遞增方式繼續(xù)吸入。（四）吸入支氣管舒張劑若激發(fā)試驗(yàn)陽性且伴明顯氣促、喘息，應(yīng)給予支氣管舒張劑吸入以緩解患者癥狀[43]，經(jīng)過10～20min肺功能指標(biāo)恢復(fù)后終止試驗(yàn)。六、質(zhì)量控制與注意事項(xiàng)為使同一受試者前后兩次或不同受試者的試驗(yàn)結(jié)果具有可比性，必須對支氣管激發(fā)試驗(yàn)質(zhì)量進(jìn)行嚴(yán)格控制，試驗(yàn)方法應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)化。試驗(yàn)用的霧化器裝置和壓縮空氣動力源都必須有嚴(yán)格的規(guī)定和標(biāo)準(zhǔn)化，因?yàn)椴捎玫纳淞黛F化器及其相匹配的壓縮氣體產(chǎn)生的壓力、流量、霧粒的大小及霧化量等都對檢查結(jié)果有明顯的影響。此外，對霧化器所產(chǎn)生的霧粒的大小及其分布等應(yīng)有統(tǒng)一的規(guī)定。霧化器釋放的顆粒直徑以1～5m最理想。平時(shí)要注意激發(fā)劑的調(diào)配和保存，過期的一定要去掉，否則會嚴(yán)重影響檢查結(jié)果。在給予激發(fā)試劑時(shí)，應(yīng)注意觀察受試者吸入激發(fā)劑是否恰當(dāng)和充分，若吸氣深度不足、時(shí)間過短或與釋霧不同步，都會影響試驗(yàn)效果。最后，不同的激發(fā)試劑均有不同的起效和達(dá)峰時(shí)間，因此應(yīng)根據(jù)不同試劑的不同特性而制定不同的檢測時(shí)間。例如，用組織胺或乙酰甲膽堿進(jìn)行激發(fā)試驗(yàn)時(shí)，一般在給藥后1～2min測定肺功能。七、結(jié)果判斷與報(bào)告規(guī)范盡管肺功能測試指標(biāo)眾多，但FEV1仍是目前最主要和常用的判斷指標(biāo)。如不能測試FEV1，則PEF、sGaw或總氣道阻力（R5）、響應(yīng)頻率（Fres）等指標(biāo)也可用于判斷氣道反應(yīng)性。（一）定性判斷1.支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽性：在試驗(yàn)過程中，當(dāng)FEV1、PEF較基礎(chǔ)值下降≥20%，或sGaw下降≥35%、R5增加≥40%、Fres上升≥35%時(shí)，可判斷為激發(fā)試驗(yàn)陽性，即氣道反應(yīng)性增高[44-46]。2.激發(fā)試驗(yàn)陰性：如果吸入最大濃度激發(fā)劑后，以上指標(biāo)仍未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)，則為氣道反應(yīng)性正常，激發(fā)試驗(yàn)陰性。無論激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果陰性或陽性，均應(yīng)排除藥物、年齡、性別、季節(jié)、氣候及晝夜變化等影響氣道反應(yīng)性的因素。對于結(jié)果可疑者（如FEV1下降15%～20%，無氣促喘息發(fā)作），可預(yù)約2～3周后復(fù)查，必要時(shí)2個(gè)月后復(fù)查。（二）定量判斷1.判斷指標(biāo)：累積激發(fā)劑量（PD）或累積激發(fā)濃度（PC）?？捎糜诙颗袛鄽獾婪磻?yīng)性。如PD20-FEV1是指使FEV1較基線下降20%時(shí)累積吸入刺激物的劑量，PC20-FEV1是使FEV1較基線下降20%的累積激發(fā)濃度。由于吸入刺激物的劑量（或濃度）呈幾何級遞增，故以對數(shù)/反對數(shù)模型計(jì)算（圖1）。D1=使FEV1下降20%前的累積劑量或濃度；D2=使FEV1下降20%后的累積劑量或濃度；R1=D1劑量或濃度下的FEV1改變率（%）；R2=D2劑量或濃度下的FEV1改變率（%）；D=使FEV1下降20%的累積劑量或濃度，即PD20或PC20圖1計(jì)算累計(jì)激發(fā)劑量或濃度原理示意圖2.氣道反應(yīng)性增高程度分級：依據(jù)PD20-FEV1或PC20-FEV1可對AHR的嚴(yán)重程度進(jìn)行分級（表8）。表8氣道高反應(yīng)性分級分級組胺乙酰甲膽堿PD20-FEV1

[mol（mg）]PD20-FEV1

[mol（mg）]PC20-FEV1

（mg/ml）重度＜0.1

（0.03）＜0.17

（0.033）＜0.1中度0.1～0.8

（0.03～0.25）0.18～1.4（0.034～0.272）0.1～4.0輕度0.9～3.2

（0.29～1.03）1.5～5.4

（0.284～1.115）4.0～16可疑或極輕度3.3～7.8

（1.07～2.535）5.5～12.8

（1.126～2.504）正常＞7.8（＞2.535）＞12.8（＞2.504）＞16（三）結(jié)果判斷與報(bào)告規(guī)范支氣管激發(fā)試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)包括測試方法、吸入試劑、累積劑量（或濃度）、呼吸功能指標(biāo)、改變值、并發(fā)癥狀、激發(fā)濃度（劑量）及結(jié)果判斷等。特異性激發(fā)試驗(yàn)還需報(bào)告抗原反應(yīng)特征（速發(fā)型，遲發(fā)型）等。例如，手捏式深吸氣法累積吸入組胺0.7mol，F(xiàn)EV1下降29%，伴胸悶、咳嗽，聽診聞雙肺喘鳴音，吸入支氣管舒張劑沙丁胺醇400g經(jīng)過10min后FEV1回復(fù)至基線。PD20-FEV1=0.58mol，支氣管組胺激發(fā)試驗(yàn)陽性（中度AHR）。八、陰性結(jié)果的判別及處理若達(dá)到最大累積激發(fā)劑量或最高累積激發(fā)濃度后，肺功能指標(biāo)仍達(dá)不到激發(fā)試驗(yàn)的陽性標(biāo)準(zhǔn)，則支氣管激發(fā)試驗(yàn)陰性。支氣管激發(fā)試驗(yàn)陰性，需考慮以下可能原因：1.曾使用2-腎上腺素受體激動劑、兒茶酚胺、抗膽堿能藥、抗組胺藥、茶堿類藥物、糖皮質(zhì)激素等降低氣道反應(yīng)性的藥物且停藥時(shí)間不足。2.霧化裝置的壓力、流量、霧粒的大小及霧化量等指標(biāo)未能達(dá)到質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。3.用手捏式簡易方法時(shí)，操作者未能充分捏滿橡皮球，使受試者吸入霧化液量不足。4.受試者配合不佳，吸氣與霧化給藥不同步，因而未能完全吸入激發(fā)劑。5.激發(fā)劑過期或未作低溫避光保存導(dǎo)致有效成分分解。6.一部分運(yùn)動型哮喘患者可能對組織胺、乙酰甲膽堿等吸入性支氣管激發(fā)試驗(yàn)不敏感，需通過運(yùn)動激發(fā)才能誘導(dǎo)出來。7.對于當(dāng)前無癥狀的患者，可能空氣源性過敏原暴露的季節(jié)已過8.一小部分僅對單一的抗原或化學(xué)致敏劑有反應(yīng)的職業(yè)性哮喘的患者可能只在用特定過敏原才能激發(fā)出反應(yīng)9.氣道不存在高反應(yīng)性，作此結(jié)論應(yīng)排除上述8點(diǎn)因素。支氣管激發(fā)試驗(yàn)陰性者可考慮排除哮喘，但陽性者并不一定就是哮喘。許多其它疾病，如變應(yīng)性鼻炎、慢性支氣管炎、病毒性上呼吸道感染、過敏性肺泡炎、熱帶嗜酸細(xì)胞增多癥、肺囊性纖維化、結(jié)節(jié)病、支氣管擴(kuò)張、急性呼吸窘迫綜合征、心肺移植術(shù)后、左心衰竭，以及長期吸煙、接觸臭氧等也可能出現(xiàn)氣道高反應(yīng)性，表現(xiàn)為支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽性，但陽性時(shí)吸入激發(fā)試劑的劑量或濃度較高，而哮喘患者則較低，且激發(fā)陽性時(shí)會出現(xiàn)明顯的喘息、胸悶等癥狀。九、安全措施盡管檢查中危急重癥的發(fā)生率很低，但是仍應(yīng)引起醫(yī)護(hù)人員的重視，做好安全防范措施[47]，應(yīng)有具備執(zhí)業(yè)醫(yī)師資質(zhì)的醫(yī)師在場，檢查前需詳細(xì)了解病史，掌握檢查的禁忌癥，簽署知情同意書，以避免或減少不良事件的發(fā)生。肺功能室的地點(diǎn)最好設(shè)在易于搶救病人的地方，配備相關(guān)的監(jiān)護(hù)設(shè)備、急救物品和吸氧裝置。檢查人員在操作過程中應(yīng)對受試者進(jìn)行嚴(yán)密的觀察，對可能發(fā)生的危險(xiǎn)備有應(yīng)急預(yù)案。為提高激發(fā)試驗(yàn)的安全性，在基線測定后，應(yīng)先給予生理鹽水吸入，而激發(fā)物刺激的強(qiáng)度則應(yīng)從低開始，逐漸增加；一般當(dāng)給予刺激后機(jī)體反應(yīng)達(dá)到一定的強(qiáng)度（如肺功能指標(biāo)FEV1較基礎(chǔ)值下降20％或以上）即應(yīng)及時(shí)終止激發(fā)試驗(yàn)，而無需達(dá)到反應(yīng)最大值；激發(fā)試驗(yàn)過程中除觀察肺功能指標(biāo)的改變外，還應(yīng)密切觀察受試者的反應(yīng)，如有無出現(xiàn)咳嗽、喘息、呼吸困難以及其配合檢查的程度等；激發(fā)后應(yīng)及時(shí)給予支氣管舒張劑（如2-腎上腺素受體激動劑）吸入，可以采用儲物罐保證患者在呼吸困難時(shí)仍能吸入適量的藥物，以便快速擴(kuò)張已收縮的支氣管。若受試者出現(xiàn)哮喘大發(fā)作，應(yīng)及時(shí)按照哮喘急性發(fā)作搶救流程進(jìn)行處理（見圖2）。

組胺吸入支氣管激發(fā)試驗(yàn)：只適用于組胺吸入支氣管激發(fā)試驗(yàn)：只適用于FEV1≥70%正常預(yù)計(jì)值病人（特殊情況下可放寬至FEV1≥60%正常預(yù)計(jì)值）支氣管哮喘急性發(fā)作：FEV1＜80%個(gè)人基礎(chǔ)值，或伴有劇烈咳嗽、呼吸困難、喘息、胸悶、三凹征等吸入速效2-腎上腺素受體激動劑（定量氣霧劑+儲霧罐）2－4噴10分鐘后重新評估：等待過程應(yīng)準(zhǔn)備好吸氧裝置、血氧飽和度監(jiān)測儀、氧動霧化吸入裝置及相應(yīng)藥物：如沙丁胺醇、博利康尼、愛全樂、可必特等霧化溶液反應(yīng)好：癥狀明顯改善或消失FEV1≥80%個(gè)人基礎(chǔ)值由肺功能室人員護(hù)送到呼吸科門診，交與門診醫(yī)生進(jìn)一步處理反應(yīng)不完全：FEV1為60%－80%個(gè)人基礎(chǔ)值氧動霧化吸入沙丁胺醇、博利康尼、愛喘樂、可比特等霧化溶液，并監(jiān)測血氧飽和度反應(yīng)良好FEV1＞70%個(gè)人基礎(chǔ)值血氧飽和度＞90%（兒童95%）反應(yīng)不良FEV1＜70%個(gè)人基礎(chǔ)值血氧飽和度無改善氧動霧化吸入沙丁胺醇、博利康尼、愛喘樂、可比特等霧化溶液吸氧并緊急聯(lián)系病房二值醫(yī)生進(jìn)一步處理，考慮住院治療反應(yīng)差：FEV1＜60%個(gè)人基礎(chǔ)值氧動霧化吸入沙丁胺醇、博利康尼、愛喘樂、可比特等霧化溶液，可每20分鐘1次，連用3次，并監(jiān)測血氧飽和度、吸氧緊急聯(lián)系病房二值醫(yī)生進(jìn)一步處理，考慮住院治療，做好收住監(jiān)護(hù)病房準(zhǔn)備觀察穩(wěn)定15分鐘后，囑病人到門診進(jìn)一步診治圖2支氣管激發(fā)試驗(yàn)誘發(fā)支氣管哮喘急性發(fā)作的處理流程十、激發(fā)試驗(yàn)以外的選擇對于某些不適宜或沒有條件作激發(fā)試驗(yàn)的受試者，以及懷疑某些激發(fā)試驗(yàn)呈假陰性的患者，可采用以下方法了解其氣道反應(yīng)性。1.讓病人在其工作或生活環(huán)境等激發(fā)場所至出現(xiàn)癥狀時(shí)盡快到醫(yī)院測試肺功能，若肺功能下降達(dá)到診斷標(biāo)準(zhǔn)則有意義。2.讓病人自我監(jiān)測（用簡易肺功能儀或呼氣峰值流量儀）。計(jì)算其每天（可為晝夜2次、或每天6：00、12：00、18：00、24：00四次）、每周、或發(fā)病前后的肺功能變化率，若FEV1或PEF值的變異＞20%，說明病人的氣道變化較為敏感，存在氣道高反應(yīng)性。十一、臨床應(yīng)用組胺或乙酰甲膽堿支氣管激發(fā)試驗(yàn)的最大意義在于除外哮喘的診斷；同時(shí)也有助于支氣管哮喘的診斷及鑒別診斷；此外，亦用于對支氣管哮喘患者病情嚴(yán)重度的判斷和治療效果的分析；并可用于對氣道疾病發(fā)病機(jī)制的研究。對于可能存在的假陰性，可以采取間接刺激的方法，如根據(jù)具體情況選用腺苷或運(yùn)動激發(fā)等方式進(jìn)行激發(fā)試驗(yàn)。典型的支氣管哮喘在排除可能相關(guān)的其他肺部疾病后，根據(jù)病史、體征比較容易得出診斷。但對于輕度支氣管哮喘、咳嗽變異型哮喘或患有變應(yīng)性鼻炎而哮喘處于潛伏期的患者，AHR可能是唯一的臨床特征和診斷依據(jù)，AHR的早期發(fā)現(xiàn)對于支氣管哮喘的預(yù)防和早期治療具有重要的指導(dǎo)作用[48-49]。對于有職業(yè)刺激原反復(fù)接觸史且懷疑在接觸刺激原后誘發(fā)氣道痙攣的患者，采用特異性支氣管激發(fā)試驗(yàn)以鑒別該刺激物是否真的會誘發(fā)支氣管收縮，這對于職業(yè)性哮喘的診斷及防治有重要意義。但有個(gè)別患者的AHR與其近期哮喘的嚴(yán)重程度并不完全一致，而且AHR也可見于慢性支氣管炎和吸煙者等；6％～8％無哮喘癥狀的兒童可有AHR，3％正常成人可有AHR。有哮喘病史的患者，AHR可持續(xù)存在，雖然其AHR程度可能較輕。所以，近期哮喘癥狀結(jié)合AHR才是支氣管哮喘診斷的最有力根據(jù)。

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