腫瘤內(nèi)科學(xué)緒論1?腫瘤：是機體內(nèi)的正常細(xì)胞在各種刺激作用下，異常增生所產(chǎn)生的新生物。 （是人體組織細(xì)胞在內(nèi)外各種有害的因素長期作用下，發(fā)生基因突變，表達(dá)紊亂，調(diào)節(jié)失控，產(chǎn)生過度增生及異常分化所形成的新生物或贅生物。）細(xì)胞的正常增生細(xì)胞的異常增生刺激因素：明顯不明顯刺激消除后停止不停止程度 ：有限度無限度時間定無定2?腫瘤的過程：強調(diào)早期診斷誘導(dǎo)期原位期浸潤期高發(fā)期15~30年5~10年1~5年1~5年3?浸潤：某些物質(zhì)或細(xì)胞在質(zhì)或量方面異常地分布于組織間隙的現(xiàn)象。 腫瘤細(xì)胞的浸潤特點是腫瘤細(xì)胞的異常生長。一組概念：癌前期病變：有可能轉(zhuǎn)變成癌的病變。原位癌：癌細(xì)胞局限于上皮層內(nèi)，基底膜完整。早期癌：原位癌伴有早期浸潤。微小癌：體積較小的癌。隱匿性癌：原發(fā)癌較小，臨床上未能發(fā)現(xiàn)，首先發(fā)現(xiàn)的是轉(zhuǎn)移性癌。腫瘤的分期（TNM）：T:原發(fā)腫瘤； N：受累的區(qū)域淋巴結(jié)； M:遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。腫瘤的診斷：① 臨床診斷； ②轉(zhuǎn)移性檢查（理化）診斷；③手術(shù)診斷（含各種內(nèi)鏡）；④細(xì)胞病理學(xué)診斷（主要的診斷依據(jù)）特別是惡性；⑤免疫遺傳基因?qū)W。綜合治療：根據(jù)患者機體情況，腫瘤的病理類型，侵犯范圍（病期）和發(fā)展趨向，有計劃地、合理地應(yīng)用現(xiàn)有的治療手段，以期較大幅度地提高治愈率，而且應(yīng)當(dāng)改善患者的生活質(zhì)量。&癌變的二階段學(xué)說：第一個為特異性的激發(fā)階段，由使用一次小劑量的致癌物所引起，使正常細(xì)胞轉(zhuǎn)為潛伏性癌細(xì)胞。第二個為比較非特異性的促進(jìn)階段，由促癌物促成，使?jié)摲缘牧黾?xì)胞進(jìn)一步發(fā)展為腫瘤。癌基因與腫瘤1. 促進(jìn)細(xì)胞生長的染色體癌基因，腫瘤基礎(chǔ)研究中最活躍的領(lǐng)域之一。癌基因：是一類存在于正常細(xì)胞內(nèi)對細(xì)胞的增殖起正調(diào)控作用的基因，具有潛在的誘導(dǎo)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的特性。包括病毒癌基因和細(xì)胞癌基因（或原癌基因） 。原癌基因：在正常細(xì)胞中存在著與癌基因極為相似，具有轉(zhuǎn)化潛能的一類基因。簡述原癌基因激活機制：在正常細(xì)胞中存在著與癌基因極為相似，具有轉(zhuǎn)化潛能的一類基因，稱為原癌基因（proto-oncogene）原癌基因在個體發(fā)育或細(xì)胞分裂的一定階段十分重要，在成體或平時不表達(dá)，或者表達(dá)受到嚴(yán)格的控制，當(dāng)其發(fā)生突變或被異常激活時，產(chǎn)生的癌蛋白在性質(zhì)或數(shù)量上區(qū)別于正常細(xì)胞，就可能導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化。癌基因的突變形式：點突變，擴增，重排，甲基化狀態(tài)等。5.腫瘤抑制基因(TumorSuppressionGene-TSG):存在于正常細(xì)胞中能夠抑制細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化，對細(xì)胞的增殖起負(fù)性調(diào)節(jié)作用的基因，其失活使正常細(xì)胞增殖失控，進(jìn)而轉(zhuǎn)化形成腫瘤細(xì)胞。侵襲轉(zhuǎn)移1?腫瘤轉(zhuǎn)移：是指惡性腫瘤細(xì)胞脫離其原發(fā)腫瘤，通過各種轉(zhuǎn)移方式，到達(dá)繼發(fā)組織或器官得以繼續(xù)增殖生長，形成與原發(fā)腫瘤相同性質(zhì)的繼發(fā)腫瘤的全過程。2?腫瘤轉(zhuǎn)移的途徑：1?淋巴道轉(zhuǎn)移（常見）2?血道轉(zhuǎn)移3?直接蔓延4?種植性轉(zhuǎn)移2?腫瘤多步驟轉(zhuǎn)移機制：1?早期原發(fā)癌生長 2?腫瘤血管形成 3-腫瘤細(xì)胞脫落并侵入基質(zhì)4?進(jìn)入脈管系統(tǒng) 5?癌栓形成 6-繼發(fā)組織器官定位生長 7?轉(zhuǎn)移癌繼續(xù)擴散3?腫瘤轉(zhuǎn)移的分子生物學(xué)基礎(chǔ)：基因調(diào)控下的腫瘤轉(zhuǎn)移黏附因子與腫瘤轉(zhuǎn)移血管生成和腫瘤轉(zhuǎn)移纖維蛋白溶解酶及其調(diào)節(jié)因子基質(zhì)金屬蛋白酶與組織抑制劑機體免疫狀態(tài)與腫瘤轉(zhuǎn)移細(xì)胞信號傳導(dǎo)與腫瘤1?細(xì)胞信號傳導(dǎo)：細(xì)胞外因子與膜受體相結(jié)合，弓I發(fā)細(xì)胞內(nèi)的一系列生物化學(xué)反應(yīng)，直至細(xì)胞生理反應(yīng)所需基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)開始。（信號從細(xì)胞外，通過膜到細(xì)胞核的過程 ）2?信號網(wǎng)絡(luò)的基本組成（五個環(huán)節(jié)）：胞外信號T跨膜受體T受體膜內(nèi)段化學(xué)反應(yīng)T胞內(nèi)激酶T（細(xì)胞核）基因開始轉(zhuǎn)錄表達(dá)3. MAPK傳導(dǎo)通路的途徑：生長因子T受體T小G蛋白T啟動MAPK鏈T轉(zhuǎn)錄因子T生物效應(yīng)。典型：EGFtegfrtRasTcRafTMEKTMAPKtTCFt細(xì)胞生長。4?核受體：位于胞漿內(nèi)，本身即為轉(zhuǎn)錄因子 2個結(jié)構(gòu)閾：DBD、LBD較重要的2個：性激素受體和維甲酸受體5?信號傳導(dǎo)失常所致生物學(xué)效應(yīng)：①凋亡受抑，細(xì)胞永生化 ②細(xì)胞周期啟動，細(xì)胞周期各個檢查點丟失③ 新生血管形成 ④細(xì)胞具有侵襲性⑤轉(zhuǎn)移⑥耐藥腫瘤分化與逆轉(zhuǎn)1?細(xì)胞分化（Differentiation）:是指同源細(xì)胞逐漸發(fā)育為具備穩(wěn)定形態(tài)結(jié)構(gòu)，牛理功能和?；匦缘牧硪活愋图?xì)胞的過程。2?管家基因：編碼各種維持細(xì)胞基本活動的必要的結(jié)構(gòu)和功能蛋白質(zhì)或是與蛋白質(zhì)合成有關(guān)的 tRNA和mRNA的基因，這些基因的表達(dá)為細(xì)胞生存所必需，在各種細(xì)胞中都表達(dá)。3?奢侈基因：能編碼特異性蛋白質(zhì)并對細(xì)胞分化起決定性作用，它們在各種細(xì)胞中專一性表達(dá)。4?細(xì)胞分化的特點：⑴形態(tài)結(jié)構(gòu)發(fā)生差異⑶細(xì)胞分化方向的限定早于形態(tài)差異的出現(xiàn)⑴形態(tài)結(jié)構(gòu)發(fā)生差異⑶細(xì)胞分化方向的限定早于形態(tài)差異的出現(xiàn)⑸可逆性⑹細(xì)胞的生理狀態(tài)隨分化程度而有所改變5?選擇：細(xì)胞分化的調(diào)控過程：轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)控 ，轉(zhuǎn)錄后的調(diào)控，細(xì)胞微環(huán)境對分化的影響。永生化6?永生化：腫瘤細(xì)胞的分化停滯在過渡狀態(tài)，不再進(jìn)入成熟分化直至死亡，并且無限增殖，這種現(xiàn)象稱為7?癌細(xì)胞的去分永生化化：某些已經(jīng)分化成熟的細(xì)胞不僅能重新分裂』且可以失去原來的結(jié)構(gòu)和功能特點，回到胚胎細(xì)胞的表型，這種現(xiàn)象稱為去分化”腫瘤細(xì)胞的去分化一般不能自發(fā)向正常分化逆轉(zhuǎn)。8?簡答：血細(xì)胞分化的判定標(biāo)準(zhǔn) ：較明確⑴細(xì)胞形態(tài)學(xué)：細(xì)胞縮小、核染色質(zhì)趨于致密、核仁減少或消失、核漿比例下降以及核形態(tài)扭曲折疊甚至分葉。⑵細(xì)胞組織化學(xué)：常用：四唑氮藍(lán)（NBT化學(xué)：常用：四唑氮藍(lán)（NBT）還原試驗。⑶細(xì)胞表面分化抗原分析：粒-單核系細(xì)胞分化抗原：主要有CD33、CD13、CD14、CD15、CD119?可能為實體瘤細(xì)胞的分化提供線索有哪幾方面？①細(xì)胞周期動力學(xué)測定②細(xì)胞酶學(xué)測定③基因型變化的測定細(xì)胞周期、凋亡與腫瘤1?細(xì)胞周期(cellcycle)：是指細(xì)胞從前一次分裂結(jié)束起到下一次分裂結(jié)束為止的活動過程，分為間期與分裂期兩個階段。CDK的調(diào)控一一細(xì)胞周期機制的核心：Cyclins的時相性起伏一蛋白質(zhì)水解CAK磷酸化CDC25/WEE1去磷酸化細(xì)胞周期依賴性蛋白激酶抑制物3?細(xì)胞周期調(diào)控兩大機制：1、細(xì)胞周期啟動機制…決定啟動2、細(xì)胞周期監(jiān)控機制---保證忠實復(fù)制4?細(xì)胞周期機制破壞：驅(qū)動機制破壞、監(jiān)控機制破壞5?細(xì)胞凋亡(apoptosis):細(xì)胞在特定時空中發(fā)生的、受機體嚴(yán)密調(diào)控的 自殺”現(xiàn)象。6?細(xì)胞凋亡特點：特點細(xì)胞凋亡細(xì)胞壞死細(xì)胞體積萎縮腫脹細(xì)胞膜發(fā)泡、PS外翻完整性破壞細(xì)胞膜通透性正常增加細(xì)胞器完整損傷線粒體濃縮，跨膜電位受損，cytoC釋放腫脹，破壞細(xì)胞核固縮，染色質(zhì)邊緣化溶解DNA降解非隨機，梯樣隨機，涂片樣ATP必需無需組織分布單個細(xì)胞細(xì)胞群體結(jié)局凋亡小體、吞噬細(xì)胞吞噬，無炎癥細(xì)胞溶解，引起炎癥7?凋亡途徑：1、死亡受體途徑；2、線粒體途徑。8?細(xì)胞周期運轉(zhuǎn)失控和腫瘤的關(guān)系:腫瘤是多基因變化導(dǎo)致細(xì)胞周期紊亂，細(xì)胞失控性生長所致的一類疾病腫瘤與宿主1?良惡性腫瘤共有的影響：壓迫與阻塞2.影響功能與引起疼痛3. 有礙容貌 4?心理的影響5?并發(fā)癥2?惡性腫瘤對宿主的主要影響：1. 侵襲、浸潤與轉(zhuǎn)移。 2?發(fā)熱：無感染性發(fā)熱。3?瘤栓形成。4?腫瘤伴隨綜合征 5?惡病質(zhì) 6?復(fù)發(fā)3?腫瘤形成后宿主對腫瘤的作用和反應(yīng) ：免疫反應(yīng)：全身免疫反應(yīng)；局部免疫反應(yīng)腫瘤血管形成腫瘤纖維結(jié)締組織形成宿主對腫瘤的其他方面的作用腫瘤免疫1.腫瘤抗原：是指在細(xì)胞癌變過程中出現(xiàn)的新抗原物質(zhì)的統(tǒng)稱， 一般分為腫瘤特異性抗原和腫瘤相關(guān)抗原。2?腫瘤特異性抗原：是指只存在于某種腫瘤細(xì)胞表面而不存在于相應(yīng)正常細(xì)胞或其他種類腫瘤細(xì)胞表面的新抗原。也稱為腫瘤特異性移植抗原( TSTA)或腫瘤排斥抗原(TRA)。腫瘤相關(guān)抗原（TAA）：是指腫瘤細(xì)胞表面糖蛋白或糖脂成分，它們在正常細(xì)胞上有微量表達(dá)，但在腫瘤細(xì)胞表達(dá)明顯增高。TAA的抗原決定簇可被B細(xì)胞識別產(chǎn)生相應(yīng)的抗腫瘤抗體。腫瘤相關(guān)抗原分類：一、過表達(dá)的抗原1.胚胎抗原AFPCEA2.癌基因過表達(dá)抗原HER-2/neu3.過表達(dá)糖脂或糖蛋白GM2CA125二、CT抗原：cancer-testisantigen，CT三、分化抗原：在分化、成熟的不同階段出現(xiàn)或消失的抗原的總稱。CD20抗原遞呈細(xì)胞（APC）：是能捕捉、加工和處理抗原，并將處理后的抗原肽片段呈遞給抗原特異性淋巴細(xì)胞的一類免疫細(xì)胞。APC細(xì)胞主要包括樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞，這些細(xì)胞在特異性免疫應(yīng)答的誘導(dǎo)與調(diào)節(jié)中起著關(guān)鍵的作用。不同組織內(nèi)樹突狀細(xì)胞功能的區(qū)別：樹突狀細(xì)胞（DC）：淋巴組織中的DC基本上喪失了吞噬、加工抗原的能力，而是表達(dá)高水平的MHC-1和MHC-II類分子、共刺激分子以及某些黏附分子等，從而獲得遞呈抗原以刺激機體免疫反應(yīng)的能力，呈現(xiàn)其專職抗原遞呈的功能。非淋巴組織中的DC具有較強的吞噬、加工、處理抗原的能力，而B7分子表達(dá)水平低，刺激T細(xì)胞活化能力低?？乖f呈的主要形式：內(nèi)源性抗原呈遞（由MHCI類分子途徑呈遞，呈遞給CD8+T細(xì)胞。）外源性抗原呈遞（由MHCII呈遞。在高爾基體的參與下，遞給 CD4+T細(xì)胞。）主要的共刺激分子名稱：B淋巴細(xì)胞激活抗原分子（B7），細(xì)胞間黏附分子、淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原3、血管內(nèi)皮黏附分子、熱穩(wěn)定抗原和 4-1BB等。腫瘤免疫逃逸的機制：腫瘤誘發(fā)的免疫抑制腫瘤免疫耐受