染色體微陣列(chromosomal

microarrayanalysis,CMA)技術(shù)在產(chǎn)后遺傳病診斷的應(yīng)用出生缺陷出生時(shí)就有外表的、內(nèi)部的結(jié)構(gòu)異?；蚬δ墚惓Ｎ覈錾毕萋蔬_(dá)5.6%每年新增出生缺陷患兒約90萬例日益成為突出的公共衛(wèi)生問題和社會問題出生缺陷出生缺陷環(huán)境因素（理、化、生物因素、生活方式）遺傳+環(huán)境因素染色體異常（所有新生兒中，染色體異常占0.92%，多為新發(fā)而非遺傳）遺傳因素單基因突變（多為孟德爾遺傳，少數(shù)為新發(fā)）出生缺陷干預(yù)----關(guān)注生殖全程染色體異常產(chǎn)前診斷孕前診斷精子產(chǎn)后先天性疾病診斷+卵子胚胎胎兒新生兒、兒童早期診斷早期干預(yù)改善預(yù)后夫妻雙方檢測正常再次生育再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低致病片段攜帶再次生育再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高核型分析Karyotyping熒光原位雜交

Fluorescence

In

Situ

Hybridization

(FISH)Locus-specific

FISHChromosomegenome

paintingPCR,Southern,Northernblots,

etc.DNA

測序技術(shù)First-generation-Sanger

methodNovelsequencing

techniquesCMA芯片技術(shù)遺傳病的診斷傳統(tǒng)核型分析技術(shù)除了染色體非整倍體，染色體微缺失和微重復(fù)等基因組失衡是導(dǎo)致胎兒發(fā)育遲緩、畸形、死胎、流產(chǎn)和其他先天性疾病的主要原因Structuralvariationinthehumangenomeanditsroleindisease[J].AnnuRev

Med.2010,61:437-55.是目前較為成熟的遺傳性疾病診斷技術(shù)傳統(tǒng)核型分析技術(shù)絨毛活檢取材孕中期羊膜腔穿刺羊水細(xì)胞培養(yǎng)染色體核型分析染色體數(shù)量變化、平衡、不平衡易位、轉(zhuǎn)位和顯微鏡下可見的大片段缺失和重復(fù)。核型分析局限性材料受限，需要新鮮的組織、血樣進(jìn)行活細(xì)胞培養(yǎng)不能分辨長度在10Mb以下染色體片斷的缺失、重復(fù)或易位染色體亞端粒區(qū)域異常診斷率較低不能檢測UPD單細(xì)胞分析高分辨率分析熒光原位雜交技術(shù)（fluorescent

in-situhybridization，F(xiàn)ISH)可對相應(yīng)位點(diǎn)的缺失、重復(fù)、易位及多倍體等染色體異常作出診斷提高了染色體異常的診斷精度FISH探針能同時(shí)與分裂期染色體或間期核染色絲特異雜交----無需細(xì)胞培養(yǎng)，可用于單細(xì)胞分析Chromosome13q13-14Chromosome

21q21熒光標(biāo)記的DNA探針中期分裂相間期細(xì)胞核FISH局限性只能檢測已知突變的疾病，對背景未知的基因引發(fā)的疾病無法檢測。不能分辨UPD一次最多只能檢測5-8個(gè)位點(diǎn)，無法進(jìn)行整個(gè)基因組的檢測，增加探針又會面臨準(zhǔn)確性下降的問題。對植入前胚胎的檢測，缺乏覆蓋全基因組檢測的能力優(yōu)勢全基因組范圍內(nèi)同時(shí)檢測染色體數(shù)目異常和結(jié)構(gòu)異常如微缺失（deletion）和微重復(fù)（duplication）并能較準(zhǔn)確的測定其大小，并精確定位。不需要細(xì)胞培養(yǎng)，可直接檢測血液、羊水(amniotic

fluid,

AF)和絨毛膜絨毛(chorionic

villus

sampling,

CVS)

樣本，出報(bào)告速度更快，結(jié)果更加準(zhǔn)確可靠。比核型分析更加有效的檢測嵌合體鑒定單親二倍體（uniparental

disomy

,UPD)和近親結(jié)婚(consanguinity)分辨率高：30Kb結(jié)合全基因擴(kuò)增技術(shù)，可以進(jìn)行胚胎全染色體組的檢測------PGS/PGDCMA技術(shù)局限性

不能檢測平衡易位(balance

Translocation)和點(diǎn)突變(point

mutation) CMA技術(shù)檢測標(biāo)本活檢的單個(gè)卵裂球絨毛引產(chǎn)胎兒組織羊水臍血外周血CMA技術(shù)應(yīng)用：產(chǎn)前診斷產(chǎn)后遺傳病診斷原發(fā)不孕不育及反復(fù)習(xí)慣性自然流產(chǎn)病因分析在輔助生殖臨床上進(jìn)行全染色體范圍的篩查(PGD/PGS)用于檢測CNV的染色體芯片（CMA)在下列情況應(yīng)作為一線檢測手段非已知綜合癥的多發(fā)畸形非綜合癥型的發(fā)育遲緩/智力低下孤獨(dú)癥譜系疾病進(jìn)一步明確發(fā)育遲緩、語言發(fā)育落后和其他尚不明確遺傳學(xué)病因的癥狀對于一些CMA檢出不平衡的病例，建議用細(xì)胞遺傳/FISH進(jìn)行確認(rèn)，同時(shí)對父母進(jìn)行臨床遺傳評估和咨詢產(chǎn)后出生缺陷患兒遺傳病診斷TheAmericanJournalofHumanGenetics86,749–764,May14,

201021698例不明原因發(fā)育遲緩、低智，孤獨(dú)癥，多發(fā)畸形芯片（CMA)檢測：診斷率15%-20%核型分析：診斷率僅3%

發(fā)育障礙和智力低下等先天缺陷疾病首選CMA

產(chǎn)后出生缺陷患兒遺傳病診斷金域檢驗(yàn)CMA檢測病例產(chǎn)后遺傳病診斷2000例陽性522例

檢出率26.1%病例分享病例1患兒，男，6歲智力低下發(fā)育遲緩特殊面容睡眠障礙，行為異常，對疼痛和溫度不敏感聽力差，聲音嘶啞基因芯片結(jié)果

chr17p11.23.6Mb缺失診斷：Smith-Magenis

Syndrome

臨床表現(xiàn)：發(fā)育遲緩，輕度到中度智力低下，語言發(fā)育遲緩，特殊

面容，行為異常病例2女 1歲癲癇反復(fù)發(fā)作精神運(yùn)動發(fā)育遲緩SCN1A、SCN2A和SCN3A基因缺失基因芯片結(jié)果：

2q24.3CNV大?。?.3Mb臨床表現(xiàn)：癲癇發(fā)作，還可有癲癇性腦病，精神運(yùn)動發(fā)育遲緩病例3男 1歲1月運(yùn)動發(fā)育遲緩：能獨(dú)坐，不會爬，不能站立語言發(fā)育遲緩：沒有語言，不會叫爸媽智力低下：不能理解簡單指令特殊面容：前額突出，眼距寬，鼻跟低，耳發(fā)育異常，巨舌，伸舌漏斗胸，隱睪，先心病(房間隔缺損)癲癇：最長持續(xù)30分鐘肌張力低下chr4p16.3區(qū)域

delCNV大小：3.8MbWolf-Hirschhorn綜合征(WHS)。發(fā)生率為1/50

000，男女患者比例為1:2。臨床表現(xiàn)：特殊面容，嚴(yán)重的生長發(fā)育遲緩，癲癇?？砂橛行呐K缺損，脊柱彎曲

及骨骼系統(tǒng)發(fā)育不良等癥狀。

chr11p15.5p15.4

區(qū)域dupCNV大?。?.2MbBeckwith-Wiedemann(貝克威思－威德曼綜合癥)。發(fā)生率為1/12

000臨床表現(xiàn)：過度生長，外觀不對稱，巨舌，特殊面容，隱睪癥，骨骼異常，內(nèi)臟

肥大，臍疝等

fathermotherprobandFISH4p16.3檢測結(jié)果病例4患兒，男，4歲智力低下(中度)不會說話，不與人交流發(fā)育遲緩：8個(gè)月會坐，1歲7月走多動，肌張力低下夜間磨牙，不明原因發(fā)熱行為異常，喜咬手指

臨床診斷：自閉癥 缺失

903Kb芯片診斷：染色體22q13.3-qterPhelan-McDermid

Syndrome

臨床表現(xiàn)：自閉癥、發(fā)育遲緩、中到重度智力低下、肌張力低下、語言障礙，可伴有癲癇和行為異常，特殊面容孩子fathermotherFISH檢測結(jié)果proband病例5患兒，男，1歲9月頭圍47cm,身長85cm，體重10Kg運(yùn)動發(fā)育遲緩(不能獨(dú)坐)語言發(fā)育遲緩(不會叫爸媽)自閉癥對疼痛不敏感，胃腸功能紊亂癲癇Mar不知來源芯片診斷：

15q11.2q13.1 四個(gè)拷貝重復(fù)Interstitialdup(15)綜合征臨床表現(xiàn)包括：生長發(fā)育遲緩，語言發(fā)育遲緩，智力低下，癲癇，自閉癥，肌張力低下等probandfathermother病例6患兒，女，4月發(fā)育落后特殊面容皮膚松弛頸濮關(guān)節(jié)松弛先心病芯片診斷：8q23.3q24.13 缺失

9Mb TRSP1，EXT1Langer-Giedionsyndrome

(LGS)特殊面容（頭發(fā)稀疏，蒜頭鼻，招風(fēng)耳，長人中，上唇?。?，骨骼異常（身材矮小，多發(fā)性外生骨疣，脊柱側(cè)凸，皮膚和關(guān)節(jié)松弛，指/趾骨出現(xiàn)錐形骨骺，髖關(guān)節(jié)畸形），智力低下，發(fā)育遲緩，先心病，癲癇病例7男 四歲智力低下頸項(xiàng)不穩(wěn)，不能獨(dú)坐，不爬，運(yùn)動功能倒退視力異常，既往做過白內(nèi)障手術(shù)chrXq25缺失CNV大?。?20kbOCRL基因缺失LOWE眼腦腎綜合征：智力、發(fā)育遲滯，視力異常，白內(nèi)障，伴或不伴腎小球疾病病例8男

16歲性發(fā)育不良核型分析：

46，XX （女性核型）基因芯片結(jié)果：Yp11.31-p11.23.5

Mb；Yp11.22.6Mb46,XX性逆轉(zhuǎn)綜合征病例9男 21個(gè)月精神運(yùn)動發(fā)育遲緩鐘形胸肌張力低下先天性尿道下裂（重型）腹脹，臍疝，腹股溝疝羊水過多3000ml，羊水I度糞染，

38+6周剖宮產(chǎn)7）3.15Kg

，

Apgar評分1分鐘，5分鐘，10分鐘均9分芯片結(jié)果：14號染色體單親二倍體(UPD)父源性UPD14：Kagami

syndrome。包括產(chǎn)前羊水過多，產(chǎn)后患兒面容異常，智力低下，全面性發(fā)育遲緩，胸廓異常，先天性腹疝。母源性UPD14：產(chǎn)前、產(chǎn)后生長發(fā)育落后，肌張力低,

中度面容畸形，小手，青春期性早熟，肥胖，學(xué)習(xí)障礙?；颊吲R床表現(xiàn)譜廣泛，輕度表型可接近正常，重度表型與Prader-Willi

syndrome相似。病例10男 9個(gè)月發(fā)育遲緩消瘦營養(yǎng)不良多條染色體發(fā)生AOH其父母是二級親緣關(guān)系（18.4%）AssociationofCNVwith

obesityAssociationofCNVwith

obesityAssociationofCNVwith

epilepsyCMA檢測適應(yīng)癥智力低下生長、運(yùn)動、語言發(fā)育遲緩多發(fā)畸形自閉癥譜系疾病拓展適應(yīng)癥癲癇神經(jīng),精神系統(tǒng)疾病：ADHD,

精神分裂癥肥胖矮小先天性心臟病過度生長綜合征GenotypefirstvsPhenotype

firstWholegenomescreeningvsCandidate

approachGrafWD,LePichonJB,BittelDC,AbdelmoityAT,andYuS.Practice

parameter:

evaluation ofthechild

withmicrocephaly(anevidence-basedreview):reportofthequalitystandardssubcommitteeoftheAmericanAcademy

of

Neurology

and

the

Practice

Committee

of

the

Child

Neurology

Society.

Neurology