前回說到，Montanari等注意到，與健康對(duì)照相比，在免疫激活的IA期和ENEG期CHB患者肝組織有表達(dá)顯著差異(上調(diào)或下調(diào)的差異>1.5倍，p<0.05)的基因(DEGs)富集，而這兩個(gè)時(shí)相的患者又多有反映肝損傷的生化指標(biāo)ALT的異常升高(見下圖)。那他們自然要問，這些DEGs是否與ALT的異常升高相關(guān)?的確，他們發(fā)現(xiàn)：在IA和ENEG期兩個(gè)時(shí)相的患者中，相較于健康對(duì)照組，表達(dá)上調(diào)且與ALT水平相關(guān)(Rho>0.5)的基因分別有30和32個(gè)之多。其中除了CXCL9、GBP5和APOL3在兩時(shí)相均出現(xiàn)外，其它基因分別是IA和ENEG時(shí)相特異的(Fig.2D)。功能上，這些基因多與T細(xì)胞的活化和功能性耗竭SLAMF7,SLAMF6)與ALT的相關(guān)性遠(yuǎn)強(qiáng)(多)于IA期的患提示，ENEG期患者免疫功能耗竭相關(guān)基因的表達(dá)多樣性遠(yuǎn)高于同樣是炎癥活躍的IA期。我們最近對(duì)慢性HBV感染的疾病進(jìn)程中的肝組織炎癥活動(dòng)度即免疫病理?yè)p傷程度與患者HBVDNA水平相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，患者的抗HBV免疫應(yīng)答可有效清除感染肝細(xì)胞進(jìn)而有效地抑制HBV復(fù)制(體現(xiàn)為炎癥損傷程度與HBVDNA水平負(fù)相關(guān)的現(xiàn)象),在患者HBVDNA載量低于2×10°IU/ml這一界值時(shí)就消失，并逐漸轉(zhuǎn)為正相關(guān)的關(guān)系，直至HBeAg消失后轉(zhuǎn)為完全的正相關(guān)。提示在HBVDNA水平低于這個(gè)界值時(shí)，患者免疫應(yīng)答更多地造成了肝組織炎癥損傷，即病毒復(fù)制驅(qū)動(dòng)但是，在該文中我們只是討論了不同時(shí)相患者血清HBVDNA、qHBsAg和HBeAg(s/co)與患者肝組織的炎癥損傷程度的相關(guān)性何以會(huì)如此地演變，認(rèn)為這種動(dòng)態(tài)變化與宿主抗HBV免疫特別是細(xì)胞免疫功能的削弱和炎癥反應(yīng)的增強(qiáng)有關(guān)。Montanari等在J.ofHepatology發(fā)表的這篇文章很好地支持了我們的推測(cè)。表2HBV病毒學(xué)標(biāo)志物與肝臟炎癥指標(biāo)的相關(guān)性分析(不同HBe/ HBeAg陽(yáng)性(n=130)相關(guān)系數(shù)P值相天軍數(shù)等從隊(duì)列中選取了37例患者(每個(gè)時(shí)相paraffin-embedding)組織切片做多重?zé)晒馊旧?mIF),以了解這些患者肝組織的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)和激活狀態(tài)。為了盡可能排除纖維化和脂肪肝的影響，作者所選的這些肝穿組織均來自肝纖score<F1且steatosis<-5%的患者。他們發(fā)現(xiàn)，對(duì)比于健康對(duì)照肝組織122個(gè)/mm2(mean)浸潤(rùn)T細(xì)胞、9個(gè)/mm2浸潤(rùn)B細(xì)胞的數(shù)量；IT和IC期患者T細(xì)胞高至182和185個(gè)/mm2、B細(xì)胞分別至20和14個(gè)/mm2;而在健康患者肝實(shí)質(zhì)零星分布的巨噬細(xì)胞則分別升至202別升高至383and458個(gè)/mm2、B細(xì)胞分別至33和61個(gè)/mm2,且主要分布于門脈及其周圍；對(duì)應(yīng)地，浸潤(rùn)的巨噬細(xì)胞數(shù)量分別升高到了193和396個(gè)/mm2,分布于門脈和整個(gè)肝實(shí)質(zhì)(圖略)。總之，慢性HBV感染各時(shí)相患者肝組織白細(xì)胞浸潤(rùn)均多于健康對(duì)照，特別是炎癥活躍的IA和ENEG期肝炎患者。但這些時(shí)相的患者，其肝臟組織內(nèi)浸潤(rùn)的CD4和CD8T細(xì)胞的數(shù)量只與患者的ALT水平有關(guān)而與患者的血清HBVDNA水平不相關(guān)。同樣地，肝組織浸潤(rùn)的白細(xì)胞類群在數(shù)量上也與肝細(xì)胞HBsAg和HBcAg的表達(dá)無關(guān)聯(lián)。D*02CD68*macrophages結(jié)合前面的RNA-seq結(jié)果，所有這些現(xiàn)象提示，T細(xì)胞、B細(xì)胞等的浸潤(rùn)所帶來的肝臟炎癥損傷要大于特異性抗HBV免疫通過靶向清除感染肝細(xì)胞控制病毒復(fù)制、或靶向清除表達(dá)core、HBsAg病毒蛋白的肝細(xì)胞的能力，特別是在ENEG時(shí)相的患者中。但這是否是我們?cè)贖BeAg陰性患者看到的病毒