第十八章

抗精神失常藥1.精神失常是由多種原因引起的精神活動(dòng)障礙的一類疾病----精神分裂癥〔幻聽、幻視、妄想等〕----狂躁癥、抑郁癥〔主要是情感障礙為主〕----神經(jīng)官能癥〔找不到任何原因精神活動(dòng)異?！持委熯@些疾病的藥物統(tǒng)稱為抗精神失常藥也稱為精神藥物

2.藥物分類抗精神分裂癥藥或神經(jīng)安定劑抗狂躁癥藥物抗抑郁癥藥物抗焦慮癥藥物3.精神分裂癥定義精神分裂癥是以思維、情感、行為之間不協(xié)調(diào)、精神活動(dòng)與現(xiàn)實(shí)別離為主要特征的一類精神疾病。根據(jù)臨床病癥將其分為兩型分型Ⅰ型陽性病癥為主〔幻覺、妄想興奮躁動(dòng)〕。藥物療效好Ⅱ型陰性病癥為主〔感情冷淡、主動(dòng)性缺乏〕。藥物療效差甚至無效4.抗精神分裂癥藥〔抗精神病藥〕分類〔化學(xué)結(jié)構(gòu)〕吩噻嗪類〔phenothiazines〕硫雜蒽類(thioxanthences)丁酰苯類(butyrophenones)其他類這些抗精神病藥大多具有相似的藥理學(xué)作用及其作用機(jī)制。5.氯丙嗪是這類藥物的典型代表，氯丙嗪是1950年研制成功的，1952年用氯丙嗪治療了8例高度興奮躁動(dòng)的病人并取得了成功，在氯丙嗪問世以前使用傳統(tǒng)的電休克治療，使數(shù)以萬計(jì)的精神分裂癥患者脫離了傳統(tǒng)療法所帶來的痛苦，也是精神分裂癥臨床治療學(xué)的重大突破，并迅速得到了推廣。氯丙嗪〔chlorpromazine〕

冬眠靈〔wintermine〕6.化學(xué)結(jié)構(gòu)吩噻嗪是由硫、氮原子聯(lián)結(jié)兩個(gè)苯環(huán)〔稱為吩噻嗪母核〕的一類化合物。7.精神病病因1.與腦內(nèi)多巴胺功能(D2)增強(qiáng)有關(guān)2.與腦內(nèi)5-羥色胺〔5-HT〕的5-HT2功能增強(qiáng)有關(guān)抗精神病藥物D2受體阻斷藥吩噻嗪類5-HT2、D2受體阻斷藥氯氮平等8.藥理學(xué)作用對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用對內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用對自主神經(jīng)系統(tǒng)的作用9.對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用〔1〕神經(jīng)安定作用〔抗精神病作用〕機(jī)制作用特點(diǎn)〔2〕鎮(zhèn)吐作用機(jī)制〔3〕體溫調(diào)節(jié)作用機(jī)制作用特點(diǎn)抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞10.中樞多巴通路多巴胺受體分型氯丙嗪對受體的阻斷作用人類中樞多巴通路可分為4個(gè)系統(tǒng)①黑質(zhì)—紋狀體通路該通路所含DA占全腦含量70%以上，是人類錐體外系運(yùn)動(dòng)功能的高級中樞。DA↓——帕金森病〔帕金森綜合癥〕DA↑——不自主運(yùn)動(dòng)〔手足徐動(dòng)癥、舞蹈病〕②中腦邊緣系統(tǒng)通路調(diào)控情緒反響③中腦皮質(zhì)通路調(diào)控認(rèn)知、感覺、理解和推理能力?！才c精神活動(dòng)、思維、情感反響有關(guān)。④結(jié)節(jié)——漏斗通路主要參與垂體分泌，即與內(nèi)分泌功能有關(guān)。

已證實(shí)腦內(nèi)存在5種DA亞型受體〔D1、D2、D3、D4、D5〕D1樣受體—D1、D5亞型〔藥理學(xué)特征相似(選擇性配基，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的偶聯(lián)關(guān)系)D2樣受體—D2、D3、D4亞型藥理學(xué)特征相似在黑質(zhì)紋狀體通路主要分布D1D2樣受體中腦邊緣系統(tǒng)、中腦皮質(zhì)通路主要存在D2樣受體。值得注意的是新近研究發(fā)現(xiàn)DA受體的D4亞型特異性分布在這兩個(gè)DA通路上,并且尸檢結(jié)果說明精神分裂癥患者腦內(nèi)D4亞型上調(diào)600%，因而它將是藥物作用的一個(gè)耙點(diǎn)。目前僅發(fā)現(xiàn)氯氮平對其具有高親和力，這一發(fā)現(xiàn)非常有意義。結(jié)節(jié)——漏斗通路主要存在D2樣受體中的D2亞型。氯丙嗪和多巴胺的結(jié)構(gòu)相似，因而我們不難理解氯丙嗪和多巴胺受體有很強(qiáng)的親和力，當(dāng)氯丙嗪進(jìn)入體后和受體結(jié)合，但氯丙嗪并沒有活性，因此，它就阻斷了和多巴胺對于受體的沖動(dòng)作用。當(dāng)氯丙嗪阻斷了中腦邊緣系統(tǒng)中腦皮質(zhì)通路的D2樣受體就發(fā)揮了抗精神病作用。那么當(dāng)氯丙嗪對這兩個(gè)通路發(fā)揮阻斷作用時(shí)它黑質(zhì)紋狀體通路和結(jié)節(jié)漏斗同路的D2樣作用有沒有作用呢？11.結(jié)論氯丙嗪抗精神病作用機(jī)制通過阻斷中腦-邊緣腦和中腦皮層通路的D2樣受體發(fā)揮抗精神病作用；但因?qū)ζ渌返腄2樣受體有相似的親和力，長期應(yīng)用錐體外系反響的發(fā)生率較高。12.對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用神經(jīng)安定作用〔抗精神病作用〕正常人正常人使用氯丙嗪表現(xiàn)安靜、感情冷淡對外周事情不感興趣注意力下降，并且活動(dòng)減少，在安靜環(huán)境下容易被誘導(dǎo)入睡，但易喚醒，醒后神志清楚〔無麻醉〕。安靜感情冷淡活動(dòng)減少誘導(dǎo)入睡精神病患者對精神病患者使用氯丙嗪會(huì)迅速控制興奮躁動(dòng)的病癥，并且在大劑量情況下可以消除病人的幻覺、妄想，減輕思維障礙，使患者的生活得到自理。迅速控制興奮躁動(dòng)消除幻覺妄想13.對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用鎮(zhèn)吐作用小劑量阻斷延腦第四腦室底部催吐化學(xué)感受區(qū)D2樣受體大劑量直接抑制嘔吐中樞，抑制頑固呃逆調(diào)節(jié)中樞。各種原因的嘔吐，頑固性呃逆〔機(jī)制可能與抑制呃逆調(diào)節(jié)中樞有關(guān)〕但刺激前庭及胃腸道刺激引起的暈動(dòng)癥無效。產(chǎn)生鎮(zhèn)吐作用14.對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用體溫調(diào)節(jié)作用體溫調(diào)節(jié)失靈〔抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞〕作用特點(diǎn)不僅降低發(fā)熱肌體的體溫而且降低正常機(jī)體的體溫〔和解熱鎮(zhèn)痛藥進(jìn)行比較〕降溫作用隨環(huán)境變化而變化〔在低溫環(huán)境中體溫，而在高溫那么體溫〕此作用與環(huán)境溫度有關(guān)；發(fā)熱病人、正常人體溫均下降；<34℃冬眠——低溫麻醉人工冬眠用于嚴(yán)重創(chuàng)傷、感染性休克、高熱驚厥、中樞性高熱及甲狀腺危象的輔助治療人工冬眠〔+物理降溫，危重+合劑〕〔冬眠合劑：氯丙嗪、異丙嗪、度冷丁〕15.對內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用氯丙嗪結(jié)節(jié)漏斗通路D2樣受體下丘腦激素分泌阻斷

催乳素糖皮質(zhì)激素生長激素促性腺激素催乳素釋放抑制因子減少下丘腦催乳素抑制因子的釋放，使催乳素分泌增加，可致乳房腫大、泌乳；抑制促性腺激素的釋放，使卵泡雌激素和黃體生成素分泌減少，因而抑制性周期，延遲排卵和閉經(jīng)；抑制垂體生長激素釋放，影響兒童生長發(fā)育，可試用于巨人癥治療。16.對自主神經(jīng)系統(tǒng)的作用副交感神經(jīng)阻斷M受體〔較弱〕眼睛〔眼壓升高，青光眼禁用〕腺體〔口干、視力模糊〕胃腸道平滑肌〔便秘〕交感神經(jīng)阻斷α－腎上腺素受體〔較強(qiáng)〕心血管系統(tǒng)〔血管擴(kuò)張，血壓〕受體阻斷，可翻轉(zhuǎn)腎上腺素的升壓效應(yīng)，擴(kuò)張血管、降低血壓，但反復(fù)用藥降壓作用減弱，故不適于高血壓病的治療。優(yōu)勢17.不良反響氯丙嗪藥理作用廣泛，臨床用藥時(shí)間長，所以不良反響較多。1、一般反響中樞抑制病癥〔嗜睡、冷淡、無力等〕；M受體阻斷病癥〔口干、便秘、視力模糊等〕；α受體阻斷病癥〔體位性低血壓〕；眼壓升高，青光眼禁用。局部刺激性較強(qiáng)，可用深部肌注；靜脈注射可致血栓性靜脈炎，應(yīng)以生理鹽水或葡萄糖溶液稀釋后緩慢注射。18.不良反響2、錐體外系反響長期服用氯丙嗪可出現(xiàn)三種反響。①帕金森綜合癥〔Parkinsoism〕：表情呆板，肌張力增高，動(dòng)作緩慢，肌肉震顫、流涎等；②靜坐不能〔akathisia)：治療數(shù)周數(shù)月出現(xiàn)，坐立不安，反復(fù)徘徊〔強(qiáng)迫病癥〕。注意加藥速度及最低有效劑量，可用抗膽堿藥和抗焦慮藥。③急性肌張力障礙〔acutedystonia)：多出現(xiàn)用藥后1~5天。表現(xiàn)強(qiáng)迫性張口、伸舌、斜頸、吞咽困難、呼吸運(yùn)動(dòng)障礙等。共同機(jī)制：阻斷黑質(zhì)—紋狀體D2樣受體，膽堿能神經(jīng)功能增強(qiáng)所致，藥物減量，停藥可減輕或消除；可用中樞抗膽堿藥緩解〔安坦〕；19.紋狀體多巴胺神經(jīng)元膽堿能神經(jīng)元多巴胺〔抑制性神經(jīng)遞質(zhì)〕乙酰膽堿〔興奮性神經(jīng)遞質(zhì)〕多巴胺系統(tǒng)膽堿能系統(tǒng)20.帕金森綜合癥和帕金森病比較帕金森綜合癥帕金森病發(fā)生機(jī)制多巴胺受體阻滯黑質(zhì)細(xì)胞退行病變多巴胺含量改變，腦內(nèi)多巴胺不變腦內(nèi)多巴胺缺乏治療抗膽堿左旋多巴21.遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙〔tardivedyskinsia)—局部患者長期用藥后還可引起一種特殊而持久的運(yùn)動(dòng)障礙。表現(xiàn)頭面部不自主刻板運(yùn)動(dòng)，舞蹈樣手足徐動(dòng)癥，停藥后長期不消失，目前尚難治療。機(jī)制—D2受體長期被阻斷，不同的是多巴胺受體的敏感性增加，比方受體密度增加或者突出前膜多巴胺反響性釋放增加所引起的，這種不良反響在治療上非常困難，如果選擇抗膽堿藥物會(huì)加重病情，用抗多巴胺藥物病情會(huì)減輕，但總體上治療都是非常困難的。因而，關(guān)鍵在于預(yù)防?？梢杂脰|莨菪堿緩解，降低藥物的使用劑量，加服抗膽堿藥。④22.不良反響3.藥源性精神異?！踩缥摇⒗涞?、興奮、燥動(dòng)、幻覺、妄想等，應(yīng)與原發(fā)病加以區(qū)別〕在使用過程中是藥物劑量缺乏原發(fā)性的病癥感情冷淡興奮躁動(dòng)沒有得到控制，還是過量已經(jīng)出現(xiàn)藥源性的精神異常呢？需要我們進(jìn)行鑒別，一旦出現(xiàn)是由于藥源性引起的異常立即停藥。23.4、內(nèi)分泌系統(tǒng)反響長期用藥可致內(nèi)分泌系統(tǒng)功能紊亂，如乳腺增大、泌乳、閉經(jīng)、抑制兒童生長等。乳腺增生、乳腺癌患者禁用。5、過敏反響常見皮疹、皮炎、光敏性皮炎，少數(shù)患者出現(xiàn)肝損害、黃疸、粒細(xì)胞減少，溶血性貧血及再障等，應(yīng)立即停藥，對癥處理。6、急性中毒一次吞服大劑量氯丙嗪，可致急性中毒，出現(xiàn)昏睡、血壓下降至休克，并出現(xiàn)心肌損害、心電圖異?！睵-R間期或Q-T間期延長，T波低平或倒置〕，應(yīng)立即停藥，對癥處理。24.藥物相互作用及禁忌氯丙嗪可加強(qiáng)麻醉藥、鎮(zhèn)靜催眠藥、鎮(zhèn)痛藥及乙醇的作用。上述藥物與氯丙嗪合用時(shí)，應(yīng)適當(dāng)減量，以免加深對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制。抑制DA受體沖動(dòng)藥和左旋多巴的作用；肝藥酶誘導(dǎo)劑〔苯妥英鈉、卡馬西平〕可加速其代謝，合用時(shí)應(yīng)調(diào)整劑量。有癲癇及驚厥史者、青光眼患者、乳腺增生癥和乳腺癌患者等禁用；冠心病患者易致猝死，應(yīng)慎用。25.其他吩噻嗪類藥物奮乃靜：作用緩和，具有鎮(zhèn)靜作用，心血管、肝臟及造血系統(tǒng)副作用比氯丙嗪輕。三氟拉嗪、氟奮乃靜：二者鎮(zhèn)靜作用弱，具有明顯抗幻覺妄想作用，適用于偏執(zhí)型和慢性精分癥。硫利達(dá)嗪〔甲硫達(dá)嗪〕：鎮(zhèn)靜作用明顯，錐體外系副作用小，老年人易耐受，作用緩和等優(yōu)點(diǎn)。26.噻嗪類藥物抗精神病作用比較藥物用藥量副作用Mg/日鎮(zhèn)靜錐體外系降壓氯丙嗪300-800++++++++氟奮乃靜2.5-20+++++三氟拉嗪6-20++++++奮乃靜8-32++++++甲硫噠嗪200-600++++++27.二、硫雜蒽類氯普噻噸〔chlorprothixene〕，又名泰爾登作用特點(diǎn):其調(diào)整情緒，控制焦慮抑郁的作用較氯丙嗪強(qiáng)，但抗幻覺妄想作用不如氯丙嗪，抗腎上腺素與抗膽堿作用較弱，故不良反響較輕，錐體外系病癥也較少。臨床適用于帶有強(qiáng)迫狀態(tài)或焦慮抑郁情緒的精分癥患者。28.三、丁酰苯類

氟哌啶醇〔haloperidol〕

是第一個(gè)合成的丁酰苯類，典型代表抗精神分裂作用強(qiáng)，顯著抑制各種精神運(yùn)動(dòng)興奮的作用，慢性療效好。錐體外系副作用高、程度嚴(yán)重心血管、肝功能影響小。29.四、其他抗精神病藥氯氮平〔clozapine〕屬于苯二氮卓類新型抗精神失常藥廣譜神經(jīng)安定劑抗精神分裂癥作用強(qiáng)無錐體外系反響〔因抗膽堿〕利培酮(risperidone)拮抗5-HT受體和D2受體〔前者強(qiáng)于后者〕，對陰性和陽性病癥均有效。適用于急性和慢性病人，具見效快、錐體外系反響輕、抗膽堿作用和鎮(zhèn)靜作用弱等優(yōu)點(diǎn)，已廣用于臨床。

30.第二節(jié)抗燥狂癥藥躁狂癥：患者表現(xiàn)為情緒高漲、思維迅捷、動(dòng)作增多等。精神分裂癥患者也有躁狂病癥的表現(xiàn)。發(fā)病機(jī)制仍不清楚，一般認(rèn)為與腦中單胺類遞質(zhì)〔NA和5-HT〕的機(jī)能障礙有關(guān)，增多可引起躁狂癥，減少可引起憂郁癥。31.臨床治療躁狂癥藥物有：上述抗精神病藥、一些抗癲癇病藥如卡馬西平、丙戊酸鈉。目前臨床最常用的是碳酸鋰。32.碳酸鋰鋰離子發(fā)揮作用治療劑量對正常人無影響，但顯著控制躁狂癥和精神分裂癥的躁狂病癥，且有預(yù)防作用。鋰鹽治療濃度與中毒濃度相近，平安范圍小，不良反響多?！鬖i+的理化性質(zhì)與Na+類似，中毒時(shí)輸入NaCI可加速Li+的排泄。33.不良反響1、常見胃腸道刺激病癥，乏力，手震顫，口渴多尿，體重增加等。輕者可在用藥過程中自行消失，但手震顫與多尿那么不會(huì)消失。重者需減量或停藥。2、出現(xiàn)中毒。早期表現(xiàn)有發(fā)音不清，震顫加重，共濟(jì)失調(diào)，進(jìn)而出現(xiàn)譫妄、意識障礙、驚厥、昏迷，可以致死。老年、腎功不良，脫水和鈉攝入缺乏可促發(fā)中毒發(fā)生。中毒時(shí)無解毒藥。只有采取各種措施促進(jìn)鋰排出，必要時(shí)做血液透析，應(yīng)用鋰鹽必須監(jiān)測血藥濃度。34.第三節(jié)抗抑郁藥抑郁癥是一種大腦疾患，其有自身發(fā)生、開展規(guī)律多年來抑郁癥和抗抑郁藥的研究，一直是當(dāng)代精神病學(xué)一個(gè)重要的研究領(lǐng)域。雖然有關(guān)抑郁癥的病因和病理生理還不十分清楚，但并不阻礙對此病進(jìn)行有效治療。35.典型表現(xiàn)：情緒低落、言語動(dòng)作減少、思維遲鈍常用抗抑郁藥選擇性5-HT再攝取抑制劑〔SSRI〕5-HT和去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑5-HT受體拮抗藥MAO抑制劑其他類36