住院期間沙格列汀聯(lián)用門冬胰島素30治療2型糖尿病的療效觀察

（上海市普陀區(qū)中心醫(yī)院內(nèi)分泌科上海200062）【摘要】目的：評(píng)估住院期間沙格列汀聯(lián)用門冬胰島素30治療2型糖尿病的療效及安全性觀察。方法：選取2014年1月至7月來我院就診的40例2型糖尿病患者,年齡在40-72歲,病程≤10年,在使用諾和銳30筆芯（每日劑量在50U/d以上）及聯(lián)用二甲雙胍、拜糖蘋等口服藥物治療,空腹及餐后血糖仍控制不佳的患者。通過加用沙格列汀治療一周，觀察患者血糖的變化。結(jié)果：應(yīng)用沙格列汀聯(lián)用胰島素治療第3天時(shí)，患者三餐前、早餐后及睡前指血糖均有不同程度下降，與治療前相比差異具有顯著性(P<0.05)；治療第6天后，各時(shí)間點(diǎn)血糖較第3天有進(jìn)一步的下降，與治療前相比差異具有顯著性(P<0.01)。結(jié)論：沙格列汀聯(lián)用門冬胰島素30治療2型糖尿病可使血糖下降的同時(shí)，胰島素日總用量也減少，且無一例低血糖發(fā)作?！娟P(guān)鍵詞】沙格列??；門冬胰島素30；2型糖尿病R587.1A1004-6194（2015）01-0083-02【Abstract】Objectives:Toevaluatetheefficacyandsafetyofcombinationtherapywithsaxagliptinandinsulinaspart30inpatientswithtype2diabetesinhospital.Methods:Theselected40diabeticpatientsdiagnosedfromJanuarytoJulyin2014areagedfrom40to72,withdurationlessthan10years.Theirfastingandpostprandialbloodglucosearestillhighevenusingcombinationtherapywithinsulinaspart30Refills(dailydosein50U/dabove)andmetformin,acarboseandotheroraldrug.Byadditionallyusingsaxalipitinforoneweek,weobservethechangeofpatients’bloodglucose.Results:Afterthe3rddayusingcombinationtherapywithsaxalipitinandinsulin,thepatients’bloodglucosesbeforemeals,afterbreakfastandbeforesleepgodownsharply,comparedwithpreviousothertreatments.Morespecifically,thedifferenceissignificant(P<0.05).Afterthe6thday,thepatients’bloodglucosesfallfurtherthaninthe3rdday.Comparedwithprevioustreatment,thedifferenceisevensignificant(P<0.01).Conclusions:Thecombinationtherapyofsaxalipitinandinsulincansignificantlydecreasebloodglucoseofpatientswithtype2diabetes,reducedailydoseofinsulin,andpreventhypoglycemia.【Keywords】Saxagliptin;Insulinaspart30;Type2diabetes2型糖尿病是一種以血糖升高為主要特征的疾病，約占糖尿病人群的90%～95%［1］。胰島素抵抗，胰島素分泌功能障礙及胰島素利用障礙，胰升血糖素分泌增加及β細(xì)胞體積減少是糖代謝異常及2型糖尿病發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[2]。由于病因的復(fù)雜性，因此糖尿病的治療手段也需要個(gè)體化、多樣化。大部分2型糖尿病患者采用口服藥物、胰島素及日常方式的改變控制血糖，但目前中國(guó)仍有超過70%的患者無法達(dá)到理想的血糖控制。UKPDS研究[3]表明2型糖尿病診斷時(shí)胰島β細(xì)胞功能即有50%喪失，早期通過飲食控制及服用磺脲類藥物、二甲雙胍或胰島素治療后，β細(xì)胞功能仍會(huì)持續(xù)惡化。因而后期使用胰島素治療是必須的。并且糖尿病后期β細(xì)胞功能越差，胰島素治療劑量與血糖波動(dòng)越大，伴隨低血糖發(fā)生率增高。而反復(fù)或嚴(yán)重的低血糖不僅增加了血糖達(dá)標(biāo)的困難．也加大了心腦血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)；另一方面,大幅波動(dòng)的血糖較之穩(wěn)定的高血糖更容易加劇氧化應(yīng)激，促進(jìn)糖尿病慢性并發(fā)癥尤其是微血管并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展[4-5]。傳統(tǒng)的口服糖尿病藥物治療主要通過刺激胰島素分泌，增加內(nèi)源性胰島素水平降血糖或者通過改善胰島素抵抗，增加外周組織及肝臟組織對(duì)胰島素的敏感性而發(fā)揮降血糖的作用。但在降血糖的同時(shí)卻無法改善胰島β細(xì)胞的功能及延緩其進(jìn)一步的凋亡。目前新型抗2型糖尿病治療藥物二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑沙格列汀，由于其獨(dú)特的藥理作用機(jī)制，可通過提高糖尿病患者自身胰島β細(xì)胞產(chǎn)生胰島素的能力，在降低血糖的同時(shí)可改善胰島功能，為糖尿病的治療提供新的治療方法。目前國(guó)內(nèi)關(guān)于沙格列汀聯(lián)合胰島素治療糖尿病的臨床觀察較少。本研究通過觀察2014年1月～2014年7月在我院住院期間2型糖尿病患者使用門冬胰島素30治療的基礎(chǔ)上加用沙格列汀,觀察并分析短期使用沙格列汀聯(lián)合胰島素降糖治療的臨床療效及安全性。1對(duì)象和方法:1.1對(duì)象:2014年1月至7月來我院就診的40例2型糖尿病患者,均符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn),年齡在40-72歲,病程≤10年,近1年使用諾和銳30筆芯，每日劑量在50U/d以上、以往聯(lián)用二甲雙胍、拜糖蘋等口服藥物治療,空腹及餐后血糖仍控制不佳的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：除外1型糖尿病、妊娠、肝功能異常、腎功能異常、貧血、急性心腦血管事件、感染、酮癥酸中毒、應(yīng)激狀態(tài)及其他內(nèi)分泌代謝疾病。1.2方法:所有患者按照原有治療方案治療觀察2天后，于第3天加用沙格列汀5毫克，每日一次口服。加用沙格列汀后的觀察時(shí)間是1周，治療觀察期間仍按原食譜控制飲食，每日活動(dòng)量相對(duì)恒定，監(jiān)測(cè)空腹及早餐后血糖、晚餐前及睡前指末血糖(采用美國(guó)強(qiáng)生公司血糖儀測(cè)指尖血糖)。根據(jù)血糖監(jiān)測(cè)，并及時(shí)調(diào)整胰島素用量,分別于服藥第3天，第6天，記錄并比較血糖的下降情況，胰島素用量及低血糖發(fā)作頻次以及患者服藥的依從性。1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理:計(jì)量數(shù)據(jù)以X±S表示,正態(tài)分布資料行t檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)。1.4結(jié)果:FPG#表示A組與B組比較：P=0.24>0.05;**表示A組與C組比較：P=0.00<0.01;*表示B組與C組比較：P=0.01<0.052HPG*表示A組與B組比較：P=0.01<0.05;B組與C組比較：P=0.04<0.05**表示A組與C組比較：P=0.00<0.01;晚餐前指血糖：**表示A組與B組比較：P=0.00<0.01；B組與C組比較：P=0.007<0.01；表示A組與C組比較P=0.00<0.01；中餐前指血糖：*表示B組與C組比較：P=0.02<0.05；**表示A組與B組比較，A組與C組比較：P=0.00<0.01;睡前指血糖：*表示A組與B組比較，A組與C組比較：P=0.00<0.01;*表示B組與C組比較：P=0.03<0.053結(jié)果本研究觀察到在大劑量胰島素血糖仍控制不佳的情況下，住院期間我們聯(lián)用沙格列汀短期治療。在治療第3天時(shí)，患者三餐前、早餐后及睡前指血糖均有不同程度下降，與治療前相比差異具有顯著性(P<0.05)；治療第6天后，各時(shí)間點(diǎn)血糖較第三天有進(jìn)一步的下降，與治療前相比差異具有顯著性(P<0.01)；而在血糖下降的同時(shí)，患者胰島素的日總用量卻明顯減少，并且無一例低血糖發(fā)作。4討論β細(xì)胞功能衰竭目前已成為一個(gè)至關(guān)重要的問題，有人認(rèn)為β細(xì)胞正在死亡（凋亡理論），而如果β細(xì)胞正在死亡，我們又該如何去延緩β細(xì)胞的凋亡進(jìn)而提高糖尿病治療的達(dá)標(biāo)率呢？這些問題往往是我們臨床醫(yī)師所困獲的。大多數(shù)2型糖尿病病程后期由于β細(xì)胞功能的衰竭，外源性胰島素的使用率逐漸增加，但由于外源性胰島素與內(nèi)源性在肝臟代謝及外周的利用度的不同，最終使得長(zhǎng)期使用外源性胰島素劑量增加的同時(shí)，極易產(chǎn)生高胰島素血癥及低血糖、肥胖及體重增加等不良反應(yīng)。致使患者產(chǎn)生對(duì)胰島素的恐懼、排斥以及對(duì)醫(yī)生的不信任感，給糖尿病治療帶來困難。新近研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者中腸促胰素分泌量減少并合并腸促胰素抵抗，使其促胰島β細(xì)胞分泌、增殖及抑制β細(xì)胞凋亡的作用減弱，可使β細(xì)胞功能的進(jìn)行性下降[6],在一定程度上高血糖的發(fā)生。通常在人進(jìn)食后，食物中脂肪和碳水化合物可刺激回腸和結(jié)腸的L細(xì)胞分泌釋放胰高糖素樣多肽1(glucagonsamplepolypeptide-1，GLP-1),十二指腸的K細(xì)胞分泌葡萄糖依賴性促胰島素釋放多肽(glucose-dependentinsulinotropicpolypeptide，GIP)等多種肽，可與胰島β細(xì)胞表面的受體結(jié)合，增強(qiáng)胰島素的分泌。正常人在空腹?fàn)顟B(tài)下血漿中兩種激素水平低下，進(jìn)餐后其血漿水平會(huì)迅速升高，以葡萄糖濃度依賴方式增加胰島素分泌，且GLP-1增加胰島素分泌占餐后胰島素分泌的50％～70％，從而降低餐后血糖。此外，GLP-1可抑制胰高血糖素分泌，從而減少肝糖輸出，抑制胃和十二指腸動(dòng)力，延緩胃排空，通過腸促胰島素效應(yīng)而降低空腹及餐后血糖。但體內(nèi)GLP-1和GIP可被二肽基肽酶(DPP-4)快速降解,后者可以快速水解腸促胰島激素，產(chǎn)生非活性產(chǎn)物[7]。而沙格列汀是一種基于調(diào)節(jié)α和β細(xì)胞功能的一種新型機(jī)制的降糖藥物——DPP-4抑制劑，通過葡萄糖濃度依賴性機(jī)制抑制活性GLP-1裂解，GLP-1和GLP可通過涉及環(huán)磷腺苷的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)途徑增加胰腺β細(xì)胞合成并釋放胰島素；并減少胰腺細(xì)胞分泌的胰高血糖素，從而控制血糖。同時(shí)，DPP-4抑制劑可從多系統(tǒng)發(fā)揮作用：(2)中樞：增加飽腹感，減少攝食。(3)肝臟：抑制肝糖輸出。(4)胃腸道：延遲胃排空。(5)心血管：降低收縮壓，調(diào)節(jié)血脂，保護(hù)內(nèi)皮功能。(6)脂肪組織和骨骼肌：增加葡萄糖的攝取和貯存[8]。此外，DPP-4抑制劑還能提高胰島素敏感性，促進(jìn)B細(xì)胞的增生、抑制其凋亡，增加B細(xì)胞的數(shù)量[9]。GLP-1的作用具有葡萄糖依賴性，當(dāng)血糖濃度降低時(shí)，GLP-1不會(huì)促進(jìn)胰島素釋放，也不會(huì)抑制胰高糖素分泌[10]。當(dāng)葡萄糖水平高于正常濃度時(shí)，GLP1促進(jìn)胰島素釋放的作用增強(qiáng)。因此，沙格列汀具有優(yōu)越的安全性。此外，GLP-I不會(huì)損傷機(jī)體對(duì)低血糖的正常胰高糖素釋放反應(yīng)。在本研究短期觀察中，患者的低血糖發(fā)生率為0，考慮這與胰島素的日總用量減少以及沙格列汀葡萄糖依賴性的促胰島素分泌作用和胰高糖素抑制作用有關(guān)。沙格列汀可通過降低血糖及緩解高糖毒性作用而改善胰島素抵抗，并且增加內(nèi)源性胰島素的分泌，從而減少外源性胰島素的使用量；并且服用沙格列汀服用后產(chǎn)生飽脹感和食欲下降，使體重?zé)o明顯增加。同時(shí)，由于其服藥方便、靈活及安全的特點(diǎn)，治療過程中幾乎無低血糖發(fā)作，患者有較好的依賴性。因此早期應(yīng)用DPP-4抑制劑，可改善胰島功能，延緩胰島進(jìn)行性破壞，減輕胰島素抵抗，有利于血糖的早日達(dá)標(biāo)。針對(duì)該研究觀察例數(shù)少，采用的是自身前后的對(duì)照,在今后的研究中可增加病例數(shù)，且采用安慰劑對(duì)照。另外,該藥物上市時(shí)間尚短，在以后的研究中尤其要注意藥物的不良反應(yīng)。參考文獻(xiàn)：[1]WuJ，ChenYD，ShiXL，etalDIPePtidylPePtidaseIV(DPPIV):anovelemergingtargetforthetreatmenioftype2diabetes．JNanjingMedUniv2009;23(4):6-13．[2]LeahyJL．Pathogenesisoftype2diabetesmellitus．ArchMedRes，2005，36(3)：197-209.[3]ANN．U．K．prospectivediabetesstudy16．Overviewof6years’therapyoftypeIIdiabetes：aprogressivedisease[j]．Diabetes，1995，44(11)：1249-1258．[4]HIRSCHIB，BROWNLEEM．Shouldminimalbloodglucosevariabilitybecomethegoldstandardofglycemiacontrol?[J].DiabetesComplications，2005，19(3)：178-181．[5]MONNIERL，COLETYEC．Glycemicvariability：shouldweandcanwepreventit?[J]．DiabetesCare，2008，31Suppl2：S150-S154.[6]BaettaR，CorsiniA．Pharmacologyofdipeptidylpeptidase-4inhibitors：similaritiesanddifferencesEJ]．Drugs，2011，71(11)：1441-1467．[7]MuscelliE，CasolaroA，GastaldelliA，eta1．Mechanismsfortheantihyperglyeemiceffectofsitagliptininpatientswithtype2diabetes[J]．JClinEn