質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理與藥品檢查孫京林質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理與藥品檢查產(chǎn)品〔藥品〕的質(zhì)量維護(hù)貫穿整個(gè)生命周期與藥質(zhì)量量相關(guān)的屬性一直與臨床實(shí)驗(yàn)所用樣品相一致藥品GMP〔2021年修訂〕第十四章附那么三百一十一條企業(yè)可以采用經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的替代方法，到達(dá)本規(guī)范的要求。產(chǎn)品〔藥品〕質(zhì)量質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理(QRM)定義：在整個(gè)產(chǎn)品生命周期中就藥品的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)展評(píng)價(jià)、控制、溝通和審核的系統(tǒng)過(guò)程。與質(zhì)量體系相結(jié)合，是一項(xiàng)指點(diǎn)科學(xué)性和實(shí)際性決策用以維護(hù)產(chǎn)質(zhì)量量的過(guò)程。

藥品GMP〔2021年修訂〕第四節(jié)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是在整個(gè)產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或回想的方式，對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)展評(píng)價(jià)、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過(guò)程。應(yīng)根據(jù)科學(xué)知識(shí)及閱歷對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)展評(píng)價(jià)，以保證產(chǎn)質(zhì)量量。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程所采用的方法、措施、方式及構(gòu)成的文件應(yīng)與存在風(fēng)險(xiǎn)的級(jí)別相順應(yīng)。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理(QRM)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理開(kāi)發(fā)消費(fèi)發(fā)運(yùn)患者好的風(fēng)險(xiǎn)管理能確保產(chǎn)〔藥〕品的高質(zhì)量識(shí)別并控制潛在的質(zhì)量問(wèn)題風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)控制經(jīng)過(guò):危害定義： 對(duì)安康呵斥的損害，包括由產(chǎn)質(zhì)量量〔平安性、有效性、質(zhì)量〕損失或可用性問(wèn)題所導(dǎo)致的危害。

風(fēng)險(xiǎn)定義：風(fēng)險(xiǎn)是危害發(fā)生的能夠性及危害的嚴(yán)重性的集合體。能夠性：危害的能夠性/頻率。嚴(yán)重性：危害的后果的嚴(yán)重程度。能夠性高中低風(fēng)險(xiǎn)嚴(yán)重性風(fēng)險(xiǎn)=能夠性x嚴(yán)重性階段1:風(fēng)險(xiǎn)要素能夠性、嚴(yán)重性、可測(cè)性(PSD)

P

危害發(fā)生的概率高危害很可能發(fā)生中危害可能發(fā)生低危害不太可能發(fā)生極小危害發(fā)生的可能性極小S危害影響的嚴(yán)重程度嚴(yán)重后果嚴(yán)重非常重大的GMP違規(guī)可能對(duì)患者造成危害中等后果嚴(yán)重程度中等嚴(yán)重GMP違規(guī)可能對(duì)患者造成不良影響較小非嚴(yán)重后果輕微GMP違規(guī)對(duì)患者無(wú)不良影響D可測(cè)性檢測(cè)控制等級(jí)高通過(guò)控制很可能檢測(cè)出危害或其影響。中通過(guò)控制可能檢測(cè)出危害或其影響。低通過(guò)控制不太可能檢測(cè)出危害或其影響。無(wú)無(wú)適當(dāng)?shù)臋z測(cè)控制手段階段2:風(fēng)險(xiǎn)及可測(cè)性的相關(guān)性HighriskLowdetectabilityLowriskHighdetectability風(fēng)險(xiǎn)=能夠性X嚴(yán)重性R=PXS低可測(cè)性高風(fēng)險(xiǎn)高可測(cè)性低風(fēng)險(xiǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序啟動(dòng)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)控制質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序的輸出/結(jié)果風(fēng)險(xiǎn)回想風(fēng)險(xiǎn)管理工具風(fēng)險(xiǎn)確認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)分析風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)Evaluation風(fēng)險(xiǎn)降低風(fēng)險(xiǎn)接受風(fēng)險(xiǎn)事件不可接受風(fēng)險(xiǎn)溝通風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)-定義進(jìn)展質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程中，對(duì)用于支持風(fēng)險(xiǎn)決策的信息進(jìn)展組織的過(guò)程：包含危害確實(shí)認(rèn)、以及這些危害相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的分析和評(píng)價(jià)。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)確認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)分析風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)預(yù)估已確認(rèn)危害的風(fēng)險(xiǎn)系統(tǒng)的利用信息確認(rèn)潛在的危害來(lái)源用定量或定性的方法，比較估計(jì)的風(fēng)險(xiǎn)與知的風(fēng)險(xiǎn)規(guī)范，以確定風(fēng)險(xiǎn)的級(jí)別。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)控制風(fēng)險(xiǎn)降低風(fēng)險(xiǎn)接受為降低危害發(fā)生的能夠性和嚴(yán)重性所采取的措施接受風(fēng)險(xiǎn)的決議風(fēng)險(xiǎn)控制：執(zhí)行風(fēng)險(xiǎn)管理決議的措施風(fēng)險(xiǎn)控制風(fēng)險(xiǎn)溝通質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序決策者與其他相關(guān)方在風(fēng)險(xiǎn)和風(fēng)險(xiǎn)管理方面信息的共享。相關(guān)各方可在風(fēng)險(xiǎn)管理程序的恣意階段進(jìn)展交流。風(fēng)險(xiǎn)溝通風(fēng)險(xiǎn)回想風(fēng)險(xiǎn)事件回想并監(jiān)控風(fēng)險(xiǎn)管理程序的輸出/結(jié)果?？偨Y(jié)關(guān)于風(fēng)險(xiǎn)的新的認(rèn)知及閱歷。風(fēng)險(xiǎn)回想風(fēng)險(xiǎn)回想風(fēng)險(xiǎn)事件質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序 應(yīng)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理程序的輸出/結(jié)果進(jìn)展回想，總結(jié)新的認(rèn)知和閱歷。對(duì)產(chǎn)品過(guò)程控制及變卦控制等的審核對(duì)偏向等調(diào)查得出的根本緣由；召回等方案內(nèi)方案外風(fēng)險(xiǎn)回想根本的風(fēng)險(xiǎn)管理促進(jìn)方法〔流程圖、檢查表、過(guò)程映射、因果圖、魚(yú)骨圖〕缺點(diǎn)方式與影響分析(FMEA)缺點(diǎn)方式、影響及嚴(yán)重性分析(FMECA)缺點(diǎn)樹(shù)分析(FTA)危害分析及關(guān)鍵控制點(diǎn)(HACCP)危害可操作性分析(HAZOP)初步危害分析(PHA)風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)和過(guò)濾其他統(tǒng)計(jì)支持工具風(fēng)險(xiǎn)管理工具風(fēng)險(xiǎn)管理工具RiskSystemCritical-inspectFindingsPS-D基于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的檢查檢查結(jié)果風(fēng)險(xiǎn)-可測(cè)性系統(tǒng)關(guān)鍵檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷案例:乙腦滅活疫苗滅活過(guò)程RiskSystemidentifiedCriticaltoinspectPS-D滅活工藝驗(yàn)證QC

滅活檢測(cè)QC檢測(cè)

驗(yàn)證滅活工藝培訓(xùn)活病毒&滅活病毒的相互隔離活毒區(qū)和無(wú)毒滅活區(qū)的空氣凈化系統(tǒng)相互獨(dú)立√√√√√EMP√X發(fā)現(xiàn)的缺陷風(fēng)險(xiǎn)系統(tǒng)確認(rèn)檢查重點(diǎn)PSD1PSD5PSD3PSD2PSD4檢查最終結(jié)果PSD3QC消費(fèi)1消費(fèi)2庫(kù)房QA動(dòng)物設(shè)備案例:乙腦滅活疫苗檢查結(jié)果確定高風(fēng)險(xiǎn)和會(huì)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)呵斥影響的系統(tǒng)運(yùn)用PSD(能夠性，危害性，可發(fā)現(xiàn)性〕概念確定在檢查中須關(guān)注的高風(fēng)險(xiǎn)方面確定將會(huì)對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)過(guò)程產(chǎn)生影響的一切系統(tǒng)確定需求被檢查的關(guān)鍵系統(tǒng)確定關(guān)鍵系統(tǒng)內(nèi)的高風(fēng)險(xiǎn)步驟根據(jù)以上這些方面來(lái)預(yù)備檢查清一方案〔附件〕主要目的次要目的次要目的以主要目的和次要目的為根底進(jìn)展檢查主要目的和次要目的主要目的檢查著重關(guān)注于在制定檢查方案階段中所確定的高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域如：無(wú)菌檢測(cè)及圍繞它的相關(guān)系統(tǒng)次要目的檢查著重關(guān)注于首要關(guān)注目的外的非關(guān)鍵區(qū)如：記錄沒(méi)有同步填寫(xiě)設(shè)備儀器的滅菌信息沒(méi)有填寫(xiě)進(jìn)檢測(cè)記錄中等高風(fēng)險(xiǎn)普通缺陷關(guān)鍵缺陷中低風(fēng)險(xiǎn)普通缺陷主要目的次要目的基于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的檢查普通缺陷公司經(jīng)常出現(xiàn)類似的重寫(xiě)情況，無(wú)SOP規(guī)范涂修正行為，自檢時(shí)未指出問(wèn)題；沒(méi)有與修正相關(guān)培訓(xùn)的記錄；檢查人員無(wú)閱歷并且最終QA接受了此類不當(dāng)行為關(guān)鍵缺陷偽造批記錄〔BPR〕或A、B級(jí)區(qū)的趨勢(shì)分析

普通缺陷例:一次，在WFI取樣記錄中涂改工程主要目的次要目的基于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的檢查系統(tǒng)I子系統(tǒng)系統(tǒng)II子系統(tǒng)系統(tǒng)IV子系統(tǒng)系統(tǒng)III子系統(tǒng)系統(tǒng)的定義:一組功能相關(guān)的元素相互影響，相互關(guān)聯(lián)，相互依賴所構(gòu)成的一個(gè)復(fù)雜整體。功能例：無(wú)菌分裝的一些相關(guān)系統(tǒng)和風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)無(wú)菌分裝干凈室消毒QC培訓(xùn)HVAC趨勢(shì)分析EMPWFI驗(yàn)證HHHHHHHLX確定子系統(tǒng)系統(tǒng)舉例:干凈室的消毒消毒劑的驗(yàn)證和挑戰(zhàn)實(shí)驗(yàn)消毒劑的相容性輪換運(yùn)用消毒劑消毒劑配制的SOPs消毒劑高壓滅菌消毒劑運(yùn)用頻率消毒劑的記錄消毒程序的培訓(xùn)消毒劑供應(yīng)商的評(píng)價(jià)監(jiān)測(cè)－環(huán)境監(jiān)測(cè)例：確定無(wú)菌分裝的子系統(tǒng)子系統(tǒng)系統(tǒng)DisinfectantValidationX無(wú)菌分裝QC培訓(xùn)HVAC趨勢(shì)分析EMPWFIHHHHHHHL干凈室消毒驗(yàn)證子系統(tǒng)

風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)高，中，低(H,M,L)首要檢查目標(biāo)消毒劑的驗(yàn)證和挑戰(zhàn)試驗(yàn)H√消毒劑的相容性M輪換使用消毒劑H√消毒劑配制的SOPsM消毒劑高壓滅菌L消毒劑使用頻率M消毒劑的記錄M消毒程序的培訓(xùn)M消毒劑供應(yīng)商的評(píng)估M監(jiān)測(cè)－環(huán)境監(jiān)測(cè)H√舉例:干凈級(jí)別房間的消毒子系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)評(píng)定例：無(wú)菌分裝系統(tǒng)系統(tǒng)和評(píng)級(jí)系統(tǒng)和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)級(jí)消毒劑驗(yàn)證X無(wú)菌分裝QC培訓(xùn)HVAC趨勢(shì)分析EMPWFIHHHHHHHL干凈室消毒驗(yàn)證H運(yùn)用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的理念進(jìn)展檢查預(yù)備風(fēng)險(xiǎn)PS-DAsepticfillingprocessHVAC分裝工藝WFIQCQA系統(tǒng)子系統(tǒng)元素高

中

低高

中

低高

中

低高

中

低高

中

低無(wú)菌分裝系統(tǒng)對(duì)子系統(tǒng)的元素進(jìn)展分級(jí)消毒劑驗(yàn)證&挑戰(zhàn)性試驗(yàn)

元素

風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)(高H,中M,低L)檢查計(jì)劃中的檢查重點(diǎn)確定可能污染潔凈室的菌群M兩種消毒劑的挑戰(zhàn)性試驗(yàn)（輪換）H√SOPs/BPR體現(xiàn)了真實(shí)的操作過(guò)程MSOPs/BPR體現(xiàn)了驗(yàn)證的程序MEMP和趨勢(shì)分析H√消毒劑殘留的年度評(píng)估L例：用天平稱量化學(xué)試劑校驗(yàn)及有效期驗(yàn)證〔確認(rèn)〕及有效期運(yùn)用前確實(shí)認(rèn)用規(guī)范砝碼確認(rèn)砝碼—合格天平運(yùn)用記錄操作人員怎樣運(yùn)用天平的培訓(xùn)記錄確認(rèn)天平的稱量范圍和稱重分量天平運(yùn)用操作和維護(hù)保養(yǎng)的SOP例：子系統(tǒng)的元素子系統(tǒng)的元素例：其他系統(tǒng)/子系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)評(píng)定子系統(tǒng)

風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)高，中，低(H,M,L)首要檢查目標(biāo)校驗(yàn)及有效期H√驗(yàn)證（確認(rèn)）及有效期H√使用前的確認(rèn)和用標(biāo)準(zhǔn)砝碼確認(rèn)砝碼—合格H√天平使用記錄M操作人員怎樣使用天平的培訓(xùn)記錄M確認(rèn)天平的稱量范圍和稱重重量M天平使用，稱重和維護(hù)保養(yǎng)的SOPH√定性風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先等級(jí)風(fēng)險(xiǎn)類別等級(jí)/定義低中高嚴(yán)重性對(duì)于危害的影響低對(duì)于危害的影響中等對(duì)于危害的影響嚴(yán)重發(fā)生的可能性很少發(fā)生零星發(fā)生經(jīng)常發(fā)生可發(fā)現(xiàn)性明顯的，容易的發(fā)現(xiàn)失敗原因在控制下有可能發(fā)現(xiàn)失敗的原因幾乎不容易發(fā)現(xiàn)失敗的原因定量分級(jí)RPN風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù)量等級(jí)斷定危害:無(wú)法確保無(wú)菌操作用數(shù)值范圍表示高，中，低等級(jí)的風(fēng)險(xiǎn)測(cè)量范圍1-10RPN

嚴(yán)重性x

發(fā)生的可能性x

可測(cè)性0-1000RPN范圍RPN:風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù)量等級(jí)斷定RPN:計(jì)算這條分裝線的每個(gè)操作危害:能夠無(wú)法確保無(wú)菌操作測(cè)量范圍1-10RPN

嚴(yán)重性x

發(fā)生的可能性x

可測(cè)性<7071-99>100RPN范圍危害性:最高10分=事件導(dǎo)致無(wú)法確保無(wú)菌操作因此其結(jié)果有能夠有對(duì)病人呵斥直接嚴(yán)重的影響發(fā)生的能夠性:在A級(jí)環(huán)境中給膠塞填料桶中添加膠塞頻繁=每小時(shí)大于1次→8-10較小的頻率=每小時(shí)少于1次→4-7不頻繁=每班少于一次→1-3可發(fā)現(xiàn)性:對(duì)于微粒物質(zhì)進(jìn)展頻繁檢測(cè)將有利于提高可測(cè)性并降低風(fēng)險(xiǎn)對(duì)關(guān)鍵區(qū)域進(jìn)展歇的人工檢測(cè)→8-10對(duì)關(guān)鍵區(qū)域間歇的運(yùn)用探頭自動(dòng)檢測(cè)→4-7對(duì)關(guān)鍵區(qū)域運(yùn)用延續(xù)不斷的專門探頭自動(dòng)檢測(cè)→1-3RPN:風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù)量等級(jí)斷定西林瓶?jī)龈珊笤w的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)目的:由于預(yù)期到監(jiān)管要求將有更改(EUGMP修訂版附件12021，在A級(jí)環(huán)境中進(jìn)展西林瓶扎蓋，2021年3月強(qiáng)迫執(zhí)行。EUGMPrevisedAnnex12021,cappingvialsinGradeA,inforceMarch2021)對(duì)在非A級(jí)環(huán)境中對(duì)凍干后的西林瓶進(jìn)展扎蓋的操作的潛在風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)展評(píng)價(jià)。按照工藝步驟進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工藝流程圖無(wú)菌灌裝&膠塞壓半塞(A級(jí))西林瓶裝載到托盤(pán)中(A級(jí))在細(xì)微的真空進(jìn)展無(wú)菌空吹的無(wú)菌的環(huán)境下凍干并最終扎蓋膠塞清洗，加鋁蓋并滅菌西林瓶清洗并滅菌現(xiàn)場(chǎng)接受膠塞，西林瓶和鋁蓋進(jìn)入質(zhì)量單元鋁蓋存放和處置(非---A級(jí))翻開(kāi)凍干機(jī)移走托盤(pán)并轉(zhuǎn)運(yùn)扎蓋100%物檢終了工藝描畫(huà)(1)凍干機(jī)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證并建立了走漏率，在凍干之前和終了時(shí)充入無(wú)菌過(guò)濾空氣，此時(shí)還有細(xì)微的真空，之后進(jìn)展最終扎蓋的階段手工把裝有半塞的西林瓶的托盤(pán)卸下轉(zhuǎn)移到非A級(jí)的扎蓋進(jìn)瓶區(qū)在進(jìn)料口沒(méi)有探測(cè)膠塞升起的設(shè)備扎蓋機(jī)能夠存在損壞瓶子的風(fēng)險(xiǎn)，假設(shè)膠塞硅膠過(guò)大在扎蓋的過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)膠塞擠出和重新安裝的情況，應(yīng)在這里建立適當(dāng)?shù)目刂葡到y(tǒng)從而防止該情況的發(fā)生。工藝描畫(huà)(2)完全用塞子塞住的瓶子，加蓋并脫蓋來(lái)證明容器密封的完好性是令人稱心的對(duì)于容器密封完好性〔有鋁蓋或沒(méi)有鋁蓋〕中的西林瓶和膠塞的尺寸規(guī)范范圍是經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的并在接納時(shí)確認(rèn)培育基灌裝，包括在膠塞和扎蓋步驟之間允許的繼續(xù)時(shí)間西林瓶加塞和扎蓋后要100%進(jìn)展物理外觀檢查風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)確定問(wèn)題:預(yù)備一個(gè)簡(jiǎn)單的工藝描畫(huà)和工藝流程圖，時(shí)常更新任何時(shí)候進(jìn)展評(píng)價(jià)時(shí)所得的數(shù)據(jù)風(fēng)險(xiǎn)鑒定:對(duì)于每個(gè)操作單元各組確定有能夠呵斥非無(wú)菌操作或環(huán)境的潛在緣由，操作失敗的嚴(yán)重等級(jí)一直為高。風(fēng)險(xiǎn)分析:嚴(yán)重性,發(fā)生的〔能夠性〕和可測(cè)性分配不同的值，對(duì)于事件緣由和工藝程序失敗的事件進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)(SEV,OCC,DEV每欄分別用綠色，黃色和紅色表示這樣從視覺(jué)上可以協(xié)助一目了然)西林瓶?jī)龈珊笤w工藝的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)實(shí)例三個(gè)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)用于評(píng)價(jià)斷定總體RPR,并輸入?

RPR

?一欄中，并決議能否接受風(fēng)險(xiǎn)(不包含降低風(fēng)險(xiǎn))填寫(xiě)在?

riskaccepted

?一欄中可發(fā)現(xiàn)性高(不太有可能的失敗會(huì)發(fā)現(xiàn))中低(發(fā)現(xiàn)失敗的機(jī)率高)高高中高發(fā)生的可能性高高中中中中低低風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)模型基于….Ref工藝步驟/操作單元危害SEV原因/程序失敗OCC現(xiàn)行的控制DETRPR風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)可建議采取的行動(dòng)采取措施后的等級(jí)SEVOCCDETRPR危害性發(fā)生的能夠性可發(fā)現(xiàn)性風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先等級(jí)西林瓶?jī)龈珊笤w的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)Ref工藝步驟/操作單元危害SEV原因/程序失敗OCC現(xiàn)行的控制DETRPR風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)可建議采取的措施采取措施后的等級(jí)SEVOCCDETRPR1打開(kāi)凍干柜直到打開(kāi)凍干柜沒(méi)有任何明確的原因顯示無(wú)菌操作失敗N/A2從凍干柜中移走托盤(pán)，轉(zhuǎn)移托盤(pán)至扎蓋機(jī)并轉(zhuǎn)載進(jìn)扎蓋機(jī)中缺少無(wú)菌操作的保證H膠塞擠出或遺失M中見(jiàn)過(guò)程中膠塞位置的確認(rèn)的控制程序(確認(rèn)研究中應(yīng)指出這個(gè)點(diǎn)是工藝失敗的一個(gè)潛在的危險(xiǎn)點(diǎn)HH無(wú)(原因發(fā)生但不容易發(fā)現(xiàn))在扎蓋的進(jìn)料口加一個(gè)100%機(jī)械膠塞檢測(cè)裝置(這個(gè)將增減發(fā)現(xiàn)的可能性因此降低了風(fēng)險(xiǎn))HMLM2a重新設(shè)計(jì)處理系統(tǒng)以杜絕該原因再次發(fā)生(這個(gè)改變將會(huì)減少發(fā)生的可能性因此從而減低風(fēng)險(xiǎn))HLMM2b結(jié)合措施#2和#2aHLLL西林瓶?jī)龈珊笤w的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)Ref#工藝步驟危害危害性原因/程序工藝失敗發(fā)生的可能性現(xiàn)行的控制可發(fā)現(xiàn)性RPR3a使用扎蓋機(jī)對(duì)西林瓶進(jìn)行扎蓋缺乏無(wú)菌保證

工藝描畫(huà)和流程圖該當(dāng)按照對(duì)工藝原理的了解進(jìn)展審核從而斷定危害西林瓶?jī)龈珊笤w的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)Ref#工藝步驟危害嚴(yán)重性原因/程序失敗發(fā)生的可能性現(xiàn)行的控制可發(fā)現(xiàn)性RPR3a扎蓋使用扎蓋機(jī)缺乏無(wú)菌保證H(高)在扎蓋過(guò)程中膠塞擠走又處理.(起因:扎蓋階段膠塞太高半壓不夠.)M中)設(shè)備&灌裝密封線設(shè)置程序

(起因)HH西林瓶?jī)龈珊笤w的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)Ref#SEV原因/程序失敗OCC現(xiàn)行的控制DETRPR風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)可建議采取的措施采取措施后的等級(jí)SEVOCCDETRPR3aH在扎蓋時(shí)膠塞被擠走.(典型的在扎蓋步驟時(shí)膠塞半壓不到位，太高了所造成.)M設(shè)備&灌裝密封線

設(shè)置程序(原因識(shí)別)HH無(wú)(被擠出的膠塞可能重新裝置在扎蓋過(guò)程中&因此使用現(xiàn)行的控制程序可能將不會(huì)被發(fā)現(xiàn))升級(jí)扎蓋機(jī)的控制改進(jìn)扎蓋的控制程序控制抓緊力度和扎蓋壓力除去原因HLHM3b對(duì)真空進(jìn)行檢測(cè)(這是增加原因發(fā)現(xiàn)的可能性減少危害發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn))HMLM參考編號(hào)#工藝步驟操作單元危害SEV危害性原因/程序失敗OOC發(fā)生的可能行現(xiàn)行的控制DET可發(fā)現(xiàn)性RPR風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)可建議采取的措施采取措施后的等級(jí)SEVOCCDETRPR3c扎蓋操作在A級(jí)環(huán)境中進(jìn)行操作(這將會(huì)減少危害發(fā)生的可能性因此這個(gè)是降低風(fēng)險(xiǎn))HLHM3d結(jié)合采取的措施#3,3a&3b(這個(gè)將減少發(fā)生的可能性增加可發(fā)現(xiàn)的能力因此這是進(jìn)一步降低風(fēng)險(xiǎn))HLLL西林瓶?jī)龈珊笤w的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)小結(jié)在這個(gè)區(qū)域中該當(dāng)怎樣進(jìn)展檢查？對(duì)于關(guān)鍵的工藝步驟的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)。運(yùn)用相順應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)模型審核每一項(xiàng)并要求給出解釋企業(yè)和檢查員對(duì)于嚴(yán)重性的評(píng)價(jià)經(jīng)常有出入檢查時(shí)應(yīng)關(guān)注質(zhì)量體系的有效性趨勢(shì)分析變卦控制偏向調(diào)查起始材料中間材料原液成品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)對(duì)一切工藝和分析參數(shù)的100%匯編產(chǎn)質(zhì)量量方面的總結(jié)藥品活性成分趨勢(shì)分析的定義應(yīng)運(yùn)趨勢(shì)分析的概念產(chǎn)品質(zhì)量存在潛在的問(wèn)題的早期的提示信號(hào)監(jiān)測(cè)關(guān)鍵的控制點(diǎn).允許檢測(cè)人員審核QMS(質(zhì)量管理體系）體系檢查建立在質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的基礎(chǔ)上趨勢(shì)分析趨勢(shì)分析圖表

平均值糾偏限糾偏限警戒限警戒限+2σ-2σ+3σ-3σ數(shù)值范圍規(guī)范規(guī)范不用采取行動(dòng)調(diào)查并確定出根本緣由帶有問(wèn)題嫌疑的產(chǎn)品不合格產(chǎn)品趨勢(shì)分析中的限制

警戒限行動(dòng)限可接受限法規(guī)要求限度內(nèi)控限制糾偏限趨勢(shì)分析與GMP觀念的成熟度及其合規(guī)程度病態(tài)型公司：我們從未被逮到，因此我們做的相當(dāng)不錯(cuò)。反響型公司：符合規(guī)定很重要，所以每次出現(xiàn)問(wèn)題的時(shí)候我們都做大量的任務(wù)。前瞻型公司：我們積極應(yīng)對(duì)本人存在的問(wèn)題并積極采取措施。自覺(jué)型公司：符合藥品GMP對(duì)于我們來(lái)講是我們?nèi)粘５纳罘绞?。趨?shì)分析和GMP觀念與一致性的成熟度自覺(jué)型公司前瞻型公司反響型公司病態(tài)型的公司平均值糾偏限糾偏限警戒限警戒限+2σ-2σ+3σ-3σ數(shù)值范圍規(guī)范規(guī)范例子1:對(duì)于WFI的總微生物計(jì)數(shù)的趨勢(shì)分析接受規(guī)范糾偏限警戒限例子1:微生物計(jì)數(shù)有兩個(gè)用水點(diǎn)的結(jié)果到達(dá)了警戒限其他的用水點(diǎn)結(jié)果都在限制以內(nèi)。能夠呵斥該情況的緣由是:硅膠軟管被污染了取樣出現(xiàn)問(wèn)題.剩余的微生物生長(zhǎng).藥品消費(fèi)企業(yè)驗(yàn)證產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)(消費(fèi))技術(shù)轉(zhuǎn)移產(chǎn)品開(kāi)發(fā)建立并維護(hù)一種受控形狀如何堅(jiān)持?受控形狀一致性糾正措施和預(yù)防措施(CAPA)系統(tǒng)變卦管理系統(tǒng)監(jiān)控產(chǎn)質(zhì)量量(年度產(chǎn)品回想APR)監(jiān)控工藝性能(趨勢(shì)分析)為什么要留意變卦?變卦能夠會(huì)影響期望的受控形狀。能夠影響產(chǎn)品有效性和平安性。變卦能夠?yàn)橹破穾?lái)風(fēng)險(xiǎn)/對(duì)制品的風(fēng)險(xiǎn)也能夠會(huì)給生命平安呵斥隱患。變卦的緣由變卦改良內(nèi)部引起的法律規(guī)定目的本錢有效性可利用性陳舊過(guò)時(shí)CAPA(糾正與預(yù)防措施〕定義變卦控制：一個(gè)正式的系統(tǒng)。經(jīng)過(guò)此系統(tǒng)，有適當(dāng)專業(yè)背景的有資質(zhì)的代表對(duì)提議的或?qū)嵺`的能夠影響到設(shè)備、系統(tǒng)、設(shè)備或工藝驗(yàn)證形狀的變卦進(jìn)展審核。目的是確定保證和記錄系統(tǒng)維持驗(yàn)證形狀所需采取的措施。(WHO/PICs)變卦控制：是一項(xiàng)書(shū)面規(guī)程。闡明了當(dāng)藥品消費(fèi)、包裝和檢測(cè)中涉及到對(duì)廠房設(shè)備、原資料、設(shè)備和工藝的變卦，或出現(xiàn)其他任何能夠?qū)Ξa(chǎn)質(zhì)量量或支持系統(tǒng)產(chǎn)生影響的變卦時(shí)所應(yīng)采取的行動(dòng)和措施。(加拿大衛(wèi)生部)(HealthCanada)變卦管理：提出、評(píng)價(jià)、同意、執(zhí)行及審核回想變卦的系統(tǒng)性方法。(ICHQ10)變卦控制的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的方法可以作為變卦控制的輔助手段。提出的變卦通常包括大量的資本開(kāi)支和大型工程團(tuán)隊(duì)，而有時(shí)由變卦引入的重要風(fēng)險(xiǎn)并未被識(shí)別出來(lái)。應(yīng)確認(rèn)變卦能夠產(chǎn)生的影響并基于風(fēng)險(xiǎn)對(duì)其進(jìn)展管理。在變卦控制提議被同意前，應(yīng)明確該變卦的潛在風(fēng)險(xiǎn)并確定管理這些風(fēng)險(xiǎn)的戰(zhàn)略。變卦的最終同意。變卦答應(yīng)。執(zhí)行方案的活動(dòng)事項(xiàng)確定執(zhí)行提議的變卦所應(yīng)采取的措施。評(píng)價(jià)活動(dòng)事項(xiàng)能否實(shí)踐執(zhí)行，執(zhí)行后的結(jié)果及其風(fēng)險(xiǎn)能否可接受。同意開(kāi)場(chǎng)進(jìn)展變卦定期回想一切變卦正式系統(tǒng)/書(shū)面規(guī)程(SOP)描畫(huà)預(yù)審系統(tǒng)、變卦提案、為何變卦組建跨職能團(tuán)隊(duì)對(duì)變卦的潛在效果進(jìn)展審核。問(wèn)問(wèn)題：能夠發(fā)生哪些潛在的能夠影響患者平安或監(jiān)管注冊(cè)的問(wèn)題？

同意變卦懇求確認(rèn)每個(gè)潛在問(wèn)題的嚴(yán)重性、能夠性和可測(cè)性，并確認(rèn)總體風(fēng)險(xiǎn)。在檢查變卦處置時(shí)應(yīng)關(guān)注的方面影響評(píng)價(jià)(驗(yàn)證、穩(wěn)定性)評(píng)價(jià)變卦能夠產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)降低風(fēng)險(xiǎn)所采取的措施，擔(dān)任審批(QA)變卦執(zhí)行日期以及變卦同意日期變卦對(duì)不斷以來(lái)的工藝性能呵斥何影響〔年度產(chǎn)品回想分析、OOS、偏向、調(diào)查、CAPA〕向藥監(jiān)部門遞交的補(bǔ)充懇求偏向管理偏向：未能到達(dá)某一關(guān)鍵限制或已同意的程序的要求，認(rèn)定為方案外變卦。任何背叛既定程序的偏向都應(yīng)進(jìn)展記錄并作出解釋。應(yīng)有正式的偏向報(bào)告、調(diào)查和同意程序。偏向與變卦一樣能夠給制品帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)。同理應(yīng)對(duì)其嚴(yán)重性進(jìn)展評(píng)價(jià)，確定能夠?qū)χ破?患者呵斥的風(fēng)險(xiǎn)。怎樣調(diào)查關(guān)鍵偏向關(guān)鍵偏向該當(dāng)被調(diào)查并且調(diào)查的過(guò)程和結(jié)論應(yīng)以文件的方式記錄下來(lái)關(guān)鍵偏向該當(dāng)被調(diào)查和處理關(guān)鍵偏向該當(dāng)被調(diào)查并且結(jié)論應(yīng)被記錄;關(guān)鍵偏向或或非一致性事件和相關(guān)的調(diào)查;關(guān)鍵偏向該當(dāng)被調(diào)查并且該當(dāng)擴(kuò)展調(diào)查批次的范圍對(duì)那些能夠曾經(jīng)與特定的失敗或偏向有關(guān)批次的進(jìn)展調(diào)查運(yùn)用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理預(yù)備和執(zhí)行GMP檢查檢查方案

清單GMP

檢查員GMP

檢查清單消費(fèi)廠家執(zhí)行GMP檢查GMP

檢查報(bào)告運(yùn)用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理預(yù)備和執(zhí)行GMP檢查運(yùn)用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理預(yù)備和執(zhí)行GMP檢查(高風(fēng)險(xiǎn)要素)高風(fēng)險(xiǎn)要素PSD1PSD5PSD3PSD2PSD4檢查最終結(jié)果PSD3QC消費(fèi)包裝庫(kù)房QA環(huán)境監(jiān)測(cè)檢查結(jié)果質(zhì)疑“完美〞結(jié)果取樣位置:塵埃粒子計(jì)數(shù)，取樣管長(zhǎng)度布點(diǎn)以及設(shè)置沉降菌、浮游菌取樣點(diǎn)的原理參考資料PDA技術(shù)報(bào)告#44，無(wú)菌工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理

PDATechnicalReport#44,QualityRiskMangementforAsepticProcessPDA技術(shù)報(bào)告#28，藥品化學(xué)品無(wú)菌半廢品工藝模擬測(cè)試

PDATechnicalReport#28,processsimulationTestingforsterileBulkPharmaceuticalChemicalsISPE，制藥工業(yè)干凈車間設(shè)計(jì)及建立優(yōu)良工程規(guī)范

ISPE,GoodEngineeringPracticesforcleanroomdesignandconstructionforPharmaceuticalIndustryICHGuideline–PharmaceuticalQualitySystemQ10.June2021ARiskManagementSolutionDesignedToFacilitateRisk-BasedQualification,ValidationandChangeControlActivitiesWithinGMPAndPharmaceuticalRegulatoryComplianceEnvironmentsInTheEU.JournalofGXPCompliance,July2006,Volume10,Number4FailureModes:SimpleStrategiesforImprovingQualitativeQualityRiskManagementExercisesduringQualification,Validation,andChangeControlActivities-JournalofValidationTechnology,February2007,Volume13,Number2RiskManagementforPharmaceuticalChange