2019ASCO肺癌進(jìn)展NP-TEC-2019.06-014ValidUntil2021.061聲明本資料為僅用于學(xué)術(shù)會(huì)議或活動(dòng)的專業(yè)資料，旨在促進(jìn)醫(yī)藥信息的溝通和交流，僅供醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士參考。內(nèi)容可能含有未在中國(guó)批準(zhǔn)的藥品或臨床適應(yīng)癥。處方請(qǐng)參考國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的藥品說(shuō)明書。貝伐珠單抗在中國(guó)的適應(yīng)癥為1：轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌貝伐珠單抗聯(lián)合以氟嘧啶為基礎(chǔ)的化療適用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的治療。晚期、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性非小細(xì)胞肺癌貝伐珠單抗聯(lián)合以鉑類為基礎(chǔ)的化療用于不可切除的晚期、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性非鱗狀細(xì)胞非小細(xì)胞肺癌患者的一線治療。厄洛替尼在中國(guó)的適應(yīng)癥為2：厄洛替尼單藥適用于表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）基因具有敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的治療，包括一線治療、維持治療，或既往接受過(guò)至少一次化療進(jìn)展后的二線及以上治療。阿來(lái)替尼在中國(guó)的適應(yīng)癥為3：間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的治療。阿替利珠單抗尚未在中國(guó)獲批用于治療肺癌。Entrectinib尚未在中國(guó)獲批用于治療肺癌。1貝伐珠單抗注射液說(shuō)明書.上海羅氏制藥有限公司2018-10-152鹽酸厄洛替尼片說(shuō)明書.上海羅氏制藥有限公司2018-07-30.3鹽酸阿來(lái)替尼片說(shuō)明書.上海羅氏制藥有限公司2018-8-12.2目錄免疫相關(guān)8524：納武利尤單抗新輔助治療可切除的非小細(xì)胞肺癌8520:新輔助同步放化療+根治性切除術(shù)后帕博利珠單抗輔助治療8503：LCMC38504:NEOSTAR8512：Atezo同步放化療治療局晚期NSCLC的II期研究9012：IMpower150亞組分析（肝轉(zhuǎn)移）9013：Keynote189更新OS及PS2結(jié)果9014：LungMAP子研究9016：MYSTIC研究抗血管生成治療相關(guān)9002：ECOG-ACRIN55089000：RELEY9003：COMPASS研究(WJOG5610L)9086：貝伐珠單抗聯(lián)合奧希替尼的II期研究TPS9120：奧希替尼+雷莫蘆單抗vs奧希替尼單藥一線9095：比較IBI305vs貝伐珠單抗一線治療的療效與安全性EGFRTKI相關(guān)8507：3個(gè)月vs2年阿法替尼輔助治療的II期研究8508：EGFR抑制劑輔助治療中的作用9007：TAK-788治療20外顯子9043：中國(guó)EGFR

20突變晚期NSCLC患者的RWD9044：奧希替尼誘導(dǎo)的心臟毒性ALK&罕見(jiàn)靶點(diǎn)相關(guān)9092：J-ALEX最終PFS9053:ALEX

的預(yù)后標(biāo)志物分析（cfDNA）9038：WJOG9516L9026P：ALTA-1L9027：2代ALK抑制劑PD后Brigatinib治療的II期研究TPS9115:

ALTA-2研究設(shè)計(jì)9070：Entrectinib與克唑替尼ROS1+的療效比較3003：AMG510（

KRASG12C抑制劑）I期臨床研究9008：BLU-667（RET抑制劑）I期臨床研究SCLC相關(guān)8515：Tremelimumab和durvalumab±放療治療復(fù)發(fā)性小細(xì)胞肺癌(SCLC)3NEOADJUVANTNIVOLUMABINRESECTABLENON-SMALLCELLLUNGCANCER:EXTENDEDFOLLOW-UPANDMOLECULARMARKERSOFRESPONSEAbstract8524納武利尤單抗新輔助治療可切除的非小細(xì)胞肺癌：擴(kuò)展隨訪和治療應(yīng)答的分子標(biāo)志物4研究背景可切除的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)以治愈為治療目標(biāo)，但大多數(shù)患者仍會(huì)發(fā)生復(fù)發(fā)并死于該疾病(新)輔助化療可使患者的5年絕對(duì)生存率升高約5%，但與此同時(shí)，Ⅲ/Ⅳ級(jí)毒性事件發(fā)生率也顯著升高本研究是首個(gè)報(bào)道PD-1抑制劑新輔助治療可切除的NSCLC的臨床試驗(yàn)(NCT02259621)，結(jié)果證實(shí)該治療方案安全可行45%的可切除腫瘤中可觀察到主要病理學(xué)緩解(MPR：切除的標(biāo)本中肉眼可見(jiàn)的腫瘤細(xì)胞≤10%)，在1例達(dá)到病理學(xué)完全緩解的患者外周血中，可見(jiàn)突變相關(guān)的、新抗原特異性T細(xì)胞擴(kuò)增本次報(bào)告長(zhǎng)期臨床隨訪結(jié)果以及縱向的分子及免疫應(yīng)答數(shù)據(jù)JoshuaE.Reuss,etal.ASCO2019Abstract8524.5研究設(shè)計(jì)單臂、多中心1b/Ⅱ期研究，設(shè)置了安全導(dǎo)入期(NCT02259621，n=20)開(kāi)始篩選；基線PET/CT；治療前穿刺活檢術(shù)前第28天術(shù)前第14天第0天術(shù)后第21-42天隨訪手術(shù)術(shù)后訪視納武利尤單抗納武利尤單抗JoshuaE.Reuss,etal.ASCO2019Abstract8524.納入來(lái)自約翰霍普金斯醫(yī)院和紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心的20例可切除的非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)前接受納武利尤單抗3mg/kgIV治療，每2周一次，治療2個(gè)療程首次納武利尤單抗開(kāi)始治療前，進(jìn)行治療前的腫瘤組織活檢每次納武利尤單抗治療前、術(shù)前、術(shù)后2-4周及長(zhǎng)期隨訪過(guò)程中抽血進(jìn)行相關(guān)性研究6入排標(biāo)準(zhǔn)和研究終點(diǎn)關(guān)鍵入選標(biāo)準(zhǔn)組織學(xué)確診的NSCLCⅠ-ⅢA期可切除疾病關(guān)鍵排除標(biāo)準(zhǔn)既往發(fā)生惡性腫瘤既往進(jìn)行IO治療活動(dòng)性自身免疫性疾病需要類固醇治療主要終點(diǎn)可行性：與計(jì)劃的手術(shù)日期相比，手術(shù)延遲<37天安全性：納武利尤單抗治療后90天內(nèi)(或術(shù)后30天)的不良事件(AEs)JoshuaE.Reuss,etal.ASCO2019Abstract8524.該研究旨在評(píng)估部分患者的長(zhǎng)期分子應(yīng)答數(shù)據(jù)，評(píng)估指標(biāo)包括外周血中的循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)水平及腫瘤浸潤(rùn)性T細(xì)胞克隆亞型的動(dòng)態(tài)變化7結(jié)果——臨床隨訪中位隨訪34.6個(gè)月時(shí)，中位無(wú)復(fù)發(fā)生存期(RFS)和總生存期(OS)尚未達(dá)到20例患者中，15例未發(fā)生疾病復(fù)發(fā)且仍存活，2例死亡(1例死于疾病復(fù)發(fā))發(fā)生1例長(zhǎng)期免疫相關(guān)不良事件(皮膚，3級(jí))JoshuaE.Reuss,etal.ASCO2019Abstract8524.無(wú)復(fù)發(fā)生存期的KM曲線根據(jù)MPR分類總結(jié)的隨訪及復(fù)發(fā)模式隨訪時(shí)間(月)手術(shù)當(dāng)天復(fù)發(fā)腫瘤相關(guān)死亡非腫瘤相關(guān)死亡MPR非MPRMPR和局部復(fù)發(fā)的患者，經(jīng)治療后無(wú)再?gòu)?fù)發(fā)；未達(dá)到MPR和多個(gè)局部復(fù)發(fā)的患者，多個(gè)復(fù)發(fā)部位經(jīng)治療后無(wú)再?gòu)?fù)發(fā)；除非有特殊說(shuō)明(如死亡)，否則仍在持續(xù)隨訪中KM預(yù)估概率月N=20，中位=NR12個(gè)月時(shí)：80%(64-100)18個(gè)月時(shí)：80%(64-100)24個(gè)月時(shí)：70%(53-93)8結(jié)果——臨床隨訪復(fù)發(fā)特征治療前分期組織學(xué)分型PD-L1IHC(%)#基因序列變異*驅(qū)動(dòng)突變ctDNA應(yīng)答(Y/N/ND)殘余腫瘤(%)輔助化療RFS持續(xù)時(shí)間(月)局部vs遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)(L/D)其他治療生存(Y/N)ⅢA鱗癌068TP53，R158LND80N11.4D無(wú)NⅡA腺癌075KRAS，G12CSTK11，E223Rfs*43N75Y1.8D-僅腦轉(zhuǎn)移切除術(shù)&SRSYⅢA腺癌0---5N8.3L決定性放化療YⅢA鱗癌55--Y30N20.5D未知失訪ⅢA腺癌6026ROS1易位ND95N23.4D克唑替尼勞拉替尼(進(jìn)行中)YⅡB鱗癌0-F11R-NRG1融合ND100N32.1L卡鉑-培美曲塞Y*治療前對(duì)腫瘤進(jìn)行全外顯子組測(cè)序檢測(cè)；ND：基線未檢測(cè)ctDNA；RFS：無(wú)復(fù)發(fā)生存期；SRS：立體定向放射治療JoshuaE.Reuss,etal.ASCO2019Abstract8524.9結(jié)果——分子相關(guān)性所有患者的腫瘤負(fù)荷均降低≥30％，且治療前可檢測(cè)到ctDNA的患者術(shù)前均清除ctDNAJoshuaE.Reuss,etal.ASCO2019Abstract8524.持續(xù)無(wú)病狀態(tài)(A)和復(fù)發(fā)(B)患者的典型ctDNA變化趨勢(shì)A突變等位基因頻率術(shù)前4周術(shù)前2周手術(shù)術(shù)后6周術(shù)后40周術(shù)后53周術(shù)后82周殘留腫瘤Nivo3mg/kgNivo3mg/kgCT檢查手術(shù)輔助化療時(shí)間(周)B突變等位基因頻率術(shù)前4周術(shù)前2周手術(shù)術(shù)后26周術(shù)后36周術(shù)后50周殘留腫瘤Nivo3mg/kgNivo3mg/kgCT檢查手術(shù)輔助化療首次復(fù)發(fā)再次復(fù)發(fā)時(shí)間(周)TP53743G>T切除時(shí)的腫瘤負(fù)荷%RECIST評(píng)估的腫瘤負(fù)荷%SKT11E223Rfs*43切除時(shí)的腫瘤負(fù)荷%RECIST評(píng)估的腫瘤負(fù)荷%KRASG12C10結(jié)果——分子相關(guān)性每條線代表一個(gè)獨(dú)特的腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞克隆亞型JoshuaE.Reuss,etal.ASCO2019Abstract8524.MPR&持續(xù)無(wú)病狀態(tài)患者(A)和非MPR&復(fù)發(fā)患者(B)外周血中腫瘤特異性T細(xì)胞的分化擴(kuò)增外周血中T細(xì)胞的突變頻率(%)外周血中T細(xì)胞的突變頻率(%)時(shí)間時(shí)間僅PBMC克隆其他腫瘤克隆前1％的腫瘤克隆治療前第2周第4周0-3個(gè)月3-6個(gè)月1年+治療前第2周第4周0-3個(gè)月3-6個(gè)月6-9個(gè)月9-12個(gè)月1年+11結(jié)果——分子相關(guān)性納武利尤單抗劑量#1散點(diǎn)圖上每個(gè)點(diǎn)代表一個(gè)獨(dú)特的T細(xì)胞克隆亞型，其大小與可切除的腫瘤床中的克隆頻率成正比。在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)經(jīng)歷擴(kuò)增的克隆出現(xiàn)在對(duì)角線虛線上方，而收縮克隆出現(xiàn)在其下方JoshuaE.Reuss,etal.ASCO2019Abstract8524.納武利尤單抗劑量#2納武利尤單抗劑量#1納武利尤單抗劑量#2第2周讀取比例(Log10)第4周讀取比例(Log10)第2周讀取比例(%)第4周讀取比例(%)第63周讀取比例(Log10)治療前讀取比例(Log10)第2周讀取比例(Log10)第19周讀取比例(Log10)治療前讀取比例(Log10)第2周讀取比例(Log10)擴(kuò)增收縮擴(kuò)增收縮擴(kuò)增收縮擴(kuò)增收縮擴(kuò)增收縮MPR&持續(xù)無(wú)病狀態(tài)患者(A)和非MPR&復(fù)發(fā)患者(B)外周血中T細(xì)胞的動(dòng)態(tài)重塑AB非TIL非前1％的腫瘤克隆前1％的腫瘤克隆治療期間長(zhǎng)期隨訪12研究結(jié)論長(zhǎng)期不良事件數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實(shí)了免疫檢查點(diǎn)抑制劑新輔助治療可切除的NSCLC的安全性和可行性成熟的RFS數(shù)據(jù)令人鼓舞，雖然MPR與RFS改善具有一定相關(guān)性，但仍需更大規(guī)模試驗(yàn)來(lái)評(píng)估MPR和RFS之間的相關(guān)性ctDNA清除與病理學(xué)部分緩解(腫瘤負(fù)荷減少≥30％)之間的相關(guān)性表明，ctDNA可作為預(yù)測(cè)治療應(yīng)答的潛在生物標(biāo)志物無(wú)病狀態(tài)下，外周血中的腫瘤特異性T細(xì)胞擴(kuò)增并長(zhǎng)期維持高水平表明，腫瘤特異性T細(xì)胞可作為預(yù)測(cè)治療應(yīng)答和長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)的潛在生物標(biāo)志物JoshuaE.Reuss,etal.ASCO2019Abstract8524.13PHASEII,PROSPECTIVESINGLE-ARMSTUDYOFADJUVANTPEMBROLIZUMABINN2POSITIVENON-SMALLCELLLUNGCANCERTREATEDWITHNEOADJUVANTCONCURRENTCHEMORADIOTHERAPYFOLLOWEDBYCURATIVERESECTION：PRELIMINARYRESULTSAbstract8520N2陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者接受新輔助同步放化療+根治性切除術(shù)后進(jìn)行帕博利珠單抗輔助治療：II期、前瞻性、單臂研究的初步結(jié)果MyungJuAhn,etal.ASCO2019Abstract8520.14研究背景非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)仍是全球范圍內(nèi)癌癥相關(guān)死亡的最常見(jiàn)原因約10%-15%新診斷的NSCLC為IIIA-N2期近年來(lái)同步放化療(CCRT)±手術(shù)已經(jīng)成為局部晚期NSCLC的管理趨勢(shì)，但不幸的是，盡管多模式治療已用于該患者人群，但預(yù)后不佳，中位總生存期(OS)僅為25-35個(gè)月因此，亟需一種新型治療模式改善局部晚期NSCLC的預(yù)后不佳情況近期一項(xiàng)3期研究旨在比較CCRT治療后無(wú)疾病進(jìn)展的III期NSCLC患者接受抗程序性死亡配體-1抗體Durvalumab或安慰劑鞏固治療的結(jié)果，該研究獲得陽(yáng)性總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期結(jié)果MyungJuAhn,etal.ASCO2019Abstract8520.15研究背景1997-2013年期間，納入來(lái)自三星醫(yī)療中心的570例接受新輔助CCRT+手術(shù)治療的IIIA(N2)期NSCLC患者5年總生存率和無(wú)復(fù)發(fā)生存率分別為47.1%和29.2%在290例復(fù)發(fā)的患者中，其中25例(8.4%)為局部復(fù)發(fā)，238例(80.4%)為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，33例同時(shí)發(fā)生局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(11.1%)；最常見(jiàn)的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位：肺(35.1%)、腦(22.6%)和骨(19.3%)MyungJuAhn,etal.ASCO2019Abstract8520.隨訪時(shí)間(月)累積復(fù)發(fā)率53.7%57.4%隨訪時(shí)間(月)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)率總體復(fù)發(fā)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移局部-局限性轉(zhuǎn)移同時(shí)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和局部轉(zhuǎn)移16研究目的、納入標(biāo)準(zhǔn)、隨訪評(píng)估及研究終點(diǎn)納入標(biāo)準(zhǔn)新輔助CCRT+完全切除后6周內(nèi)入組ECOGPS評(píng)分為0或1完成新輔助CCRT治療的患者愿意提供新輔助CCRT前獲得的組織樣本和手術(shù)切除樣本器官功能正常的患者隨訪評(píng)估第1年，每12周評(píng)估一次第2年，每16周評(píng)估一次第3年，每6個(gè)月評(píng)估一次之后，每年評(píng)估一次研究終點(diǎn)主要終點(diǎn)：無(wú)病生存期(DFS)次要終點(diǎn)：OS，不良事件(AEs)，PD-L1表達(dá)與療效(DFS、OS)的相關(guān)性帕博利珠單抗是一種強(qiáng)效、高選擇性、人源化單克隆IgG4κ同型抗PD-1抗體，可以阻斷PD-1與其配體結(jié)合，并阻礙T細(xì)胞中的抑制信號(hào)，從而引起細(xì)胞毒性T細(xì)胞識(shí)別腫瘤該研究旨在評(píng)估患者接受新輔助CCRT+手術(shù)后輔助PD-1抑制劑治療是否可以預(yù)防疾病復(fù)發(fā)，并改善生存預(yù)后MyungJuAhn,etal.ASCO2019Abstract8520.17研究設(shè)計(jì)N2陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者接受新輔助同步放化療+根治性切除術(shù)后進(jìn)行帕博利珠單抗輔助治療MyungJuAhn,etal.ASCO2019Abstract8520.新輔助CCRT(化療藥物為紫杉醇/順鉑，每周一次)局部晚期非小細(xì)胞肺癌臨床IIIAa-N2期手術(shù)輔助治療帕博利珠單抗2000mg

IV，每3周一次治療24個(gè)月放療順鉑25mg/m2，每周一次紫杉醇50mg/m2，每周一次放射療法44Gy/22Fx，治療5周試驗(yàn)受試者總數(shù)：37例患者預(yù)期招募時(shí)間：15個(gè)月預(yù)期每例患者的平均治療時(shí)間：24個(gè)月預(yù)期研究時(shí)間：51個(gè)月最終分析：當(dāng)22例患者發(fā)生事件(疾病進(jìn)展或死亡)時(shí)18免疫組化(IHC)檢測(cè)的PD-L1(22C3)表達(dá)特點(diǎn)CCRT前樣本(n=21)手術(shù)切除樣本(n=27)PD-L1≥50%1(4.8%)5(18.5%)50%>PD-L1≥1%5(23.8%)9(33.3%)PD-L1<1%15(71.4%)13(48.2%)有配對(duì)結(jié)果的樣本N=14CCRT后增加7(50.0%)CCRT后減少2(14.3%)CCRT后沒(méi)有改變5(35.7%)MyungJuAhn,etal.ASCO2019Abstract8520.19研究人群的基線人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征(數(shù)據(jù)截止日期：2019.3.31)N=37n(%)年齡中位值(范圍)64(39-74)性別男性23(62.2)女性14(37.8)手術(shù)類型肺葉切除術(shù)34(91.9)雙葉切除術(shù)2(5.4)全肺切除術(shù)1(2.7)cTNM(AJCC第8版)T1aN11(2.7)T1bN26(16.2)T1cN26(16.2)T2aN28(21.6)T2bN27(18.9)T3N29(24.3)ypN分期ypN08(21.6)ypN11(2.7)ypN228(75.7)N=37n(%)ECOGPS137(100.0)組織學(xué)分型腺癌27(73.0)鱗狀細(xì)胞癌10(27.0)EGFR激活突變9(24.3)ALK重排1(2.7)總體RT

Gy4400Gy37(100.0)因同意退出而停止治療3(8.1)因不良事件而停止治療3(8.1)因疾病復(fù)發(fā)而停止治療11(29.7)目前仍在治療中20(54.1)死亡事件3(8.1)MyungJuAhn,etal.ASCO2019Abstract8520.20研究人群現(xiàn)狀及生存分析正在接受治療PD不良事件同意退出條形表示無(wú)復(fù)發(fā)生存期，線條表示隨訪時(shí)間MyungJuAhn,etal.ASCO2019Abstract8520.死亡事件時(shí)間(月)中位隨訪時(shí)間：11.7個(gè)月(2.9-16.8)，12個(gè)月PFS率為66.1%；中位無(wú)病生存期：未達(dá)到發(fā)生11例PD事件(EGFR激活突變患者[n=3]，pN2[n=9]，pN0[n=2]，腺癌[n=8])進(jìn)展部位：肺(n=2)，腦(n=7)，淋巴結(jié)(n=2)，肝(n=2)，骨(n=1)對(duì)PD患者的手術(shù)切除樣本進(jìn)行IHC檢測(cè)，結(jié)果顯示：PD-L1≥50%(n=1)，1%≤PD-L1<50%(n=5)，PD-L1<1%(n=3)，NA(n=2)21研究人群的安全性(包括確定、很大可能或可能病例)1或2級(jí)3級(jí)4級(jí)總體瘙癢2(5.4)0(0)0(0)2(5.4)皮疹4(10.8)0(0)0(0)4(10.8)疲勞1(2.7)0(0)0(0)1(2.7)甲狀腺功能亢進(jìn)2(5.4)0(0)0(0)2(5.4)甲狀腺功能減退6(16.2)0(0)0(0)4(10.8)免疫性肝炎0(0)1(2.7)0(0)1(2.7)肺炎5(13.5)0(0)1(2.7)4(10.8)亞臨床甲狀腺毒癥1(2.7)0(0)0(0)1(2.7)支氣管炎1(2.7)0(0)0(0)1(2.7)厭食癥1(2.7)0(0)0(0)1(2.7)肌痛1(2.7)0(0)0(0)1(2.7)糖尿病1(2.7)0(0)0(0)1(2.7)嗜酸性粒細(xì)胞增多1(2.7)0(0)0(0)1(2.7)感覺(jué)神經(jīng)病變1(2.7)0(0)0(0)1(2.7)總體27(73.0)1(2.7)1(2.7)25(78.4)MyungJuAhn,etal.ASCO2019Abstract8520.不良事件病例：R031，3級(jí)肝炎；R022，4級(jí)肺炎；R006，2級(jí)肺炎22結(jié)論這是首個(gè)證明帕博利珠單抗單藥用于IIIA-N2期患者輔助治療可行性的研究截止目前，中位隨訪時(shí)間為11.7個(gè)月，54.1%的患者仍在接受治療PD事件多見(jiàn)于pN2患者，最常見(jiàn)的復(fù)發(fā)部位是腦部(63.6%)最終結(jié)果將與最新事件一起呈現(xiàn)MyungJuAhn,etal.ASCO2019Abstract8520.23NEOADJUVANTATEZOLIZUMABINRESECTABLENON-SMALLCELLLUNGCANCER(NSCLC):INTERIMANALYSISANDBIOMARKERDATAFROMAMULTICENTERSTUDY(LCMC3)Abstract8503Atezolizumab新輔助治療可切除的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)：一項(xiàng)多中心研究(LCMC3)中期分析及生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)24研究背景多項(xiàng)小型試驗(yàn)性研究(Forde,etal.NEJM2018;Shu,etal.ASCO2018)已證實(shí)，術(shù)前免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療可能使早期NSCLC患者獲益LCMC3是一項(xiàng)II期研究，納入IB/II/IIIA期或經(jīng)選擇的IIIB期、可切除且未接受過(guò)治療的NSCLC患者接受atezolizumab新輔助治療(計(jì)劃納入180例患者)既往該研究的中期安全性分析結(jié)果(N=37)證實(shí)了atezolizumab的初步療效和安全性(Rusch,etal.ASCO2018)本次將報(bào)告該研究的中期療效分析結(jié)果(N=101)；數(shù)據(jù)截止日期為2018年9月5日DavidJ.Kwiatkowski,etal.ASCO2019.Abstract8053.25LCMC3研究設(shè)計(jì)主要終點(diǎn)：手術(shù)切除時(shí)的MPR，定義為肉眼可見(jiàn)的腫瘤細(xì)胞數(shù)≤10%次要終點(diǎn)：無(wú)病生存期RECISTv1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的緩解率OS生物標(biāo)志物不良事件DavidJ.Kwiatkowski,etal.ASCO2019.Abstract8053.MPR：主要病理學(xué)緩解，當(dāng)?shù)卦u(píng)估；PFT：肺功能檢測(cè)；q3mo：每3個(gè)月一次a擴(kuò)大胸部CT，包括肝臟和腎上腺；b進(jìn)展和/或復(fù)發(fā)時(shí)NCT02927301篩查新輔助治療術(shù)前術(shù)后/監(jiān)測(cè)基線監(jiān)測(cè)(2年)手術(shù)生存隨訪(≤3年)治療Atezolizumab(2個(gè)周期)SOC化療可選擇Atezolizumab輔助治療(≤12個(gè)月)評(píng)估CT+PET/CT+腦部MRI+PFTCT+PET/CT+腦部MRI+PFTCTaCTq3moa生物樣本組織血液組織+血液血液血液+PD時(shí)可選擇進(jìn)行組織活檢b26患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和基線特征基線特征安全性人群N=101年齡,中位值(范圍),歲65(37-83)性別,男性,n(%)47(47%)組織學(xué)分型,n(%)非鱗狀/鱗狀66(65%)/35(35%)吸煙史,n(%)從不吸煙10(10%)當(dāng)前/既往吸煙23(23%)/68(68%)初診時(shí)的臨床分期,n(%)IB11(11%)IIA/IIB16(16%)/28(28%)IIIA/IIIB39(39%)/7(7%)基線特征(續(xù))N=101PD-L1IHC,SP142,n(%)aTC1/2/3或IC1/2/3(陽(yáng)性)39(51%)TC0和IC0(陰性)38(49%)未知24PD-L1IHC,22C3,TPS,n(%)≥50%23(29%)1%-49%14(18%)<1%43(54%)未知21EGFR,n(%)陽(yáng)性/陰性7(10%)/66(90%)未知28ALK,n(%)陽(yáng)性/陰性1(2%)/45(98%)未知55DavidJ.Kwiatkowski,etal.ASCO2019.Abstract8053.IC,腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞;TC,腫瘤細(xì)胞;TPS,腫瘤比例評(píng)分.aTC1/2/3或IC1/2/3=TC或IC中PD-L1+≥1%;TC0和IC0=TC和IC中PD-L1+<1%.27中期分析時(shí)的患者人群分布情況手術(shù)時(shí)發(fā)生疾病進(jìn)展且未手術(shù)或不可手術(shù)切除的10例患者，均為IIIA期(n=8)或IIIB期(n=2)所有I/II期患者均可進(jìn)行手術(shù)切除安全性人群(N=101)96例(95%)完成2個(gè)周期治療5例(5%)完成1個(gè)周期治療未進(jìn)行手術(shù)，n=11(11%)RECIST評(píng)估為疾病進(jìn)展，n=5退出，n=4其他a，n=2未進(jìn)行MPR評(píng)估bn=6(6%)按計(jì)劃進(jìn)行手術(shù)治療n=90(89%)進(jìn)行MPR評(píng)估cn=84(83%)EGFR/ALK+n=7(7%)主要療效評(píng)估人群EGFR/ALK-或未知n=77(76%)計(jì)劃納入180例患者安全性人群的亞組患者生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)取決于進(jìn)行分析時(shí)可用的數(shù)據(jù)情況.a1例患者超聲心動(dòng)圖檢測(cè)失敗，1例患者累及肺動(dòng)脈；b5例患者不可切除，其中1例不屬于NSCLC，1例EGFR+；c

完成手術(shù)切除DavidJ.Kwiatkowski,etal.ASCO2019.Abstract8053.28按計(jì)劃進(jìn)行手術(shù)患者的病理學(xué)緩解情況(n=90)0%至-49%-50%至-89%-90%至-99%-100%(MPR和pCR)性別亞組男性女性吸煙狀態(tài)當(dāng)前既往從不RECISTPDSDPR病理學(xué)緩解(%)性別RECIST吸煙狀態(tài)MPR******++++++++病理學(xué)緩解定義為肉眼可見(jiàn)的腫瘤細(xì)胞的%，最低-100%；pCR：病理學(xué)完全緩解

a1例EGFR+患者中止手術(shù)；*無(wú)法評(píng)估病理學(xué)緩解情況；+EGFR+；+ALK+DavidJ.Kwiatkowski,etal.ASCO2019.Abstract8053.按計(jì)劃進(jìn)行手術(shù)的患者(n=90)PR：6(7%)；SD：80(89%)；PD：4(4%)3/8例EGFR/ALK+患者的病理學(xué)緩解率在40%-50%之間主要療效評(píng)估人群(n=77)MPR：15/77例(19%；95%CI：11%-30%)pCR：4/77例(5%)患者38/77例(49%)患者的病理學(xué)緩解率≥50%（MPR）29病理學(xué)緩解與腫瘤病變大小的變化有關(guān)DavidJ.Kwiatkowski,etal.ASCO2019.Abstract8053.該分析納入進(jìn)行MPR評(píng)估并且SLD改變數(shù)據(jù)可用的患者；回歸線的陰影區(qū)域表示平均值的置信帶SLD：靶病灶最大直徑之和；aSpearman相關(guān)性系數(shù)n=83ρ=0.46aP<0.001SLD改變的%病理學(xué)緩解(%)RECIST組30無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)狀態(tài)如何，均可觀察到病理學(xué)緩解和MPRDavidJ.Kwiatkowski,etal.ASCO2019.Abstract8053.該分析納入進(jìn)行MPR評(píng)估并且篩查時(shí)有PD-L1IHC檢測(cè)結(jié)果的患者；回歸線的陰影區(qū)域表示平均值的置信帶aSpearman相關(guān)性系數(shù)；由來(lái)自丹佛卡羅拉多大學(xué)的ChrisRivard和FredHirsch進(jìn)行PD-L1檢測(cè)n=68ρ=-0.24aP=0.04通過(guò)SP142TC或IC評(píng)估的PD-L1狀態(tài)亞組結(jié)果與22C3評(píng)估的結(jié)果相似22C3檢測(cè)的PD-L1水平病理學(xué)緩解(%)RECIST組31MPR或病理學(xué)緩解與腫瘤突變負(fù)荷無(wú)關(guān)DavidJ.Kwiatkowski,etal.ASCO2019.Abstract8053.該分析納入進(jìn)行MPR評(píng)估并且在篩查或手術(shù)時(shí)有足夠的組織進(jìn)行WES檢測(cè)的患者aWilcoxon檢驗(yàn)；bSpearman相關(guān)性系數(shù)；數(shù)據(jù)由布列根和婦女醫(yī)院的YanTang提供Log10TMB評(píng)分不同MPR亞組的TMB評(píng)分(n=50)P=0.48a否(n=40)是(n=10)主要病理學(xué)緩解病理學(xué)緩解(%)n=50ρ=-0.16bP=0.27中位(最小值-最大值)TMB=10.3(1.5-46.5)Log10TMB評(píng)分RECIST組32基因突變與MPR無(wú)顯著相關(guān)性DavidJ.Kwiatkowski,etal.ASCO2019.Abstract8053.a所有ALK突變均為單核突變；b截止2018年9月5日可用的組織；數(shù)據(jù)由布列根和婦女醫(yī)院的YanTang提供篩查時(shí)，40例患者的外顯子組測(cè)序數(shù)據(jù)可用b僅展示了≥3例患者中出現(xiàn)的基因突變突變無(wú)/靜息狀態(tài)移碼缺失移碼插入框內(nèi)缺失錯(cuò)義突變無(wú)義突變剪接位點(diǎn)突變23/40(57.5%)11/40(27.5%)7/40(17.5%)6/40(15.0%)6/40(15.0%)6/40(15.0%)6/40(15.0%)5/40(12.5%)a5/40(12.5%)5/40(12.5%)5/40(12.5%)4/40(10.0%)4/40(10.0%)4/40(10.0%)4/40(10.0%)4/40(10.0%)4/40(10.0%)3/40(7.5%)3/40(7.5%)3/40(7.5%)3/40(7.5%)3/40(7.5%)3/40(7.5%)3/40(7.5%)3/40(7.5%)3/40(7.5%)3/40(7.5%)3/40(7.5%)3/40(7.5%)MPR數(shù)據(jù)丟失否是吸煙狀態(tài)當(dāng)前從不既往HIST非鱗癌鱗癌MPR吸煙狀態(tài)HISTTP53KRASATMEGFRMGAPIK3CASTK11ALKFAT1KEAP1RBM10ARHGAP35CDKN2AMETNF1NSD1SMARCA4APCATF7IPBRAFFGFR3GNASJAK2JAK3KITNOTCH1PDGFRASETD2SMO01020304033不良事件aDavidJ.Kwiatkowski,etal.ASCO2019.Abstract8053.AST,天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶;TRAE,治療相關(guān)不良事件.a

新輔助治療期間發(fā)生的AEs.b2例患者發(fā)生5級(jí)AE，但與研究治療無(wú)關(guān):1例手術(shù)切除后發(fā)生心源性死亡,1例因疾病進(jìn)展而死亡.數(shù)據(jù)截止日期：2018年9月5日.不良事件,n(%)安全性人群(N=101)所有AE98(97%)3-4級(jí)29(29%)5級(jí)b2(2%)TRAEs58(57%)≥3級(jí)*6(6%)嚴(yán)重AE30(30%)導(dǎo)致治療停止的AE5(5%)發(fā)生率≥5%的TRAEs,n(%)安全性人群(N=101)疲勞20(20%)注射反應(yīng)11(11%)發(fā)熱10(10%)食欲下降8(8%)AST升高7(7%)惡心7(7%)關(guān)節(jié)痛6(6%)流感樣疾病6(6%)腹瀉5(5%)≥3級(jí)TRAEs肺炎3(3%)鼻塞1(1%)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少1(1%)貧血1(1%)34研究結(jié)論Atezolizumab單藥新輔助治療的耐受性良好，未觀察到新的安全性問(wèn)題該大規(guī)模多中心試驗(yàn)納入可切除的NSCLC患者，其中46%為IIIA/B期患者，獲得了令人鼓舞的pCR(5%)和MPR(19%)結(jié)果病理學(xué)緩解與RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的靶病灶監(jiān)測(cè)指標(biāo)呈中度相關(guān)無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)狀態(tài)如何，均可觀察到MPR中期療效分析結(jié)果已超越了無(wú)效邊界，該研究將繼續(xù)招募患者，預(yù)計(jì)2019年5月6日可招募到151例患者(計(jì)劃招募180例)一項(xiàng)評(píng)估Atezolizumab聯(lián)合含鉑化療的安慰劑對(duì)照、III期研究正在進(jìn)行中(IMpower030)DavidJ.Kwiatkowski,etal.ASCO2019.Abstract8053.35Neoadjuvantnivolumab(N)ornivolumabplusipilimumab(NI)forresectablenon-smallcelllungcancer(NSCLC):ClinicalandcorrelativeresultsfromtheNEOSTARstudyAbstract8504納武利尤單抗(N)或納武利尤單抗+Ipilimumab(NI)新輔助治療可切除的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)：NEOSTAR研究的臨床及相關(guān)結(jié)果36NEOSTAR：免疫檢查點(diǎn)抑制劑誘導(dǎo)治療

既往未接受過(guò)治療、適合手術(shù)切除的、I-IIIA期NSCLC的II期研究N=44納入標(biāo)準(zhǔn)

I-IIIA期(N2單站)NSCLC(AJCC7th)對(duì)側(cè)2和/或4淋巴結(jié)評(píng)估排除N3，適合手術(shù)ECOGPS0-1分層因素疾病分期B組:納武利尤單抗

3mg/kg第1,15,29天+Ipilimumab1mg/kg第1天D1D15D29D1D15D29手術(shù)SOC術(shù)后治療生物標(biāo)志物評(píng)估A組:納武利尤單抗

3mg/kg第1,15,29天CTPET/CT血液

糞便腫瘤未累及的肺CT,PET/CT腫瘤(存檔/新鮮)血液糞便主要終點(diǎn)：肉眼可見(jiàn)腫瘤≤10%(MPR)R1:1TinaCascone,etal.ASCO2019.Abstract8504.最后一劑后的3-6周內(nèi)37研究假設(shè)和終點(diǎn)首要假設(shè)N和/或NI新輔助治療的MPR率，高于歷史對(duì)照（誘導(dǎo)化療保守估計(jì)為15%）次要假設(shè)N和/或NI會(huì)誘導(dǎo)免疫緩解（CD8+TILs），腫瘤縮小（CT），改善某亞集患者的結(jié)局主要終點(diǎn)N和/或NI新輔助治療的MPR率次要終點(diǎn)毒性、圍術(shù)期并發(fā)癥和死亡率、ORR、RFS、OSR0切除率、病理學(xué)完全緩解率(pCR)切除的腫瘤中CD8+TILs水平探索性終點(diǎn)：治療對(duì)血液、組織和糞便中生物標(biāo)志物的調(diào)節(jié)TinaCascone,etal.ASCO2019.Abstract8504.38統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)采用Simon’sminimax兩階段設(shè)計(jì)來(lái)檢驗(yàn)每一個(gè)治療組的MPR率第1階段：n=15，如果≥3例MPR，再納入6例進(jìn)入第2階段(n=22：脫落率5%)預(yù)先設(shè)定的療效終點(diǎn)邊界：如果≥6例MPR，則認(rèn)為治療是有前景的MPR率為40%時(shí)，試驗(yàn)效能為90%；當(dāng)MPR率為15%時(shí)，早期終止的概率為0.60，平均樣本量為17.4，單邊I型錯(cuò)誤率為10%TinaCascone,etal.ASCO2019.Abstract8504.39患者入組和分配研究啟動(dòng)：2017年6月入組完成：2018年11月數(shù)據(jù)分析截至日期：2019年5月8日篩選了53例患者的合格性44例合格的患者被隨機(jī)和接受治療：23例N，21例NI39例接受了根治性手術(shù)（22例N，17例NI）1N*：PD（活檢時(shí)未確認(rèn)：淋巴結(jié)免疫爆發(fā)）1NI*：SAE（3級(jí)腹瀉）5例患者在新輔助治療后未繼續(xù)手術(shù)治療（1例N，4例NI）N組：SAE（3級(jí)缺氧）和高手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)（1例）NI組：PD（1例），缺乏可切除性（1例），高手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)（1例），拒絕手術(shù)（1例）9例篩選失敗未手術(shù)的原因TinaCascone,etal.ASCO2019.Abstract8504.*,在試驗(yàn)以外，更多的誘導(dǎo)治療后接受了手術(shù)治療。40患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征及治療情況總體，n=44N，n=23NI，n=21隨機(jī)分組時(shí)年齡，平均(SD)65.6(8.3)66.1(8.5)65.0(8.3)性別女性28(64%)15(65%)13(62%)種族白種人37(84%)21(91%)16(76%)吸煙狀態(tài)從不8(18%)5(22%)3(14%)既往/當(dāng)前36(82%)18(78%)18(86%)疾病分期(AJCC7th)ⅠA期8(18%)4(17%)4(19%)ⅠB期15(34%)7(30%)8(38%)ⅡA期7(16%)2(9%)5(24%)ⅡB期5(11%)5(22%)0(0%)ⅢA期9(20%)5(22%)4(19%)組織學(xué)分型鱗癌17(39%)10(43%)7(33%)腺鱗癌1(2%)0(0%)1(5%)腺癌26(59%)13(57%)13(62%)侵襲性醫(yī)學(xué)分期4343(98%)22(96%)21(100%)總體，n=44N，n=23NI，n=21新輔助治療已完成41(93%)22(96%)19(90%)未完成3(7%)1(4%)*2(10%)**手術(shù)進(jìn)行手術(shù)39(89%)22(96%)☆17(81%)☆未手術(shù)5(11%)1(4%)4(19%)輔助治療含鉑化療22(50%)13(57%)9(43%)術(shù)后放療9(20%)3(13%)6(29%)*1劑治療后發(fā)生3級(jí)缺氧**1劑治療后發(fā)生3級(jí)腹瀉；兩劑治療后發(fā)生2級(jí)肺炎☆每組均有1例患者接受了試驗(yàn)以外的手術(shù)至手術(shù)的中位時(shí)間為31天(范圍21-87)8例(22%)患者的手術(shù)被推遲超過(guò)42天TinaCascone,etal.ASCO2019.Abstract8504.41主要終點(diǎn)：MPR率，NI達(dá)到試驗(yàn)預(yù)先設(shè)定的療效邊界TinaCascone,etal.ASCO2019.Abstract8504.總體ITT切除+未切除的患者總體n=44Nn=23NIn=21MPR+pCR11(25%)4(17%)(95%CI:

5%,

39%)7(33%)(95%CI:

15%,

57%)肉眼可見(jiàn)的腫瘤=0%(pCR)8(18%)2(9%)6(29%)肉眼可見(jiàn)的腫瘤=1-10%3(7%)2(9%)1(5%)試驗(yàn)中可評(píng)估的切除患者總體n=37Nn=21NIn=16MPR+pCR11(30%)4(19%)7(44%)肉眼可見(jiàn)的腫瘤=0%(pCR)8(22%)2(10%)6(38%)肉眼可見(jiàn)的腫瘤=1-10%3(8%)2(10%)1(6%)患者數(shù)預(yù)先設(shè)定的試驗(yàn)療效邊界：≥6例MPRs肉眼可見(jiàn)的腫瘤細(xì)胞%P=0.077中位值(最小-最大)70(0-100)70202321中位值(最小-最大)20(0-100)42影像學(xué)緩解率(RECIST)TinaCascone,etal.ASCO2019.Abstract8504.緩解情況(RECIST)總體n=44Nn=23NIn=21n(%)n(%)n(%)CR1(2%)0(0%)1(5%)PR8(18%)5(22%)3(14%)SD28(64%)15(65%)13(62%)PD6(14%)3(13%)3(14%)不可評(píng)估1(2%)0(0%)1(5%)#ORR(CR+PR)：20%(9/44)各組的ORR分別為：N：22%(5/23)NI：19%(4/21)#由于發(fā)生TRAE，接受一次NI治療后情況復(fù)雜所以未評(píng)估與基線相比，腫瘤大小的變化(%)N：可評(píng)估的患者(n=22**)NI：可評(píng)估的患者(n=22***)試驗(yàn)期間未進(jìn)行手術(shù)

*由于出現(xiàn)新病灶導(dǎo)致的總體呈現(xiàn)PD#伴空腔SD，管壁變厚或炎癥****#**實(shí)體瘤病變<1cm(考慮SD)***1例未評(píng)估：由于發(fā)生TRAE，接受一次NI治療后情況復(fù)雜所以未評(píng)估；試驗(yàn)以外接受了手術(shù)治療43RECIST評(píng)估的疾病緩解與MPR呈正相關(guān)TinaCascone,etal.ASCO2019.Abstract8504.MPR非MPRP值RECISTn(%)n(%)CR/PR7(78%)2(22%)<0.001SD/PD4(12%)30(88%)N(n=23)：與基線相比，腫瘤大小的變化(%)NI(n=21)：與基線相比，腫瘤大小的變化(%)NI(n=21)：肉眼可見(jiàn)的腫瘤細(xì)胞%CRPRSDPD>10%≤10%試驗(yàn)期間未接受手術(shù)(5例未手術(shù)，2例在試驗(yàn)以外接受了手術(shù))*由于出現(xiàn)新病灶導(dǎo)致的總體呈現(xiàn)PD；#伴空腔SD，管壁變厚或炎癥****#N(n=23)：肉眼可見(jiàn)的腫瘤細(xì)胞%44ICls新輔助治療后影像學(xué)明顯進(jìn)展，病理發(fā)現(xiàn)肉芽腫：

淋巴結(jié)免疫爆發(fā)TinaCascone,etal.ASCO2019.Abstract8504.切除淋巴結(jié)中的非干酪性肉芽腫肉眼可見(jiàn)的腫瘤細(xì)胞=0%基線針吸活檢：淋巴結(jié)中未見(jiàn)肉芽腫基線納武利尤單抗＋I(xiàn)pilimumab新輔助治療淋巴結(jié)免疫爆發(fā)(NIF，nodalimmuneflare)：患者可能在ICIs新輔助治療后經(jīng)歷明顯影像學(xué)淋巴結(jié)進(jìn)展，病理檢查顯示有肉芽腫但無(wú)腫瘤如果不能將NIF與疾病進(jìn)展鑒別，可能導(dǎo)致潛在根治性手術(shù)的取消45治療相關(guān)不良事件(TRAEs)、手術(shù)并發(fā)癥及隨訪TinaCascone,etal.ASCO2019.Abstract8504.1-2級(jí)TRAE*N(23)NI(21)nn/23(%)nn/21(%)疲勞835%皮疹痤瘡1152%皮疹痤瘡626%疲勞733%貧血313%惡心733%低鈉血癥313%咳嗽629%腹瀉29%腹瀉629%丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高29%發(fā)冷314%流感樣癥狀29%貧血210%頭疼29%呼吸困難210%低鎂血癥29%甲狀腺功能亢進(jìn)210%瘙癢29%瘙癢210%嘔吐210%*參考每例患者發(fā)生的最高級(jí)別的TRAE隨機(jī)分組后的中位隨訪時(shí)間：8.4個(gè)月A組：隨機(jī)分組后4.1個(gè)月，1例患者(ⅡB)死于固醇類治療的肺炎B組：隨機(jī)分組后2個(gè)月，1例患者(ⅢA)發(fā)生PD，并于隨機(jī)分組后17個(gè)月時(shí)病逝3-5級(jí)TRAEN(23)N(21)nn/23(%)nn/21(%)低鎂血癥(3級(jí))14%腹瀉14%缺氧(3級(jí))*14%低鈉血癥14%吸入性肺炎(3級(jí))*14%肺炎(5級(jí))*14%手術(shù)并發(fā)癥N(23)NI(21)nn/23(%)nn/21(%)漏氣522%漏氣314%支氣管瘺*29%積膿癥*14%吸入性肺炎*14%肺炎*14%*來(lái)自同一例患者46基線PD-L1表達(dá)升高與影像學(xué)及病理學(xué)緩解相關(guān)基線PD-L1表達(dá)的%基線PD-L1表達(dá)%與肉眼可見(jiàn)腫瘤細(xì)胞%的關(guān)系基線PD-L1表達(dá)的%與MPR的關(guān)系基線PD-L1表達(dá)的%與RECIST評(píng)估的緩解情況的關(guān)系P=0.015P=0.015P=0.046肉眼可見(jiàn)腫瘤細(xì)胞%基線PD-L1表達(dá)的%基線PD-L1表達(dá)的%MPR非MPRTinaCascone,etal.ASCO2019.Abstract8504.47NI與CD3+TILs升高、CD8+CD103+(TRM)和CD4+CD28+(TEM)成分增加有關(guān)CD3+T細(xì)胞%CD3+(%CD45+)%CD8+CD103+%CD4+CD27-CD28+組織駐留記憶性CD8+T細(xì)胞效應(yīng)記憶性CD4+T細(xì)胞CD28CD103CD3存活CD8CD27CD3+存活48.1%CD3+存活76.3%CD103+存活38.5%CD103+存活55.6%17%28.8%TinaCascone,etal.ASCO2019.Abstract8504.P=0.021P=0.057P=0.03448NI與手術(shù)時(shí)腫瘤中T細(xì)胞組成多樣性及反應(yīng)性相關(guān)TinaCascone,etal.ASCO2019.Abstract8504.手術(shù)時(shí)腫瘤豐度豐度克隆性豐度克隆性基線血液豐度未累及的肺切除的腫瘤術(shù)前治療術(shù)前治療術(shù)前治療術(shù)前治療R=0.82P=0.023*****未累及的肺切除的腫瘤多樣性多樣性反應(yīng)性反應(yīng)性49研究結(jié)論在ITT人群中，N和NI治療的MPR率分別為17%和33%在手術(shù)切除的患者中，NI誘導(dǎo)治療的MPR率為44%，達(dá)到了試驗(yàn)預(yù)先設(shè)定的邊界值(ITT中≥6例達(dá)到MPRs)，在手術(shù)切除患者的pCRs率為38%觀察到：未出現(xiàn)不可預(yù)期的毒性，未增加圍術(shù)期并發(fā)癥/死亡風(fēng)險(xiǎn)淋巴結(jié)免疫爆發(fā)表現(xiàn)為ICIs新輔助治療后的明顯影像學(xué)進(jìn)展，需要在取消潛在根治性手術(shù)前進(jìn)行病理評(píng)估NI與T細(xì)胞浸潤(rùn)增加、多樣性和反應(yīng)性、以及手術(shù)時(shí)的組織駐留記憶性T細(xì)胞增加和效應(yīng)記憶性T細(xì)胞增加有關(guān)TinaCascone,etal.ASCO2019.Abstract8504.50PHASEIITRIALCOMBININGATEZOLIZUMABCONCURRENTLYWITHCHEMORADIATIONTHERAPYINLOCALLYADVANCEDNON-SMALLCELLLUNGCANCERAbstract8512atezolizumab聯(lián)合同步放化療治療局部晚期非小細(xì)胞肺癌的II期試驗(yàn)51DETERRED研究設(shè)計(jì)StevenH.Lin,etal.ASCO2019.Abstract8512.同步放化療*Part1(N=10)同步放化療*+AtezolizumabIVQ3WPart2(N=30)鞏固化療**+AtezolizumabIVQ3Wx2個(gè)周期鞏固化療**+AtezolizumabIVQ3Wx2個(gè)周期AtezolizumabIVQ3W最多治療1年AtezolizumabIVQ3W最多治療1年如果未發(fā)生需要顧慮的毒性Atezolizumab=1200mg2016年2月至2018年4月期間，共納入40例患者(完成研究)；并分為2個(gè)階段：Part1:傳統(tǒng)CRT后序貫卡鉑/紫杉醇+atezolizumab鞏固治療，之后atezolizumab維持治療Part2:傳統(tǒng)CRT+atezolizumab序貫卡鉑/紫杉醇+atezolizumab鞏固治療，之后atezolizumab維持治療*卡鉑AUC2.0和紫杉醇50mg/m2，聯(lián)合同期放療(60-66Gy/30-33fx)，一周一次**卡鉑AUC6.0和紫杉醇200mg/m2IV每3周1次，治療2個(gè)周期52研究目的在卡鉑-紫杉醇放化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合atezolizumab治療不可切除的非小細(xì)胞肺癌患者的安全性次要終點(diǎn)主要終點(diǎn)StevenH.Lin,etal.ASCO2019.Abstract8512.無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)治療前可用的腫瘤組織的PD-L1IHC染色結(jié)果及其與PFS的相關(guān)性總生存期(OS)≥3級(jí)放射性肺炎的發(fā)生率血液/組織活檢的免疫學(xué)特點(diǎn)與PFS的相關(guān)性新抗原評(píng)分和突變密度與PFS的相關(guān)性53患者納入標(biāo)準(zhǔn)和基線特征年齡≥18歲所有鱗狀/非鱗狀NSCLC不可切除的II-III期疾病所有患者接受放化療ECOGPS≤2實(shí)驗(yàn)室WNL排除以下患者：接受誘導(dǎo)化療、間質(zhì)性肺疾病或肺炎病史、既往免疫治療、活動(dòng)性感染或自體免疫疾病、妊娠或哺乳期婦女、弱毒活疫苗、過(guò)去3年內(nèi)發(fā)生明顯腫瘤疾病StevenH.Lin,etal.ASCO2019.Abstract8512.基線特征中位年齡66.5歲分期II15%IIIA50%IIIB35%性別(男性/女性)67%/33%組織學(xué)分型

腺癌58%

鱗癌35%NSCLCNOS7%54治療毒性(CTCAEv5.0)Part1：3例(30%)患者發(fā)生atezo相關(guān)的SAEs(1例3級(jí)關(guān)節(jié)痛、1例3級(jí)呼吸困難、1例5級(jí)肺感染及5級(jí)TE瘺)；1例2級(jí)放射性肺炎(RP)Part2：6例(20%)患者發(fā)生atezo相關(guān)的SAEs(腹瀉、腎炎、呼吸困難、疲勞和心衰)；5例患者發(fā)生RP，其中4例2級(jí)，1例3級(jí)，導(dǎo)致治療停止N=10Part1所有AEs201所有≥3級(jí)AEs16發(fā)生≥3級(jí)AEs的患者%6/10(60%)導(dǎo)致治療停止的AEs3/10(30%)發(fā)生≥3級(jí)免疫相關(guān)AEs的患者%3/10(30%)值得關(guān)注的2級(jí)AEs發(fā)生率呼吸困難4/10(40%)肺炎1/10(10%)關(guān)節(jié)痛1/10(10%)發(fā)生≥3級(jí)AEs的患者發(fā)生率呼吸困難(3級(jí))1/10(10%)關(guān)節(jié)痛(3級(jí))1/10(10%)肺炎(5級(jí))，食管瘺(5級(jí))1/10(10%)N=30Part2所有AEs451所有≥3級(jí)AEs41發(fā)生≥3級(jí)AEs的患者%20/30(67%)導(dǎo)致治療停止的AEs5/30(17%)發(fā)生≥3級(jí)免疫相關(guān)AEs的患者%6/30(20%)值得關(guān)注的2級(jí)AEs發(fā)生率腎炎1/30(3%)關(guān)節(jié)痛2/30(7%)腹瀉1/30(3%)呼吸困難1/30(3%)疲勞1/30(3%)甲狀腺功能減退1/30(3%)肺炎4/30(13%)皮疹5/30(17%)發(fā)生≥3級(jí)AEs的患者發(fā)生率腹瀉(3級(jí))，放射性肺炎(3級(jí))1/30(3%)腎炎(3級(jí))，疲勞(3級(jí))1/30(3%)疲勞(3級(jí))2/30(7%)心衰(3級(jí))1/30(3%)呼吸衰竭NOS(4級(jí))1/30(3%)StevenH.Lin,etal.ASCO2019.Abstract8512.55治療療效和疾病進(jìn)展Part1Part2Atezolizumab隨訪首次進(jìn)展毒性導(dǎo)致停止治療患者退出患者編號(hào)1.0CRTCTAtezolizumab維持治療隨訪StevenH.Lin,etal.ASCO2019.Abstract8512.Part1中，總體中位隨訪時(shí)間為22.5個(gè)月，生存患者為28.7個(gè)月；中位PFS和OS分別為18.6個(gè)月和22.8個(gè)月Part2中，總體中位隨訪時(shí)間為15.1個(gè)月，生存患者為17.0個(gè)月；中位PFS為13.2個(gè)月，中位OS未達(dá)到56不同PD-L1表達(dá)亞組的復(fù)發(fā)率(N=34)34例患者基線進(jìn)行PD-L1評(píng)估PD-L1<1%(9/16=56%)vsPD-L1≥1%(7/18=39%)以及PD-L1<50%(14/26=54%)vsPD-L1≥50%(2/8=25%)的腫瘤復(fù)發(fā)率無(wú)顯著差異復(fù)發(fā)率(%)<1%≥1%<50%≥50%Dako22C3IHC狀態(tài)P=NSP=NSNS=無(wú)顯著性差異StevenH.Lin,etal.ASCO2019.Abstract8512.57PFS和OSPFSStevenH.Lin,etal.ASCO2019.Abstract8512.生存率時(shí)間(年)OS生存率時(shí)間(年)Part1Part2Part1Part258研究結(jié)論DETERRED證實(shí)，atezolizumab同時(shí)聯(lián)合放化療后繼續(xù)化療-atezolizumab鞏固治療是可行的，≥2級(jí)肺炎發(fā)生率為16%≥3級(jí)免疫相關(guān)AEs發(fā)生率低40%的患者仍在持續(xù)隨訪中III期ECOG-ACRIN試驗(yàn)(EA5181)正在進(jìn)行中，旨在比較免疫治療同步聯(lián)合CRTvsPACIFIC方案的結(jié)果StevenH.Lin,etal.ASCO2019.Abstract8512.59IMPOWER150:ANALYSISOFEFFICACYINPATIENTSWITHLIVERMETASTASESAbstract9012IMpower150亞組分析：伴肝轉(zhuǎn)移患者的療效60背景：NSCLC和肝轉(zhuǎn)移對(duì)于晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者，推薦的一線治療包括：致癌基因突變患者(如，EGFR突變或ALK易位)：酪氨酸激酶抑制劑程序性死亡配體-1(PD-L1)–表達(dá)(腫瘤比例評(píng)分≥50%)的患者：帕博利珠單抗(抗程序性死亡因子-1[PD-1])單藥單獨(dú)含鉑化療或聯(lián)合貝伐珠單抗、帕博利珠單抗或atezolizumab+貝伐珠單抗肺癌患者常發(fā)生腫瘤肝轉(zhuǎn)移，并且與轉(zhuǎn)移至其他部位的患者相比，肝轉(zhuǎn)移與患者預(yù)后差有關(guān)；此外，伴肝轉(zhuǎn)移可能預(yù)示著高腫瘤負(fù)荷，VEGF激活可能在特定器官/部位發(fā)揮關(guān)鍵作用肝轉(zhuǎn)移患者接受抗-PD-L1或抗-PD-1單藥治療的獲益有限檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合nab-紫杉醇方案在該人群中的療效同樣有限因此，這些患者亟需其他治療選擇MarkA.Socinski,etal.ASCO2019.Abstract9012.61背景：貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療肝轉(zhuǎn)移的療效貝伐珠單抗是一種重組人源化VEGF單克隆抗體，一項(xiàng)II/III期研究(E4599；NCT00021060)顯示，與單獨(dú)化療相比，貝伐珠單抗聯(lián)合化療可顯著改善晚期NSCLC患者的總生存期(OS)對(duì)E4599研究中基線伴肝轉(zhuǎn)移的患者進(jìn)行亞組分析顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合化療vs單獨(dú)化療可改善OSMarkA.Socinski,etal.ASCO2019.Abstract9012.在基線伴肝轉(zhuǎn)移的患者中，貝伐珠單抗聯(lián)合化療vs單獨(dú)化療顯示OS獲益(E4599研究歷史數(shù)據(jù))BCP,貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇;CP,卡鉑+紫杉醇;HR,風(fēng)險(xiǎn)比.OS(%)處于風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)HR,0.68(95%CI:0.49,0.96)BCPCP時(shí)間(月)62背景：atezolizumab+貝伐珠單抗+化療聯(lián)合治療Atezolizumab是一種抗-PD-L1單克隆抗體，可抑制PD-L1與其受體PD-1和B7.1結(jié)合，從而恢復(fù)腫瘤特異性免疫活性Atezolizumab單藥或聯(lián)合化療治療NSCLC患者具有一定療效當(dāng)Atezolizumab與貝伐珠單抗和化療聯(lián)合時(shí)，通過(guò)逆轉(zhuǎn)VEGF介導(dǎo)的免疫抑制和化療誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡可增強(qiáng)Atezolizumab的腫瘤細(xì)胞殺傷作用(通過(guò)T細(xì)胞介導(dǎo))Atezolizumab聯(lián)合貝伐珠單抗和化療治療的原理MarkA.Socinski,etal.ASCO2019.Abstract9012.Atezolizumab通過(guò)B7.1協(xié)同刺激促進(jìn)T細(xì)胞激活貝伐珠單抗促進(jìn)DC細(xì)胞成熟化療將DC細(xì)胞聚集至細(xì)胞死亡的部位貝伐珠單抗使腫瘤脈管系統(tǒng)正?；?，增加T細(xì)胞浸潤(rùn)貝伐珠單抗降低免疫抑制細(xì)胞活性(MDSCs和Tregs)Atezolizumab通過(guò)VEGF介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)和化療誘導(dǎo)腫瘤抗原暴露，恢復(fù)抗腫瘤免疫活性，并進(jìn)一步增強(qiáng)抗腫瘤活性激活的T細(xì)胞樹突細(xì)胞腫瘤抗原腫瘤細(xì)胞63背景：IMpower150研究隨機(jī)、III期IMpower150研究證實(shí)，與貝伐珠單抗+化療組相比，atezolizumab+貝伐珠單抗+化療組的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS;HR,0.62[95%CI:0.52,0.74];P<0.001)和OS(HR,0.78[95%CI:0.64,0.96];P=0.02)顯著延長(zhǎng)且具有顯著臨床意義值得注意的是，與貝伐珠單抗+化療相比，atezolizumab+貝伐珠單抗+化療治療基線伴肝轉(zhuǎn)移的患者同樣顯示臨床獲益該探索性分析旨在進(jìn)一步評(píng)估IMpower150研究中基線伴肝轉(zhuǎn)移的亞組患者接受atezolizumab+貝伐珠單抗+化療的結(jié)果，包括基線特征、療效和安全性MarkA.Socinski,etal.ASCO2019.Abstract9012.64IMpower150研究設(shè)計(jì)IMpower150(NCT02366143)是一項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽、國(guó)際性、III期研究，旨在評(píng)估atezolizumab+卡鉑+紫杉醇(ACP)或atezolizumab+貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇(ABCP)vs貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇(BCP)用于未接受過(guò)化療的轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC患者的療效和安全性意向治療(ITT)人群納入1202例患者；基線時(shí)伴肝轉(zhuǎn)移是一種不良預(yù)后因子，因此，作為分層因素進(jìn)行亞組分析MarkA.Socinski,etal.ASCO2019.Abstract9012.IHC：免疫組化；IV：靜脈注射；PD：疾病進(jìn)展；q3w：每3周1次；R：隨機(jī)；RECIST：實(shí)體瘤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)a.敏感性EGFR突變或ALK重排的患者必須接受一種或多種獲批的靶向治療后發(fā)生疾病進(jìn)展或不耐受；b.Atezolizumab:1200mgIVq3w；c.卡鉑：AUC6IVq3w；d.紫杉醇200mg/m2IVq3w；e.貝伐珠單抗15mg/kgIVq3w既往未接受化療的Ⅳ期或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLCa有可用的腫瘤組織進(jìn)行生物標(biāo)志物檢測(cè)任何PD-L1IHC狀態(tài)分層因素：性別、PD-L1IHC表達(dá)、肝轉(zhuǎn)移N=1202Atezolizumabb+卡鉑c+紫杉醇d(ACP)4或6個(gè)周期Atezolizumabb+貝伐珠單抗e+卡鉑c+紫杉醇d(ABCP)4或6個(gè)周期貝伐珠單抗e+卡鉑c+紫杉醇d(BCP)4或6個(gè)周期AtezolizumabbAtezolizumabb+貝伐珠單抗e貝伐珠單抗維持治療(不允許交叉治療)Atezolizumab治療至疾病進(jìn)展(RECISTv1.1)或喪失臨床獲益和/或貝伐珠單抗治療至疾病進(jìn)展(RECISTv1.1)生存期隨訪R1:1:165研究評(píng)估既往已報(bào)道，主要復(fù)合終點(diǎn)為ITT-野生型人群的PFS和OS，排除了EGFR或ALK基因突變的患者本次主要探索性分析ABCP方案治療基線伴肝轉(zhuǎn)移患者的療效和安全性研究者使用傳統(tǒng)的影像學(xué)技術(shù)(增強(qiáng)計(jì)算機(jī)