第24章利尿藥和脫水藥

diureticsanddehydrantagents長(zhǎng)治醫(yī)學(xué)院藥理教研室§1利尿藥Diuretics作用于腎臟，促進(jìn)電解質(zhì)及水排泄，使尿量增多的藥物。

一、利尿藥作用的生理學(xué)基礎(chǔ)腎小球?yàn)V過(guò)：正常人濾過(guò)率125ml/min，原尿180L/d，排出終尿1～2L/d，說(shuō)明99%原尿被重吸收。凡能增加腎小球血流量和濾過(guò)率的藥物，可使原尿↑,但由于腎臟的球-管平衡的調(diào)節(jié)機(jī)制，終尿并不明顯↑，利尿作用很弱。腎小管重吸收近曲小管重吸收Na+量約占原尿Na+量的60～67%，HCO3-約85%，吸收方式：Na+-H+交換H2O+CO2H2CO3HCO3-+H+

。如果抑制碳酸酐酶的活性，H+生成↓，抑制Na+-H+交換，可產(chǎn)生弱的利尿作用，因抑制近曲小管Na+重吸收，原尿↑，小管擴(kuò)張，吸收面積↑，尿流速度↓，重吸收↑，同時(shí)以下各段腎小管出現(xiàn)代償性重吸收↑。

CA髓袢升支粗段髓質(zhì)和皮質(zhì)部重吸收原尿中35%的Na+量，而且不伴有水的重吸收，吸收方式：Na+-K+-2CL-共同轉(zhuǎn)運(yùn)子，如果抑制該段Na+的重吸收，一方面使腎臟的稀釋功能↓，另一方面也使腎臟的濃縮功能↓，排出大量近于等滲的尿液，產(chǎn)生強(qiáng)大的利尿作用。若只阻斷髓袢升支粗段皮質(zhì)部Na+的重吸收，只降低稀釋功能，不影響濃縮功能。遠(yuǎn)曲小管近端重吸收原尿中10%Na+量，吸收方式：Na+-Cl-共同轉(zhuǎn)運(yùn)子；同時(shí)Ca2+通過(guò)頂質(zhì)膜上的Ca2+通道和基側(cè)膜上的Na+-Ca2+交換子而被重吸收，甲狀旁腺激素可調(diào)節(jié)該過(guò)程。如果阻斷Na+-Cl-共同轉(zhuǎn)運(yùn)子，可產(chǎn)生中等強(qiáng)度利尿作用。遠(yuǎn)曲小管遠(yuǎn)端和集合管重吸收原尿中2～5%Na+量，吸收方式：①H+-Na+交換②K+-Na+交換，醛固酮通過(guò)對(duì)基因轉(zhuǎn)錄的影響，增加頂質(zhì)膜Na+通道和K+通道的活性及Na+-K+ATPase的活性，促進(jìn)Na+的重吸收及K+的分泌。如果阻斷Na+-K+交換，可產(chǎn)生弱的利尿作用。Na+-K+-2CI-Na+2Na+-K+-2Cl-Na+H+Na+Na+Cl-H2O1Mg2+Ca2+K+Ca2+PTH344+醛固酮H2O+ADHH+K+皮質(zhì)部髓質(zhì)部腎小球髓袢近曲小管遠(yuǎn)曲小管集合管H2O+CO2CO2+H2OH2CO3H++HCO3-腎小管細(xì)胞管腔組織間液Na+HCO3-Na+碳酸酐酶Na+H2CO3HCO3-+

H+

腎小管上皮細(xì)胞生成和分泌H+

K+K+Na+ABATP碳酸酐酶NaHCO3Na+-HCO3+H+Na+H+-HCO32HCO3H2O+CO2上皮細(xì)胞H2CO3CAH2OCO2+Na+在近曲小管主要通過(guò)H+-Na+交換被重吸收毛細(xì)血管近曲小管

近曲小管的重吸收機(jī)制乙酰唑胺+CA腎小管細(xì)胞管腔組織間液髓袢升支粗段Na+-K+-2CI-同向轉(zhuǎn)運(yùn)體

ATPNa+2Cl-Na+K+K+K+2Cl-K+Na+2Cl-2Cl-Na+Ca2+,Mg2+Ca2+,Mg2+Na+上皮細(xì)胞ATP間液2Cl-K+Na+-K+-2CL-共同轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)Cl-K+Na+Na+Na+、K+、CL-通過(guò)Na+-K+-2CL-共同轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)被重吸收K+髓袢升枝粗段的重吸收機(jī)制腎小管腔HO2HO2Na+ClHO2Na+H+CA近曲小管皮質(zhì)髓質(zhì)HO2HO2降支髓袢升支粗段Na+ClClCA+KNa+H+ADHHO2ADHHO2HO2遠(yuǎn)曲小管集合管依他尼酸呋塞米噻嗪類螺內(nèi)酯阿米洛利氨苯蝶啶髄質(zhì)高滲腎小管重吸收與藥物作用部位+KClNa+高效利尿藥：作用在髓袢升支粗段，呋塞米中效利尿藥：作用在遠(yuǎn)曲小管近端，噻嗪類低效利尿藥留鉀利尿藥：作用在遠(yuǎn)曲小管遠(yuǎn)端和集合管

螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶二、利尿藥的分類三、常用利尿藥（一）高效利尿藥（袢利尿藥）呋塞米（furosemide，速尿）

【藥理作用及機(jī)制】在髓袢升支粗段髓質(zhì)部和皮質(zhì)，特異性抑制管腔膜側(cè)的Na+-K+-2Cl-共同轉(zhuǎn)運(yùn)子，故抑制Na+Cl-的重吸收，降低腎臟稀釋和濃縮功能，排出大量近于等滲的尿液；由于K+重吸收↓，導(dǎo)致管腔膜電位↓，使Ca2+、Mg2+重吸收↓，但Ca2+在遠(yuǎn)曲小管可被重吸收，一般不引起低鈣血癥。大劑量呋塞米也可抑制近曲小管碳酸酐酶活性，使HCO3-排泄↑總之，袢利尿藥可使尿中Na+、K+

、Cl-、Ca2+、Mg2+

、HCO3-排出增加。袢利尿藥還可降低腎血管阻力，增加腎血流量，改變腎皮質(zhì)內(nèi)血流分布，機(jī)制可能與促進(jìn)PG合成有關(guān)?！九R床用途】急性肺水腫和腦水腫:靜注呋塞米能迅速擴(kuò)張容量血管，使回心血量↓，緩解急性肺水腫，對(duì)肺水腫合并左心衰者療效更佳；由于強(qiáng)大的利尿作用，使血液濃縮，血漿滲透壓↑，有利于消除腦水腫。其他利尿藥無(wú)效的嚴(yán)重水腫：如肝、心及腎性等各類水腫。急慢性腎功能衰竭：早期靜注呋塞米能降低腎血管阻力，使腎皮質(zhì)血流量↑；強(qiáng)大的利尿作用，可使阻塞的腎小管得到?jīng)_刷，減少腎小管的萎縮和壞死。高鈣血癥：抑制Ca2+的重吸收，使血Ca2+↓，靜滴袢利尿藥+生理鹽水可增加Ca2+的排泄，迅速控制高鈣血癥。加速毒物排泄：配合輸液，使尿量大大增加?！静涣挤磻?yīng)】嚴(yán)重水電解質(zhì)紊亂：低血容量；低血鉀：表現(xiàn)為食欲↓、惡心、嘔吐、腹脹、肌無(wú)力、心律失常等；低血鈉：表現(xiàn)為頭暈、乏力、嗜睡等；低氯性堿血癥：因增加鹽和水的排泄，故加強(qiáng)集合管K+和H+的分泌；長(zhǎng)期應(yīng)用可致低血鎂：因Na+-K+-ATPase的激活需Mg2+，當(dāng)?shù)脱浐偷脱V同時(shí)存在時(shí)，應(yīng)注意糾正低血鎂，否則補(bǔ)鉀也不易糾正低血鉀。耳毒性：呈劑量依賴性，表現(xiàn)為眩暈、耳鳴、聽力↓或暫時(shí)性耳聾，機(jī)制可能與藥物引起內(nèi)耳淋巴液電解質(zhì)成分改變，損傷耳蝸管基底膜毛細(xì)胞有關(guān)。依他尼酸最易引起，且可能致永久性耳聾，布美他尼最小，為呋塞米的1/6。高尿酸血癥：因利尿后血容量↓，細(xì)胞外液濃縮，使尿酸經(jīng)近曲小管的重吸收↑；該類藥物能夠與尿酸競(jìng)爭(zhēng)有機(jī)酸分泌通道，使尿酸分泌↓，有可能誘發(fā)痛風(fēng)?！舅幬锵嗷プ饔谩堪被盏人幬锟稍鰪?qiáng)該類藥物的耳毒性；非甾體抗炎藥可使該類藥的利尿和擴(kuò)血管作用↓；該類藥物可與華法林等競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白結(jié)合部位。(二)中效能利尿藥【藥理作用及機(jī)制】

利尿作用：①抑制遠(yuǎn)曲小管近端Na+-Cl-共同轉(zhuǎn)運(yùn)子，

使腎臟對(duì)尿的稀釋功能↓。尿中Na+、Cl-、K+排泄↑；②輕度抑制碳酸酐酶活性，略增加HCO3-

的排泄，產(chǎn)生溫和持久的利尿作用。對(duì)腎血管的影響與袢利尿藥一樣，作用依賴于PG的產(chǎn)生，可被非甾體抗炎藥抑制。與袢利尿藥相反，本類藥物可促進(jìn)PTH調(diào)節(jié)的Ca2+重吸收，減少尿鈣含量，減少鈣在管腔的沉積。【藥理作用及機(jī)制】抗利尿作用：本類藥物可明顯減少尿崩癥患者的尿量和口渴癥狀，機(jī)制：①排Na2+↑血漿滲透壓↓，口渴感和飲水量↓，尿量↓②抑制磷酸二酯酶，增加遠(yuǎn)曲小管和集合管細(xì)胞內(nèi)cAMP的含量，提高遠(yuǎn)曲小管對(duì)水的通透性。降血壓作用機(jī)制：排鈉利尿【臨床應(yīng)用】水腫：可用于各種原因引起的水腫,對(duì)心源性水腫療效較好；對(duì)腎性水腫與腎功能損害程度有關(guān)；對(duì)肝硬化腹水與抗醛固酮藥合用。高血壓?。簽橹委煾哐獕翰〉囊痪€藥。治療慢性心功能衰竭尿崩癥高尿鈣伴有腎結(jié)石【不良反應(yīng)】（三）低效能利尿藥Ⅰ保鉀利尿藥

作用在遠(yuǎn)曲小管和集合管螺內(nèi)酯（spironolactone，安體舒通）【藥理作用及作用機(jī)制】螺內(nèi)酯化學(xué)結(jié)構(gòu)與醛固酮相似，在遠(yuǎn)曲小管和集合管的細(xì)胞漿中與醛固酮競(jìng)爭(zhēng)醛固酮受體，產(chǎn)生抗醛固酮的作用，抑制Na+-K+交換，表現(xiàn)出排Na+留K+利尿作用。螺內(nèi)酯醛固酮氨苯蝶啶阿米洛利【臨床應(yīng)用】

螺內(nèi)酯利尿作用弱、起效慢而持久，服藥后1天見效，2～4天達(dá)最大效應(yīng)，其利尿強(qiáng)度與體內(nèi)醛固酮濃度有關(guān)，僅在體內(nèi)有醛固酮存在時(shí)才發(fā)揮利尿作用。

用于治療伴有醛固酮增多的頑固性水腫，如：肝硬化腹水、腎病綜合征、慢性心衰等。常與噻嗪類或袢利尿藥合用以增強(qiáng)利尿效果并減少K+的丟失。治療充血性心力衰竭【不良反應(yīng)】久用可致高血鉀，尤其當(dāng)腎功能不良時(shí)，故腎功能不全者禁用；性激素樣副作用,引起男子乳房女性化及性功障礙、婦女多毛癥；偶見頭痛、疲倦、精神紊亂。

氨苯蝶啶（triamterene）阿米洛利（amiloride）【藥理作用及機(jī)制】二藥化學(xué)結(jié)構(gòu)雖然不同，但藥理作用相同。

機(jī)制：作用于遠(yuǎn)曲小管和集合管，阻滯管腔Na+通道而減少Na+的重吸收，管腔負(fù)電位↓驅(qū)動(dòng)K+分泌的動(dòng)力↓，抑制K+的分泌，產(chǎn)生排Na+保K+利尿作用，與醛固酮無(wú)關(guān)，對(duì)腎上腺切除的動(dòng)物仍然有保K+利尿作用。阿米洛利在高濃度時(shí),阻滯Na+-H+和Na+-Ca2+反向轉(zhuǎn)運(yùn)子，可能抑制H+、Ca2+的排泄?！九R床應(yīng)用】【臨床應(yīng)用】【臨床應(yīng)用】堿化尿液：可促進(jìn)尿酸、胱氨酸、和弱酸性物質(zhì)的排泄，但只初期有效。糾正代謝性堿中毒：其他：可用于癲癇的輔助治療、預(yù)防伴有低血鉀的周期性麻痹【不良反應(yīng)】利尿藥對(duì)電解質(zhì)排泄及排鈉力比較

抑制Na+-K+-

2Cl-共同轉(zhuǎn)運(yùn)子

-++藥物尿電解質(zhì)的排泄

排鈉力濾過(guò)Na+量%

主要作

用部位機(jī)

制

呋塞米依他尼酸布美他尼Na+

K+

Cl-

HCO3-

++++++++0髓袢升枝粗段髓質(zhì)和皮質(zhì)部

～

23噻嗪類氯酞酮++

++++～8遠(yuǎn)曲小管近端抑制Na+-Cl-共同轉(zhuǎn)運(yùn)子螺內(nèi)酯氨苯蝶啶阿米洛利乙酰唑胺競(jìng)爭(zhēng)Ald受體阻Na+通道，抑

NaCl再吸收↓胞內(nèi)H+形成

遠(yuǎn)曲小管及集合管近曲小管

+++00+++～2～4

§2.脫水藥dehydrantagents靜注后，可提高血漿滲透壓，產(chǎn)生組織脫水，當(dāng)藥物通過(guò)腎臟時(shí)，增加水和部分離子的排出,故又稱osmoticdiuretics，其特點(diǎn)：靜注后不易通過(guò)毛細(xì)血管進(jìn)入組織；在體內(nèi)不易被代謝；易經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)，不易被腎小管重吸收。甘露醇（mannitol）（20%）【藥理作用】脫水：口服不吸收→瀉下作用；靜注后→血漿滲透壓↑→組織中潴留的水返回血管→組織脫水作用。利尿：稀釋血液→循環(huán)血容量↑→腎小球?yàn)V過(guò)率↑，該藥在腎小管不被重吸收→管腔中滲透壓↑→水份重吸收↓→滲透性利尿作用；由于排尿速度增加，減少了尿液與腎小管上皮細(xì)胞接觸的時(shí)間，使電解質(zhì)的重吸收減少?！九R床應(yīng)用】【不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)】因增加循環(huán)血量→心臟負(fù)荷↑，故禁用于慢性心衰；顱內(nèi)活動(dòng)性出血者也禁用。甘露醇為過(guò)飽和溶液，易析出結(jié)晶，可溫?zé)?0℃）至結(jié)晶溶解后方可使用。注意不要與NaCl