解熱鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)痛藥（AntipyreticAnalgesicsandAnalgesics）第一節(jié)解熱鎮(zhèn)痛藥與非甾體消炎藥（AntipyreticAnalgesicsandNonsteroidalAntiinflammatoryDrugs）

解熱鎮(zhèn)痛藥是具有解熱和鎮(zhèn)痛兩種作用的藥物，其大部分藥物還兼有消炎抗風(fēng)濕作用，凡消炎鎮(zhèn)痛、抗風(fēng)濕作用顯著的藥物列為非甾體消炎藥（NSAIDs）。

解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體消炎藥的作用機(jī)制主要是選擇性抑制花生四烯酸環(huán)氧化酶。一、作用機(jī)制

花生四烯酸的代謝途徑環(huán)氧化酶-1（COX-1）：組成酶，功能是合成PG來調(diào)節(jié)細(xì)胞的正常生理活性，對(duì)消化道粘膜起保護(hù)作用。

環(huán)氧化酶-2（COX-2）：誘導(dǎo)酶，在炎癥部位能被誘導(dǎo)，使其水準(zhǔn)急劇升高，從而引起炎癥組織中PGE2，PGI2和PGE1的含量增加，產(chǎn)生紅腫、水腫、痛覺過敏和發(fā)熱。

環(huán)氧化酶二、解熱鎮(zhèn)痛藥

常用的解熱鎮(zhèn)痛藥按其化學(xué)結(jié)構(gòu)類型

分為三類：

（一）水楊酸類

（二）苯胺類

（三）吡唑酮類

（一）水楊酸類

1、發(fā)展概況（1）水楊酸和乙醯水楊酸（2）水楊酸和乙醯水楊酸衍生物2、代表藥物*乙醯水楊酸①化學(xué)名：2-（乙醯氧基）苯甲酸，鄰乙醯氧基苯甲酸②作用：具有較強(qiáng)的解熱鎮(zhèn)痛作用和消炎抗風(fēng)濕作用。

還可用於心血管系統(tǒng)疾病（心肌梗死和動(dòng)脈血栓）的預(yù)防和治療。③副作用：長期服用有時(shí)可導(dǎo)致胃腸道出血，哮喘等過敏反應(yīng)。④阿司匹林的穩(wěn)定性與以下因素有關(guān)：

a)顆粒大小

b)相對(duì)濕度

c)潤滑劑，如三矽酸鎂、硬脂酸鎂鈣、氫氧化鋁等

d)溫度、微量金屬（Cu、Fe等）、pH、光⑤合成

⑥副反應(yīng)乙醯水楊酸酐⑦代謝（二）苯胺類1、發(fā)展概況（1）苯胺及乙醯苯胺（2）對(duì)氨基酚衍生物2、代表藥物

*對(duì)乙醯氨基酚

①化學(xué)名：N-（4-羥基苯基）-乙醯胺，又名醋氨酚（Acetaminophen）或撲熱息痛（Paracetamol）。②具有較強(qiáng)解熱鎮(zhèn)痛作用，但無抗風(fēng)濕作用。

*貝諾酯（Benorilate）又名撲炎痛

採用前藥拼合原理，為乙醯水楊酸和對(duì)乙醯氨基酚形成的酯（三）5-吡唑酮類1、發(fā)展概況（1）5-吡唑酮衍生物（2）3，5-吡唑二酮衍生物

Δ3，5-吡唑二酮衍生物構(gòu)效關(guān)係:

(1)

抗炎作用與化合物的酸性有關(guān)，酸性增強(qiáng)則抗炎作用減弱，但可增加排尿酸的作用。(2)如果將4位碳原子上的氫原子都用烷基取代，則抗炎作用消失。(3)烯醇化的β-二酮結(jié)構(gòu)對(duì)抗炎作用是必需的。(4)保泰松4位上的正丁基以丙基，烯丙基取代仍保留抗炎作用。在丁基的γ位以酮基取代時(shí)仍有抗炎活性，苯環(huán)對(duì)位被取代時(shí)也保留抗炎活性。2、代表藥物*安乃近（MetamizoleSodium）

（1）化學(xué)名：[（1，5-二甲基-2-苯基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吡唑-4-基）甲氨基]甲烷磺酸鈉，又名羅瓦爾精（Novalgin）。（2）作用：具有顯著的解熱鎮(zhèn)痛和消炎抗風(fēng)濕作用，起效快而強(qiáng)，特別適用於兒童的退熱。（3）副反應(yīng)：較多，如虛脫、過敏性皮疹及藥物熱等。（4）合成：

三、非甾體抗炎藥（NonsteroidalAntiinflammatoryDrugs，NSAIDs）（一）炎癥的發(fā)展過程：（1）初期，釋放炎癥介質(zhì)（2）擴(kuò)張血管（3）增加血管通透性和滲出液（4）白細(xì)胞滲出、白細(xì)胞趨化性和吞噬作用（5）結(jié)締組織細(xì)胞增生（二）非甾體抗炎藥發(fā)展簡(jiǎn)介1、甾體消炎藥，如可的松、強(qiáng)的松2、解熱鎮(zhèn)痛藥，除苯胺類3、非甾體抗炎藥

現(xiàn)在所用的大部分非甾體消炎藥通過選擇性抑制花生四烯酸環(huán)氧化酶，而顯示消炎抗風(fēng)濕作用。但非甾體抗炎藥對(duì)環(huán)氧化酶1和環(huán)氧化酶2兩種異構(gòu)體都產(chǎn)生抑制作用，其中對(duì)環(huán)氧化酶1的抑制，產(chǎn)生了這類藥的胃腸道不良反應(yīng)，而選擇性抑制環(huán)氧化酶2則可以減少胃腸道不良反應(yīng)。（三）非甾體抗炎藥的結(jié)構(gòu)類型1、吲哚乙酸類（1）發(fā)展概況（2）代表藥物①化學(xué)名：2-甲基-1-（4-氯苯甲醯基）-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸。②作用：高效消炎鎮(zhèn)痛藥，比可的松強(qiáng)5倍，比保泰松強(qiáng)25倍。③副作用：較多，常見的胃腸道反應(yīng)，肝臟損害，造血系統(tǒng)功能障礙*吲哚美辛④合成：主要採用Fischer吲哚環(huán)合成方法。

⑤構(gòu)效關(guān)係：

1)結(jié)構(gòu)中的羧酸基是抗炎活性所必要的。

2)氮原子上用脂烴醯基、脂烴基或芳烴基取代則活性降低。

3)氯原子為三氟甲基、甲硫基等取代仍保留消炎鎮(zhèn)痛活性。

4)3-位乙酸基可自由旋轉(zhuǎn)，如α-氫原子被一個(gè)甲基取代時(shí)，則右旋體有消炎活性。2、鄰氨基苯甲酸（FenarnicAcid，滅酸）衍生物?3、芳基烷酸衍生物

（1）發(fā)展概述ΔΔ（2）構(gòu)效關(guān)係芳基丙酸類抗炎藥具有下列通式：1）羧酸基應(yīng)連接在一個(gè)具有平面結(jié)構(gòu)的芳香核上，其間相距一個(gè)或一個(gè)以上的碳原子；2）羧酸基的α位應(yīng)引入一個(gè)甲基（或乙基）以限制羧酸基的自由旋轉(zhuǎn)，使其構(gòu)型適合與受體或有關(guān)酶結(jié)合，以增強(qiáng)其消炎鎮(zhèn)痛作用；3）由於α甲基的引入，從而產(chǎn)生了不對(duì)稱中心，布洛芬的兩個(gè)光學(xué)異構(gòu)體活性不同，以S-（+）-構(gòu)型的消炎作用較強(qiáng)；4）芳環(huán)上的取代基以間位的F、Cl等吸電子基取代，抗炎作用較好。5）另一個(gè)疏水性取代基Ar對(duì)於產(chǎn)生抗炎作用較為重要，Ar一般處於α-甲基乙酸基的對(duì)位，其結(jié)構(gòu)類型多樣，可以是烷基、芳環(huán)（苯基、雜環(huán)），也可以是環(huán)己基、烯丙氧基等。（3）代表藥物*布諾芬（Brufen，Ibuprofen）1）化學(xué)名：（±）2-（4-異丁基苯基）丙酸2）作用：在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，布諾芬的作用比乙醯水楊酸強(qiáng)16-32倍，但對(duì)胃腸道的副作用小，用於不能耐受阿司匹林、保泰松及吲哚美辛等藥的患者。是一良好的口服的鎮(zhèn)痛藥。無阿片樣中樞副作用。

3）布諾芬的一些酯也具有抗炎作用如布諾芬吡甲酯的乳膏可用於急性及慢性濕疹，接觸性皮炎、帶狀泡疹等。布諾芬愈創(chuàng)木酚酯的消炎鎮(zhèn)痛作用與布諾芬相似，但胃腸道的刺激性比布諾芬差。4)旋光體差異:(S)比(R)異構(gòu)體活性強(qiáng)28倍5)代謝1）化學(xué)名：2-(6-甲氧基-2-萘基)-丙酸2）理化性質(zhì)：顯酸性3）臨床上使用S構(gòu)型異構(gòu)體*萘普生（Naproxen，Anaprox）4、1,2-苯並噻嗪類，昔康類（Oxicams）

（1）發(fā)展概況（2）代表藥物

*吡羅昔康（Piroxicam）

1）化學(xué)名：4-羥基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1,2-苯並噻嗪-3-甲醯胺-1,1-二氧化物，又稱炎痛喜康。2）是第一個(gè)在臨床上使用的長效抗風(fēng)濕病，每日服用一次，24小時(shí)有效。適用於類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)等。3)代謝5、其他類藥物四、抗痛風(fēng)藥（GoutSuppressant）

痛風(fēng)病是體內(nèi)嘌呤代謝紊亂而引起的一種疾病，表現(xiàn)為血中尿酸過多，當(dāng)尿酸鹽濃度超過其飽和溶解度時(shí)便在關(guān)節(jié)、腎及結(jié)締組織中析出，刺激組織引起痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性腎病和腎尿酸鹽結(jié)石癥等。尿酸的生成：(一)抗急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的藥物1、Δ秋水仙堿化學(xué)名：N-(5,6,7,9-四氫-1,2,3,10-四甲氧基-9-氧-苯並[a]庚間三烯並庚間三烯-7-基)乙醯胺（1）對(duì)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作有特異抗炎作用

（2）作用主要與其抑制中性白細(xì)胞對(duì)尿酸鹽結(jié)晶的吞噬作用有關(guān)

（3）有效劑量與其引起胃腸道癥狀的劑量相近2、非甾體抗炎藥，吲哚美辛

3、促腎上腺皮質(zhì)激素及皮質(zhì)激素鑒別反應(yīng):（二）抗血中尿酸過高的藥物1、促進(jìn)尿酸排泄藥物2、抑制尿酸生成的藥物代表藥物：（1）*丙磺舒a.化學(xué)名：4-[（二正丙氨基）磺醯基]苯甲酸，或羧苯磺胺b.作用：能抑制尿酸在腎小管中的再吸收，促進(jìn)尿酸的排泄，降低血中尿酸鹽濃度。競(jìng)爭(zhēng)性抑制某些有機(jī)酸在腎小管的轉(zhuǎn)運(yùn)，如延長青黴素、頭孢菌素、對(duì)氨基水楊酸療效c.臨床上主要用於慢性痛風(fēng)（2）Δ磺吡酮化學(xué)名：1,2-二苯基-4-(2-苯基亞磺醯乙基）-3,5-吡唑烷二酮b.作用：強(qiáng)力抑制腎小管對(duì)尿酸的重吸收，促進(jìn)尿酸排泄，降低血中尿酸的濃度。c.代謝：體內(nèi)代謝為活性的硫化物。d.臨床應(yīng)用：主要用於慢性痛風(fēng)，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎。也用於缺血性心臟病的治療。

腎上腺素Epinephrine

去甲腎上腺素Norepinephrine

屬兒茶酚胺類Catecholamines

鄰苯二酚:兒茶酚Catechol腎上腺素:

R=CH3

去甲腎上腺素:

R=H腎上腺素Epinephrine

希臘文[epi-on+nephros-kidney]

Adrenaline

拉丁文[ad-near+ren-kidney]

Nor:去甲基

INN的規(guī)定的名稱為Epinephrine

腎上腺素能藥物是對(duì)自主神經(jīng)系統(tǒng)施加藥理作用的物質(zhì)之一自主神經(jīng)系統(tǒng):包括神經(jīng)和神經(jīng)節(jié)，對(duì)心臟、血管、腺體、呼吸系統(tǒng)、內(nèi)臟器官和運(yùn)動(dòng)肌提供神經(jīng)支配。

20世紀(jì)初發(fā)現(xiàn)腎上腺素的活性;1940年代，認(rèn)識(shí)到去甲腎上腺素是交感神經(jīng)系統(tǒng)末稍真正的神經(jīng)遞質(zhì)。第一節(jié)去甲腎上腺素的生物合成、

代謝和作用機(jī)理

Biosynthesis，Metabolism，and

ActionMechanismof

Norepinephrine

一.生物合成與代謝

去甲腎上腺素是腎上腺素能神經(jīng)末梢所釋放的主要遞質(zhì)，末梢內(nèi)的含量約為細(xì)胞體內(nèi)的3～300倍。

去甲腎上腺素與腎上腺素能或

受體可逆結(jié)合，激發(fā)生化級(jí)聯(lián)反應(yīng)，產(chǎn)生效應(yīng)器細(xì)胞的生理效應(yīng)。

去甲腎上腺素的生物合成與代謝(1)

酪氨酸多巴多巴胺去甲腎上腺素的生物合成與代謝（2）

MAO(Monoamineoxidase)單胺氧化酶;COMT(Catechol-O-methyltransferase)

兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶;AR醛還原酶;

AD醛氧化酶

二.受體的結(jié)構(gòu)與分類

1948年Ahlquist將腎上腺素能受體分為-受體和-受體;

-受體分為

1和

2亞型；

-受體分為

1和

2亞型

人的

2受體:

膜內(nèi):7個(gè)親脂性氨基酸殘基區(qū)段;膜內(nèi)外表面:親水性氨基酸殘基

第二節(jié)腎上腺素能激動(dòng)劑

AdrenergicAgonists

一．作用於α-受體或

α-、β-受體的激動(dòng)劑(一)α-受體的激動(dòng)劑

重酒石酸去甲腎上腺素（NorepinephrineBitartrate）

R-(-)-4-(2-氨基-1-羥基乙基)-1,2-苯二酚R,R-2,3-二羥基丁二酸鹽一水合物R-(-)-4-(2-Amino-1-hydroxyethyl)-1,2-benzenediolR,R-2,3-dihydroxy-butanedionate(1:1)saltmonohydrate重酒石酸去甲腎上腺素（NorepinephrineBitartrate）激動(dòng)受體,對(duì)受體的作用很弱;具很強(qiáng)的血管收縮作用;升壓,治療休克本品(左旋體)的藥效比右旋體大27倍;120℃加熱3分鐘或在80～90℃與濃硫酸共熱2小時(shí)，均發(fā)生消旋化;本品遇光或空氣易被氧化變質(zhì)，應(yīng)避光保存及避免與空氣接觸;本品在pH6.5的緩衝液中加碘液，氧化生成去甲腎上腺素紅，用硫代硫酸鈉使碘色消退，溶液顯紅色。(二)α-、β-受體激動(dòng)劑

1．腎上腺素Epinephrine

R-4-[(甲胺基)-1-羥基乙基]-1,2苯二酚腎上腺素雖然也沒有口服活性，但其臨床用途比去甲腎上腺素要廣得多α-激動(dòng)劑，收縮血管，升高血壓，用於搶救過敏性休克；β1-激動(dòng)劑，興奮心肌，治療心臟驟停;β2-激動(dòng)劑，支氣管舒張，緩解哮喘

2．麻黃堿Ephedrine

是從幾種麻黃屬植物分離出來的天然產(chǎn)物;1887年從中國草藥麻黃中分離並結(jié)晶出純的麻黃堿，臨床應(yīng)用早於去甲腎上腺素和腎上腺素(-)麻黃堿*(-)偽~(+)麻黃堿(+)偽~

(1R,2S)(1R,2R)(1S,2R)(1S,2S)

化學(xué)結(jié)構(gòu)：1.與腎上腺素相比，增加CH3，沒有3,4-二羥基2.有2個(gè)手性C，4個(gè)異構(gòu)體(-)麻黃堿*(-)偽~(+)麻黃堿(+)偽~

(1R,2S)(1R,2R)(1S,2R)(1S,2S)

藥理活性:1.手性,1R有活性，1R,2S活性較高;2.沒有3,4-二羥基,口服,但活性低用途與腎上腺素相似：支氣管舒張；血管升壓；心臟興奮劑；鼻充血治療藥(一．作用於α-受體或

α-、β-受體的激動(dòng)劑)

二.中樞α2-受體激動(dòng)劑

1.

可樂定（Clonidine）

它興奮中樞突觸後的α2-受體，使血管舒張，血壓下降，產(chǎn)生降壓作用可樂定的pKa為8.05，在生理pH時(shí)約82%解離。正電荷被3個(gè)氮所共有，由於2個(gè)鄰位氯的位阻影響，兩個(gè)環(huán)被迫處於非共平面狀態(tài)。

2.甲基多巴（Methyldopa）

3-羥基-α-甲基-L-酪氨酸；(l-)

脫羧羥化

生物前體藥物（Bioprecusor），它必須經(jīng)代謝得α-甲基去甲腎上腺素；後者作用於中樞神經(jīng)系統(tǒng)，產(chǎn)生α2-受體激動(dòng)活性

三.β1-受體激動(dòng)劑

多巴酚丁胺Dobutamine

多巴胺的衍生物;強(qiáng)心藥;優(yōu)於異丙腎上腺素,安全

四．β2-受體激動(dòng)劑

1.

硫酸沙丁胺醇

SalbutamolHemisulfate

1-(4-羥基-3-羥甲基苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇硫酸鹽1-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)-2-(tertbutylamino)ethanolsulfate硫酸沙丁胺醇

SalbutamolHemisulfate

不易被硫酸酯酶和兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶破壞，故口服有效，作用持續(xù)時(shí)間較長;支氣管平滑肌的

2-激動(dòng)劑;防治支氣管哮喘、哮喘型支氣管炎和支氣管痙攣

2．奧西那林（Orciprenaline）

3’4’-二羥基化合物口服活性很低,因?yàn)樗鼈冄杆俦籆OMT代謝;3’5’-二羥基化合物,能抵禦COMT的代謝,有β2受體的選擇性;

口服的支氣管擴(kuò)張劑

3.比托特羅Bitolterol

叔丁腎上腺素的前藥,β2,治療哮喘

酚羥基轉(zhuǎn)變?yōu)?-甲基苯甲酸酯,口服;它增加了脂溶性，作用持續(xù)時(shí)間延長為8hr，是原藥的2倍五.構(gòu)效關(guān)係

(一)苯乙醇胺的基本結(jié)構(gòu)

1.R1:-Hα受體

-CH3α,β受體

-CH(CH3)2，-C(CH3)3

β受體2.R2:-H，-CH3（手性碳,如麻黃緘）3.R3:a.3,4-二羥基是基本結(jié)構(gòu),易被氧化；

b.無羥基,活性低,較穩(wěn)定；c.3-CH2OH,4-OH;3,5-二羥基(口服)d.酯化,前藥(二)作用受體與活性α去甲腎上腺素升壓,休克α/β腎上腺素同上;興奮心臟;舒張支氣管α2

可樂定;甲基多巴降壓

β1

多巴酚丁胺強(qiáng)心藥

β2

沙丁胺醇舒張支氣管,哮喘(三)穩(wěn)定性

1.自動(dòng)氧化性

酚類藥物，特別是多元酚類藥物都有

較強(qiáng)的還原性；具兒茶酚胺類結(jié)構(gòu)的腎上腺素能激動(dòng)劑有兩個(gè)鄰位酚羥基，苯環(huán)上電子密度高，極易自動(dòng)氧化而呈色酚類藥物的還原性

因介質(zhì)的不同而不同:

在鹼性介質(zhì)中，苯氧負(fù)離子使自動(dòng)氧化加快；

在酸性介質(zhì)中，還原性減弱去甲腎上腺素、腎上腺素、異丙腎上腺素易生成紅色色素，並可進(jìn)一步聚合成

棕色多聚物。

2.

-碳原子的消旋化

去甲腎上腺素、腎上腺素的水溶液因發(fā)生消旋化而降低藥效；加熱或酸性（pH4）條件下，消旋速度更快

第三節(jié)腎上腺素能拮抗劑

AdrenergicAntagonists

一.與α-受體相關(guān)的藥物(一)選擇性

1-拮抗劑1960年代後期,選擇性

1-拮抗劑——抗高血壓藥；它能選擇性地阻斷突觸後膜

1-受體，鬆弛血管平滑肌

呱唑嗪Prazosin

第一個(gè)

1-受體拮抗劑

,降壓藥

母核為喹唑啉;4－氨基，6,7－二甲氧基;2-位與1-呱嗪的氮相連聯(lián)；4-呱嗪的氮與羰基、呋喃的2-位相連

類似物:呱唑嗪;特拉唑嗪;

曲馬唑嗪;美他唑嗪;多沙唑嗪

這個(gè)R基團(tuán)的不同，使它們的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)有很大的差異(二)影響儲(chǔ)囊的藥物

利舍平(Reserpine)——抗高血壓藥

利舍平使囊胞中神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素極度減少，腎上腺素能傳遞被抑制，導(dǎo)致血管擴(kuò)張二．-拮抗劑

(一)-拮抗劑的發(fā)展1950年代，將異丙腎上腺素中2個(gè)-OH用2個(gè)-Cl取代，得二氯特諾（DCI）；這是一個(gè)-拮抗劑

丙萘洛爾Pronethalol

用碳橋替代DCI中3,4二氯得丙萘洛爾，1962年曾作為臨床候選藥物，因動(dòng)物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)致癌，1963年即被撤銷（二）第一個(gè)臨床成功的-拮抗劑

普萘洛爾Propranolol

芳環(huán)和側(cè)鏈之間插入氧亞甲基（OCH2），將側(cè)鏈從萘環(huán)的

位移至

位普萘洛爾:

用於治療各種心血管疾病

最初用於心絞痛;後來又作為抗心律失常藥，在臨床實(shí)踐中，發(fā)現(xiàn)具

抗高血壓活性。氧亞甲基（-OCH2-

）的重要性在芳環(huán)和側(cè)鏈之間插入氧亞甲基（-OCH2-

），帶來較高的-拮抗活性;從而導(dǎo)致了一系列-拮抗劑的發(fā)展（三）4-取代的-拮抗劑

普拉洛爾Practolol選擇性抑制心臟的興奮；這個(gè)發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致新的認(rèn)識(shí)：即-拮抗劑並不都是一樣的通用規(guī)則：

4-取代藥物是選擇性-拮抗劑

一般-拮抗劑(Genaral

-antagonists)有

2-受體拮抗活性，引起哮喘等副作用；

選擇性-拮抗劑(Selective

-antagonists)對(duì)心臟的

1受體有高選擇性（四）-拮抗劑的結(jié)構(gòu)特徵

與選擇性R=取代芳基R’=-CH(CH3)2;

4-

取代:有選擇性

-C(CH3)3

2,3-取代:無選擇性普萘洛爾

Propranolol

R=2,3-取代的苯基;R’=-CH(CH3)2;無選擇性比索洛爾

Bisoprolol

R=4-取代的基團(tuán);特異性最高的

1-受體阻斷劑之一;為強(qiáng)效、長效

1-受體阻斷劑，普萘洛爾的4倍；(五)藥物的親脂性影響

親脂性強(qiáng)的藥物在肝臟清除；

親水性強(qiáng)的藥物在腎臟清除;這對(duì)肝或腎病患者用藥的選擇有一定的意義

-拮抗劑親脂性對(duì)清除的影響

藥物分配係數(shù)(正辛醇/水)主要清除部位普萘洛爾美托洛爾吲哚洛爾阿替洛爾納多洛爾20.400.980.820.0080.006肝臟肝臟肝臟和腎臟腎臟腎臟（六）構(gòu)效關(guān)係

1.-拮抗劑的基本結(jié)構(gòu)

取代的芳基;氧亞甲基;異丙腎上腺素側(cè)鏈(N-烷基略有差別）

2.側(cè)鏈的SAR側(cè)鏈的羥基和胺基：是與受體結(jié)合的重要基團(tuán)；胺基上取代基與-受體結(jié)合，以異丙基或叔丁基效果較好3.氧亞甲基的SAR:

提高活性芳氧丙醇胺類與苯乙醇胺類的構(gòu)象比較表明：其芳環(huán)、羥基和胺基完全重疊，符合與-受體結(jié)合的空間要求4.取代芳基的

SAR苯環(huán)4-位取代：對(duì)

1-受體具較好的選擇性，稱為選擇性

-拮抗劑；苯環(huán)2,3-位取代：對(duì)-受體無選擇性，稱為一般-拮抗劑5.分子脂溶性的影響親脂性藥物主要在肝臟清除;親水性藥物主要經(jīng)腎臟清除;因此在臨床應(yīng)用時(shí)，需考慮特定患者的耐受性(七)鹽酸普萘洛爾

PropranololHydrochloride

1-異丙胺基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇鹽酸鹽1-Isopropylamino-3-(1-naphthyloxy)-2-propanolhydrochloride又名:心得安;萘心安

本品為外消旋體：左旋體的阻斷作用強(qiáng)，右旋體弱；本品在稀酸中易分解，鹼性時(shí)較穩(wěn)定，遇光易變質(zhì)；本品溶液與矽鎢酸試液反應(yīng)生成淡紅色沉澱；高親脂性：本品口服吸收率大於90%，主要在肝臟代謝；治療：心絞痛，心律失常，高血壓2,3-取代：可引起支氣管痙攣及哮喘鹽酸普萘洛爾的合成（1）

一、四環(huán)素類抗生素概況:

由放線菌產(chǎn)生的一類廣譜抗生素，包括金黴素（I）、土黴素（II）、四環(huán)素（III）及半合成的抗生素均是氫化並四苯的衍生物，具有共同的菲烷（母核）。（I）R=C1，R’=H，加氯（金黴素）

（II）R=H，R’=OH，加氧（土黴素）

（III）R=R’=H(四環(huán)素)有相似的抗菌譜理化性質(zhì)相近,均為黃色的結(jié)晶性粉末，味苦。在水中溶解度小。分子中含酚羥基和烯醇型羥基，顯弱酸性；同時(shí)含有二甲胺基顯弱鹼性，故為兩性化合物；能溶於堿或酸液中。該類抗生素廣譜。

主要用於各種G+和G-細(xì)菌所引起的感染，對(duì)某些立克次體，濾過性病毒和原蟲也有作用。易產(chǎn)生耐藥性；血藥濃度維持時(shí)間短；對(duì)幼兒能引起骨色素沉積，牙齒變黑，故幼兒用藥限制。二、構(gòu)效關(guān)係及穩(wěn)定性：

構(gòu)效關(guān)係

1.環(huán)上1-4位及10-12位的取代基不能加以變動(dòng)，否則抑菌作用顯著降低，或無活性；5-9位的改變則保留或增加效力。2.氫化駢四苯是抗菌活性必須的骨架。3.C2的醯氨基-CONH2是主要功能基之一。4.C4上的二甲氨基易發(fā)生差向異構(gòu)化，生成的差向異構(gòu)體無活性，毒性↑穩(wěn)定性：

1.酸性下脫水2.鹼性下內(nèi)脂化：

3.易形成絡(luò)合物：

（C10酚-OH和C12烯醇羥基）

Fe3+＞Al3+＞Ca2+＞Fe2+＞

紅色黃色Co2+＞Mn2+＞Mg2+第四節(jié)氨基糖甙類抗生素

化學(xué)結(jié)構(gòu)以鹼性環(huán)已多元醇為甙元，與氨基糖縮合而成的甙，糖上的一個(gè)-OH被氨基取代。

一.典型藥物:

1.鏈黴素：（Streptomycin）

結(jié)構(gòu)為一分子鏈黴胍和一分子鏈黴雙糖胺結(jié)合而成的鹼性甙，分子中有三個(gè)鹼性中心，可以與各種酸成鹽，臨床用其硫酸鹽。對(duì)結(jié)核桿菌的抗菌作用很強(qiáng)。缺點(diǎn)是易產(chǎn)生抗藥性。主要的副作用是對(duì)第八對(duì)腦神經(jīng)有嚴(yán)重的損害，嚴(yán)重時(shí)產(chǎn)生眩暈、耳聾等，對(duì)腎臟亦有毒。2、卡那黴素：（Kanamycin）

廣譜抗菌素，臨床上用於敗血癥、心內(nèi)膜炎、肺部感染、尿路感染等。對(duì)鏈黴素有耐藥性的結(jié)核桿菌也有效用。

3、慶大黴素：（Gentamicin）

常用混合物的硫酸鹽。臨床上用於敗血癥、尿路感染、呼吸道感染、消化道感染、燒傷感染等均有效。4、丁胺卡那黴素（阿米卡星，Amikacin）

是在卡那黴素R6基因上引入較大的丁胺基因而成的半合成衍生物。臨床評(píng)價(jià)很高，抗菌譜較卡那廣，對(duì)綠膿桿菌有效。其突出特點(diǎn)是對(duì)慶大、卡那等氨基甙類有抗菌性的綠膿桿菌、大腸桿菌、變形桿菌肺炎桿菌、腸菌屬仍有強(qiáng)大抑制作用。5、妥布黴素（3’-去氧卡那黴素）（Tobramycin）

是由卡那B3’位上-OH去氧而成?？咕饔门c慶大相似，突出特點(diǎn)是對(duì)綠膿桿菌作用強(qiáng)，臨床上主要用於各種嚴(yán)重的革蘭氏陽性菌感染，但一般不做首選藥，常用羧芐青黴素合用治療抗慶大的綠膿桿菌的感染。

二.氨基糖甙類的共同特點(diǎn):

1.化學(xué)結(jié)構(gòu)中含多個(gè)氨基或胍基，呈鹼性，鹼性環(huán)境中作用較強(qiáng)。2.易溶於水，性狀較穩(wěn)定。3.藥物的解離度大脂溶性小，在胃腸道吸收差，注射後大部分以原形經(jīng)腎排出。4.抗菌譜廣。5.主要不良反應(yīng)為不同程度的第八對(duì)腦N毒性及腎臟損害。細(xì)菌對(duì)本類藥物可產(chǎn)生不同程度的抗藥性，各藥間交叉抗藥。2024-2-17藥物化學(xué)第一節(jié)強(qiáng)心藥、抗心律失常藥物和抗心絞痛藥物

CardiacGlycosides,Antianginal,andAntiarrhythmicDrugs強(qiáng)心藥物(Cardiacagents)抗心律失常藥物(AntiarrhythmicDrugs)

抗心絞痛藥物(AntianginalDrugs)

2024-2-17藥物化學(xué)強(qiáng)心藥物(Cardiacagents)強(qiáng)心藥（正性肌力藥,按產(chǎn)生正性肌力作用的途徑)①抑制膜結(jié)合的Na＋、K＋-ATP酶的活性的強(qiáng)心苷類；②β-受體激動(dòng)作用的β-受體激動(dòng)劑類；③啟動(dòng)腺苷環(huán)化酶，使cAMP的水準(zhǔn)增高，從而促進(jìn)鈣離子進(jìn)入細(xì)胞膜，增強(qiáng)心肌收縮力的磷酸二酯酶抑制劑；④加強(qiáng)肌纖維絲對(duì)Ca＋的敏感性的鈣敏化藥。2024-2-17藥物化學(xué)強(qiáng)心苷類紫花洋地黃強(qiáng)心苷類毛花洋地黃強(qiáng)心苷類毒毛旋花子強(qiáng)心苷類羊角拗強(qiáng)心苷類夾竹桃強(qiáng)心苷類鈴蘭強(qiáng)心苷類洋地黃毒苷(Digitoxin)、地高辛(Digoxin)、毛花苷C(LanatosideC)、鈴蘭毒(Convallatoxin)毒毛花苷K(β-trophanthin-K)2024-2-17藥物化學(xué)洋地黃毒苷(Digitoxin)

毛花苷C(LanatosideC)2024-2-17藥物化學(xué)毒毛花苷K(β-Strophanthin-K)

鈴蘭毒苷(Convallatoxin)

2024-2-17藥物化學(xué)強(qiáng)心苷的作用機(jī)理：心肌細(xì)胞漿內(nèi)Ca2+是觸發(fā)心肌興奮-收縮偶連聯(lián)的關(guān)鍵物質(zhì)，胞漿內(nèi)游離Ca2+能和肌鈣蛋白(tropinin)結(jié)合，解除向肌球蛋白(tropomysin)對(duì)肌動(dòng)蛋白(actin)和肌球蛋白(myosin)相互作用的抑制，從而肌動(dòng)蛋白在橫橋間滑動(dòng)，把化學(xué)能轉(zhuǎn)化為機(jī)械能。強(qiáng)心苷能升高胞漿內(nèi)Ca2+游離，其時(shí)相和動(dòng)作電位改變與收縮張力提高平行。這種作用被認(rèn)為與強(qiáng)心苷抑制細(xì)胞膜Na+-K+ATP酶有關(guān)，Na+-K+ATP酶又稱為鈉泵，對(duì)於維持細(xì)胞內(nèi)外的離子梯度有重要的作用，它能利用水解釋放的能量，使3Na+個(gè)逆濃度梯度主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞外，2個(gè)K+主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。Na+-K+ATP酶受到抑制時(shí)，細(xì)胞內(nèi)Ca2+游離濃度升高，Na+/Ca2+交換加強(qiáng)，從而使進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的Ca2+增多，細(xì)胞漿內(nèi)游離Ca2+的小量增多可觸發(fā)Ca2+從內(nèi)漿網(wǎng)釋放。所以強(qiáng)心苷藥物對(duì)Na+-K+ATP酶都有選擇性抑制作用。

2024-2-17藥物化學(xué)強(qiáng)心苷類藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

卡烯內(nèi)酯(Cardenolide)

蟾二烯羥酸內(nèi)酯(Bufadienolide)由苷元和糖兩部分組成環(huán)A-B和C-D之間為順式稠合B-C為反式稠合分子的形狀是以U型為特徵分子中位於C-10和C-13的兩個(gè)甲基與3位羥基均為β-構(gòu)型3位羥基通常與糖相連接

2024-2-17藥物化學(xué)強(qiáng)心苷的糖

β-D-葡萄糖β-D-洋地黃毒糖β-L-鼠李糖β-D-加拿大麻糖糖基的作用具有強(qiáng)心作用，但它卻可以改變配糖基的作用，3位羥基上的糖越少其強(qiáng)心作用越強(qiáng)。糖苷基與配糖基相連的鍵為α-體或β-體對(duì)活性無影響。2024-2-17藥物化學(xué)強(qiáng)心苷的結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)係研究

17-位的α,β-不飽和內(nèi)酯環(huán)和甾體環(huán)對(duì)於的酶抑制是非常重要的飽和的內(nèi)酯環(huán)活性較低，但此內(nèi)酯環(huán)也可以被立體、電性與內(nèi)酯環(huán)相似的開鏈不飽和腈取代，其活性還有所提高。2.強(qiáng)心苷分子的甾環(huán)部分對(duì)於其活性的貢獻(xiàn)也是必不可少的，單獨(dú)α,β-不飽和內(nèi)酯環(huán)是無強(qiáng)心作用的，特別甾核的四個(gè)環(huán)的結(jié)合方式，尤其是C-D環(huán)的順式是至關(guān)重要的。在甾核上的其他位置引入羥基，如在C1，C5，C11，C12和C16等位置可以增加強(qiáng)心苷的極性，口服時(shí)其吸收率降低，因此強(qiáng)心作用持續(xù)較短。若當(dāng)羥基酯化後，口服生效速度較快，蓄積時(shí)間長。但靜脈注射的強(qiáng)心作用較遊離的羥基化合物弱。4.C19甲基被氧化為羥甲基或醛基時(shí)則增強(qiáng)活性，若再進(jìn)一步氧化為羧基，則顯著地降低活性。若以氫置換C19甲基，活性也顯著降低若將強(qiáng)心苷水解成苷元後，水溶性減小，正性肌力作用明顯減弱，苷元脂溶性增大易進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，產(chǎn)生嚴(yán)重的中樞毒副作用，因此苷元不能作為治療藥物。

2024-2-17藥物化學(xué)地高辛Digoxin化學(xué)名：(3β,5β,12β)-3β-[(O-2,6-去氧-β-D-核-己吡喃糖基-(1→4)–O-2,6-二去氧-β-D-核-己吡喃糖基-(1→4)-2,6-二去氧-β-D-核-己吡喃糖基)氧代-12,14-二羥基卡-20(22)烯內(nèi)酯(3β,5β,12β)-3-[(O-2,6-Dideoxy-β-D-ribo-hexopyranosyl-(1→4)-O-2,6-dideo-xy-β-D-ribo-hexopyranosyl-(1→4)-2,6-dideoxy-β-D-ribo-hexopyranosyl)oxy]-12,14-dihydroxycard-20(22)-enolide

治療血藥濃度為0.5ng/ml~1.5ng/ml，而中毒血藥濃度為2ng/ml臨床上用於治療急性或慢性心力衰竭，尤其對(duì)心房顫動(dòng)及室上性心動(dòng)過速

2024-2-17藥物化學(xué)

β-受體激動(dòng)劑類作用機(jī)理：心肌上的腎上腺素受體多為β1-受體，當(dāng)興奮β1-受體時(shí)，可產(chǎn)生一個(gè)有效的心肌收縮作用，其機(jī)理在於能啟動(dòng)腺苷環(huán)化酶，使ATP轉(zhuǎn)化為cAMP，促進(jìn)鈣離子進(jìn)入心肌細(xì)胞膜，從而增強(qiáng)心肌收縮力。然而，大多數(shù)的腎上腺素激動(dòng)劑由於可加速心率和產(chǎn)生血管收縮作用，限制了治療心衰的價(jià)值。腎上腺素多巴胺

多巴酚丁胺(Dobutamine)

2024-2-17藥物化學(xué)異波帕胺(Ibopamine)

地諾帕明(Denopamine)多培沙明(Dopexamine)

布托巴胺(Butopamine)2024-2-17藥物化學(xué)磷酸二酯酶抑制劑

磷酸二酯酶抑制劑(Phosphodiesterase,PDE)的作用靶點(diǎn)；為水解和滅活cAMP和cGMP，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)7種同工酶，其中PDE-Ⅲ型位於細(xì)胞膜，活性也高、選擇性強(qiáng)，為心肌細(xì)胞降解cAMP的主要亞型，抑制PDE-Ⅲ的活性，將明顯減少心肌細(xì)胞cAMP降解而提高AMP含量。氨力農(nóng)(Amirinone)

對(duì)心臟有正性肌力作用，對(duì)血管平滑肌和支氣管平滑肌有鬆弛作用，對(duì)血小板聚集有抑制作用，並能增加心排出量，減輕前後負(fù)荷，緩解CHF癥狀。但氨力農(nóng)僅限於洋地黃等藥物治療無效的住院患者心衰時(shí)短期治療。限制其臨床應(yīng)用的原因是副作用較多，主要為血小板下降，肝酶異常，心律失常及嚴(yán)重低血壓等米力農(nóng)(Milrinone)

2024-2-17藥物化學(xué)依洛昔酮(Enoximone)

匹羅昔酮(Piroximone)

2024-2-17藥物化學(xué)抗心律失常藥物(AntiarrhythmicDrugs)

心律失常是心動(dòng)規(guī)律和頻率異常，此時(shí)心房心室正常啟動(dòng)和運(yùn)動(dòng)順序發(fā)生障礙。心律失常分為心動(dòng)過速和心動(dòng)過緩型兩種

抗心律失常藥物的作用機(jī)理心臟電生理活動(dòng)的正常節(jié)律受到很多因素的影響。起搏細(xì)胞功能失調(diào)或房室節(jié)傳導(dǎo)阻滯都可以引起心律失常。一些疾病如動(dòng)脈粥樣硬化、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)以及肺病都可能是誘發(fā)因素。心律失常可由衝動(dòng)形成障礙和衝動(dòng)傳導(dǎo)障礙或二者兼有所引起。心肌細(xì)胞的靜息膜電位，膜內(nèi)負(fù)於膜外約-90mV，處於極化狀態(tài)。心肌細(xì)胞興奮是哦，發(fā)生除極和複極，形成動(dòng)作電位。它分為5個(gè)時(shí)相，0相為除極，是Na+快速內(nèi)流所致。1相為快速複極初期，由K+短暫外流所致。2相平臺(tái)期，緩慢複極，由Ca2+及少量Na+經(jīng)慢通道內(nèi)流與K+外流所致。3相為快速複極末期，由K+外流所致。0相至3相的時(shí)程合為稱為動(dòng)作電位時(shí)間(actionpotentialduration,APD)。4相為靜息期，非自律細(xì)胞中膜電位維持在靜息水準(zhǔn)，在自律細(xì)胞則為自發(fā)性舒張期除極，是特殊Na+內(nèi)流2024-2-17藥物化學(xué)所至，其通道在-50mV開始開放，它除極達(dá)到閾電位就重新激發(fā)動(dòng)作電位。複極過程中膜電位恢復(fù)到-60mV~-50mV時(shí)，細(xì)胞才對(duì)刺激發(fā)生可發(fā)生擴(kuò)布動(dòng)作電位。從除極開始到這以前的一段時(shí)間即為有效不應(yīng)期(effectiverefractoryperiod,ERP)，它反映快鈉通道恢復(fù)有效開放所需要的最短時(shí)間，其時(shí)間長短一般與AOD的長短變化相應(yīng)，但程度可有所不同。一個(gè)APD中，ERP數(shù)值大，就意味著心肌不起反映的時(shí)間延長，不易發(fā)生快速性心律失常。

2024-2-17藥物化學(xué)①降低自律性藥物抑制快反應(yīng)細(xì)胞4相Na+內(nèi)流或抑制慢反應(yīng)細(xì)胞4相Ca2+內(nèi)流就能降低自律性。藥物促使K＋外流，增大最大舒張電位，使其較遠(yuǎn)離閾電位，也降低自律性。②減少後除極與觸發(fā)活動(dòng)早後除極的發(fā)生與Ca2＋內(nèi)流增多有關(guān)，因此鈣拮抗劑藥物對(duì)之有效。遲後除極所致的觸發(fā)活動(dòng)與細(xì)胞內(nèi)Ca2+過多和短暫Na+內(nèi)流有關(guān)，因此鈣拮抗劑藥物和鈉通道阻滯藥對(duì)之有效③改變膜反應(yīng)性而改變傳導(dǎo)性增強(qiáng)膜反應(yīng)性改善傳導(dǎo)或減弱膜反應(yīng)性，而減弱傳導(dǎo)都能取消折返激動(dòng)，前者因改善傳導(dǎo)而取消單向阻滯，因此，停止折返激動(dòng)，某些促K+外流加大最大舒張電位的藥物如；苯妥英鈉有此作用；後者因減慢傳導(dǎo)而使單向傳導(dǎo)阻滯發(fā)展成雙向傳導(dǎo)阻滯，從而停止折返激動(dòng)，某些抑制Na+內(nèi)流的藥如奎尼丁有此作用。④改變有效不應(yīng)期及動(dòng)作電位時(shí)程而減少折返2024-2-17藥物化學(xué)抗心律失常藥的分類分類典型藥物作用IA、奎尼丁、普魯卡因胺、丙吡胺降低去極化最大速率，延長動(dòng)作電位時(shí)間IB利多卡因、妥卡尼、美西律降低去極化最大通量，縮短動(dòng)作電位時(shí)間IC氟尼卡降低去極化最大速率，對(duì)動(dòng)作電位時(shí)間無影響Ⅱ普萘洛爾抑制交感神經(jīng)活性III胺碘酮、托西溴芐胺、索他洛爾抑制鉀離子外流，延長心肌動(dòng)脈電位時(shí)程Ⅳ維拉帕米抑制鈣離子緩慢內(nèi)流2024-2-17藥物化學(xué)①IA類抗心律失常藥物

奎尼丁(Quinidine)治療陣發(fā)性心動(dòng)過速、心房顫動(dòng)和早搏的藥物化學(xué)名為(9S)-6’-甲氧基辛可寧-9-醇(9S)-6’-Methoxycinchonan-9-ol)?？岫〉睦砘再|(zhì)；奎尼丁游離堿為白色無定形粉末，味苦。微溶於水，溶於乙醇、乙醚、氯仿，奎尼丁硫酸鹽為白色針狀結(jié)晶見光變暗，溶於水、沸水、乙醇、氯仿，不溶於乙醚。在不同的溶劑中，其比旋度不同，[

]25D+212°(95%乙醇)，[]25D+260°(HCl)其游離堿的pka15.4，pka210.0。1%的硫酸鹽水溶液的pH6.0~6.8。奎尼丁分子中有兩個(gè)氮原子，其中奎寧環(huán)的叔氮原子鹼性較強(qiáng)?？裳u成各種鹽類應(yīng)用，常用的有硫酸鹽、葡萄糖酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽等。口服時(shí)這些鹽都有較好的吸收(大約95%)，由於硫酸鹽水溶性小，只適宜於製作片劑。而葡萄糖酸鹽則水溶性大、刺激性少適於製成注射液，但在臨床上奎尼丁的注射液使用較少。

2024-2-17藥物化學(xué)

雙氫奎尼丁

2024-2-17藥物化學(xué)藥物代謝奎尼丁主要發(fā)生在肝臟

2-羥基奎尼丁O-去甲基奎尼丁乙烯基氧化物2024-2-17藥物化學(xué)化學(xué)名為4-氨基-N-[2-(二乙胺)乙基]苯甲醯胺鹽酸鹽。又名奴氟卡因胺。4-Amino-N-[2-(diethylamino)ethyl]benzamidemonohydrochloride。普魯卡因胺Procainamide普魯卡因胺源於發(fā)現(xiàn)局麻藥物普魯卡因具有短效的抗心律失常作用，但由於普魯卡因的中樞毒性、作用時(shí)間短以及由於在體內(nèi)迅速的水解和酶解不能口服的缺點(diǎn)，限制其在此方面的臨床價(jià)值。因此將酯基以其電子等排體醯胺基置換得到了普魯卡因胺。它對(duì)血漿的酯酶和化學(xué)水解都比較穩(wěn)定，因此可以口服，生物利用度可達(dá)70~80%。

2024-2-17藥物化學(xué)普魯卡因體內(nèi)代謝主要發(fā)生在肝臟，其產(chǎn)物為對(duì)氨基苯甲酸和有肝臟中的N-乙醯基轉(zhuǎn)移酶催化生成N-乙醯基普魯卡因胺，後者為活性代謝物，被稱為乙醯卡尼具有抗心律失常活性，屬於III類抗心律失常藥物。這種乙醯化作用受基因調(diào)控，因此存在個(gè)體差異。普魯卡因用於治療陣發(fā)性心動(dòng)過速、頻發(fā)早搏，心房顫動(dòng)和心房撲動(dòng)、快速型室性和房性心律失常。IB類抗心律失常藥物

主要有:利多卡因(Lidocaine)、美西律(Meixletine)、妥卡(Tocainide)

苯妥英(Phenytoin)

2024-2-17藥物化學(xué)IC類抗心律失常藥物

IC類抗心律失常藥物降低去極化最大速率，對(duì)動(dòng)作電位時(shí)間無影響

醋酸氟卡尼FlecainideAcetate

化學(xué)名為(±)N-(2-呱啶基甲基)2,5-雙(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醯胺((±)-N-(2-piperidinylmethyl)-2,5-bis(2,2,2-trifluoroethoxy)benzamide)。氟卡尼有兩種光學(xué)異構(gòu)體，R型為左旋[α]26D-3.30°(甲醇)，mp.102~104℃，其鹽酸鹽[α]26D-20.0°，S型為右旋[α]26D26D+3.4°(甲醇)，mp.104~105℃，其鹽酸鹽[α]26D+20.0°。2024-2-17藥物化學(xué)普羅帕酮(Propafenone)化學(xué)名為1-[2-[2-羥基-3-(丙胺基)丙氧基]苯基]-3-苯基-1-丙酮1-[2-[2-Hydroxy-3-(propylamino)propoxy]phenyl]-3-phenyl-1-propanone。普羅帕酮的作用特點(diǎn)：可抑制心肌Na+、K+內(nèi)流，具有膜穩(wěn)定作用，可降低快反應(yīng)、慢反應(yīng)動(dòng)作點(diǎn)為O和4相除極速率，降低心房和心室的興奮性，降低自律性和抑制房室結(jié)的傳導(dǎo)性。由於結(jié)構(gòu)中含有β-受體阻斷劑的結(jié)構(gòu)片斷，所以有一定程度的β-阻滯活性並還具有鈣拮抗活性

因其具有兩個(gè)對(duì)映的旋光異構(gòu)體(R)和(S)，在藥效和藥物代謝動(dòng)力學(xué)方面存在明顯的立體選擇性差異，兩者均具有鈉通道阻滯作用，但(S)型異構(gòu)體的β-受體阻斷作用是(R)型異構(gòu)體的100倍，單次應(yīng)用(S)型體和(R)型體時(shí)，(S)型異構(gòu)體的代謝清除率大於(R)型異構(gòu)體。但長期應(yīng)用消旋體的製劑後，(S)型體的代謝清除率又小於(R)型體，2024-2-17藥物化學(xué)在體內(nèi)的光學(xué)異構(gòu)體的相互作用。(R)型異構(gòu)體通過競(jìng)爭(zhēng)CYP2D6減慢(S)型異構(gòu)體的代謝，(S)型異構(gòu)體在體內(nèi)的消除減少，而(R)型異構(gòu)體的消除增大，(R)型異構(gòu)體競(jìng)爭(zhēng)性抑制(S)型異構(gòu)體的體內(nèi)消除。兩異構(gòu)體在體內(nèi)氧化過程均由細(xì)胞色素P450ⅡD6酶所介導(dǎo)，(R)型異構(gòu)體與(S)型異構(gòu)體均與細(xì)胞色素P450ⅡD6酶結(jié)合併發(fā)生相互抑制作用，但(R)型異構(gòu)體對(duì)酶的親和力大於(S)型異構(gòu)體，所以先於與酶的結(jié)合位點(diǎn)作用，其自身代謝有所加強(qiáng)，減少(S)型異構(gòu)體與酶的結(jié)合機(jī)率，從而使(S)型異構(gòu)體的消除減慢，血藥濃度增加。口服吸收完全，肝內(nèi)迅速代謝，代謝產(chǎn)物為5-羥基丙胺苯丙酮，也有抗心律失常作用。普羅帕酮臨床上用於室性或室上性異位搏動(dòng)和心動(dòng)過速，預(yù)激綜合征等

2024-2-17藥物化學(xué)普羅帕酮的合成

2024-2-17藥物化學(xué)④鉀通道阻斷劑鉀通道阻斷劑也被稱為Ⅲ類藥物，它可使APD延長效應(yīng)，這主要取決於對(duì)各種鉀外流通道的抑制作用。這類藥物的作用原理是選擇作用於心肌延遲整流鉀通道，延長動(dòng)作電位的時(shí)程，既二期(平臺(tái))的延長鹽酸胺碘酮AmiodaroneHydrochloride化學(xué)名為(2-丁基-3-苯並呋喃基)[4-[2-(二乙氨基)乙氧基]-3,5-二碘苯基]甲酮鹽酸鹽((2-Butyl-3-benzofuranyl)[4-(2-(diethylamino)ethoxy)-3,5diiodophenyl]methanonehydro-chloride)。2024-2-17藥物化學(xué)天然產(chǎn)物凱林具有解痙和擴(kuò)冠作用

胺碘酮的主要代謝物為去乙基胺碘酮，與胺碘酮有類似藥理作用

主要作用是延長房室結(jié)、心房肌和心室肌的動(dòng)作電位時(shí)間和有效不應(yīng)期。胺碘酮還有抗顫動(dòng)作用。對(duì)其他抗心律失常藥無效的頑固性陣發(fā)性心動(dòng)過速常能奏效。

Ⅱ類β-受體阻斷劑和Ⅳ類鈣離子拮抗劑2024-2-17藥物化學(xué)三、抗心絞痛藥物(AntianginalDrugs)心絞痛原因多為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化引起的心肌缺血的短暫發(fā)作。其病理生理基礎(chǔ)為氧的供需平衡失調(diào)，心肌耗氧量增加、冠脈供氧不足或血攜氧能力降低等均可誘發(fā)心絞痛的發(fā)作治療心絞痛的合理途徑是增加供氧或降低耗氧

抗心絞痛藥物分類：硝酸酯基亞硝酸酯類；鈣拮抗劑β受體阻斷劑及其他類型的抗心絞痛藥物本類藥物都是醇或多元醇與硝酸或亞硝酸而成的酯

硝酸酯和亞硝酸酯類2024-2-17藥物化學(xué)硝酸甘油亞硝酸異戊酯丁四硝酯戊四硝酯硝酸異山梨酯2024-2-17藥物化學(xué)硝酸酯類藥物通過生物轉(zhuǎn)化形成一氧化氮(NO)，NO具有高度的脂溶性，能通過細(xì)胞膜，啟動(dòng)鳥苷酸環(huán)化酶，使細(xì)胞內(nèi)cGMP的含量增加，激動(dòng)依賴性的蛋白激酶引起相應(yīng)底物的磷酸化狀態(tài)的改變，結(jié)果導(dǎo)致肌凝蛋白輕鏈去磷酸化。由於肌凝蛋白輕鏈去磷酸化過程調(diào)控平滑肌細(xì)胞收縮狀態(tài)的維持，因此，鬆弛血管平滑肌。現(xiàn)已證明，NO既為內(nèi)皮衍生的鬆馳因數(shù)(EDRF)在冠狀粥樣硬化以及急性缺血時(shí)，EDRF釋放減少，外源性硝酸酯可以補(bǔ)充內(nèi)源性NO的不足，這些非內(nèi)皮依賴性的NO供體，對(duì)冠狀動(dòng)脈病變處於痙攣狀態(tài)血管的鬆馳作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)強(qiáng)於對(duì)正常血管段的作用2024-2-17藥物化學(xué)硝酸酯類藥物的起效時(shí)間、最大有效時(shí)間和作用時(shí)程的關(guān)係藥物起效時(shí)間(min)最大有效時(shí)間(min)作用時(shí)程(min)亞硝酸異戊醇0.250.51硝酸甘油2830硝酸異山梨醇酯31560四硝酸赤蘚醇酯1532180硝酸異戊四醇酯2070330硝酸酯類藥物連續(xù)用藥後可出現(xiàn)耐受性。原因是“硝酸酯受體”中的巰基被耗竭有關(guān)，給與硫化物還原劑能迅速反轉(zhuǎn)這一耐受現(xiàn)象。此類口服吸收較好，大經(jīng)肝臟首過效應(yīng)後大部分已被代謝，因此血藥濃度極低。其藥物代謝動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)是吸收快，起效快。本類藥物在肝臟被穀胱甘肽、有機(jī)硝酸酯還原酶降解，脫去硝基成為硝酸鹽而失效，並與葡萄糖酸結(jié)合，經(jīng)腎排泄。主要為腎臟排泄，其次為膽汁排泄

2024-2-17藥物化學(xué)硝酸異山梨酯IsosorbideDinitrate化學(xué)名為1，4，：3，6-二脫水-D-山梨醇-2，5-二硝酸酯1,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol2,5-dinitrate。又名硝異梨醇，消心痛。硝酸異山梨酯的結(jié)晶有穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型兩種

2-硝酸異山梨醇酯，半衰期為1.8~2h

5-硝酸異山梨醇酯，半衰期為5~7.6h

硝酸異山梨酯的合成2024-2-17藥物化學(xué)5-單硝酸異山梨醇酯的合成

2024-2-17藥物化學(xué)第二節(jié)抗高血壓藥物(AntihypertensiveAgents)高血壓是指動(dòng)脈血壓升高超過正常值，根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)建議，成年人血壓(收縮壓/舒張壓)超過140/90mmHg為高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)。高血壓是腦卒中、心力衰竭、腎衰竭的主要危險(xiǎn)因素，與冠心病和糖尿病關(guān)係密切。90%以上的高血壓病因不明，成為原發(fā)性高血壓。部分病人的高血壓是腎臟或內(nèi)分泌疾病的癥狀之一，成為癥狀性高血壓。常見伴有癥狀性高血壓的疾病有腎動(dòng)脈狹窄、嗜鉻細(xì)胞瘤、原發(fā)性醛固酮增多癥和妊娠中毒癥等。原發(fā)性高血壓病因一般不明，但合理通過應(yīng)用抗高血壓藥物控制血壓，能大幅度減少腦卒中的危險(xiǎn)性和高血壓引起的心力衰竭、腎衰竭等心臟和腎臟的併發(fā)癥的發(fā)生率，從而延長高血壓患者的壽命?？垢哐獕核幬锇雌渥饔脵C(jī)理分類為：抗交感神經(jīng)藥物、血管擴(kuò)張藥物、作用於腎素血管緊張素系統(tǒng)的藥物、鈣離子通道拮抗劑、利尿藥等2024-2-17藥物化學(xué)2024-2-17藥物化學(xué)一、交感神經(jīng)藥物SympatholyticDrugs交感神經(jīng)藥物主要包括中樞作用的降壓藥物、神經(jīng)節(jié)的阻斷藥物、β-腎上腺素受體拮抗劑、α-腎上腺素受體拮抗劑、混合α/β-腎上腺素受體拮抗劑及腎上腺素能神經(jīng)元阻滯劑此類藥物多為具有高度脂溶性，可通過血腦屏障，產(chǎn)生中等強(qiáng)度的降壓作用

鹽酸可樂定胍那芐胍法辛選擇性的激動(dòng)延髓孤束核次級(jí)神經(jīng)元突觸後膜的α2-受體和延髓服外側(cè)核吻側(cè)端的I1-咪唑啉受體，使外周交感神經(jīng)活性降低從而導(dǎo)致血壓下降

2024-2-17藥物化學(xué)鑒於發(fā)現(xiàn)鹽酸可樂定和其結(jié)構(gòu)類似物所產(chǎn)生的中樞降壓作用為刺激α2-腎上腺素受體和I1-咪唑啉受體，導(dǎo)致了新一代中樞抗高血壓藥物的開發(fā)，既I1-咪唑啉受體拮抗劑的研究，莫索尼定(Mixonidine)和利美尼定(Rilmenidine)對(duì)I1-咪唑啉受體顯示出高度的親和性，而對(duì)α2-腎上腺素受體的親和性較弱，因此在產(chǎn)生抗高血壓作用時(shí)，幾乎沒有像鹽酸可樂定等激動(dòng)α2-腎上腺素受體所產(chǎn)生那樣的鎮(zhèn)靜、心動(dòng)過緩和精神抑鬱副作用。莫索尼定利美尼定莫索尼定為鹽酸可樂定結(jié)構(gòu)中的苯環(huán)置換為嘧啶環(huán)後的衍生物。莫索尼定降壓作用可靠，療效與鹽酸可樂定相當(dāng)。利美尼定為噁唑類化合物，是咪唑經(jīng)生物電子等排置換後所得。對(duì)咪唑啉受體I亞型的親和力是a2-受體的2.5倍，不抑制心臟收縮，不改變腎功能，副作用較小。利美尼定的另一重要作用是減少鈉瀦留2024-2-17藥物化學(xué)2.作用於神經(jīng)末梢的藥物利舍平Reserpine化學(xué)名為11，17

-二甲氧基-18-[(3，4，5-三甲氧基苯甲醯)氧]-3，20-育亨烷-16-甲酸甲酯(11,17-Dimethoxy-18b-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy)-3b,20a-yohimban-16b-carobxylicacidmethylerter)。作用特點(diǎn)；利舍平抑制轉(zhuǎn)運(yùn)Mg-ATP酶的活性以影響去甲腎上腺素、腎上腺素、多巴胺、5-羥色胺進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)囊束泡中儲(chǔ)存，使這些神經(jīng)遞質(zhì)不能被重新吸收、儲(chǔ)存以備再次利用，而被單胺氧化酶很快破壞失活，導(dǎo)致神經(jīng)末稍遞質(zhì)耗竭，腎上腺素能傳遞受阻，降低交感緊張和引起血管舒張，因而表現(xiàn)出降壓作用。其降壓作用的特點(diǎn)是緩慢、溫和而持久。利舍平能進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，耗竭中樞的神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素和5-羥色胺，也可以治療某些精神疾病。

2024-2-17藥物化學(xué)利舍平的理化性質(zhì)；略溶於水，易溶於氯仿、二氯甲烷、冰乙酸，溶於甲醇、乙醇、乙醚等。利舍平具有光性[

]23D–118°(CHCl3);[]26D–164°(C=0.96吡啶中);[]26D–168°(C=0.624inDMF)，具有弱鹼性，pKb6.6。mp.264~265℃。利血平C15,C20上的氫和C17上的甲氧基為α-構(gòu)型。根據(jù)利舍平酸易形成γ-內(nèi)酯而不發(fā)生轉(zhuǎn)向的事實(shí)，證明C16和C18的取代基處於同邊為-β構(gòu)型。在光和熱的影響下，利舍平的3β-H能發(fā)生差向異構(gòu)化，生成無效的3-異利舍平(3-Isoreserpine)。2024-2-17藥物化學(xué)本品及其水溶液都比較穩(wěn)定，最穩(wěn)定的pH為3.0。但在酸、堿催化下水溶液可發(fā)生水解。鹼性水解斷裂兩個(gè)酯基，生成利舍平酸(Reserpicacid)。研究表明，利舍平酸也有活性。本品體內(nèi)代謝途徑較為複雜。尿中含有多種分解產(chǎn)物，如11-去甲氧利舍平酸，11-去甲氧利舍平，3,4,5-三甲氧基苯甲酸，3,5-二甲氧基-4-羥基苯甲酸。利舍平的構(gòu)效關(guān)係研究：16位、18位的酯基、17位的甲氧基對(duì)於其抗高血壓活性是至關(guān)重要的，將酯鍵水解或脫甲基其活性均減弱或消失，加分子中的C、D環(huán)芳構(gòu)化活性也消失，將11位或17位的甲氧基除去仍保持活性。2024-2-17藥物化學(xué)利舍平進(jìn)行逆合成分析

利舍平的合成

2024-2-17藥物化學(xué)2024-2-17藥物化學(xué)2024-2-17藥物化學(xué)3.神經(jīng)節(jié)阻斷藥神經(jīng)節(jié)阻斷藥的作用主要是與乙醯膽鹼競(jìng)爭(zhēng)受體，切斷神經(jīng)衝動(dòng)的傳導(dǎo)，引起血管舒張，血壓下降。這類藥物主要為具有位阻的胺類或季銨類化合物，如美卡拉明(mecamylamine)，潘必定(Pempidine)等。神經(jīng)節(jié)阻斷藥的降壓作用強(qiáng)而可靠，但起對(duì)腎上腺素能神經(jīng)和膽鹼能神經(jīng)均可產(chǎn)生重大作用，沒有選擇性，故副作用多，如口幹、便秘、排尿困難及視力模糊等。季胺類藥物口服給藥吸收效果差，故一般是注射應(yīng)用，其作用發(fā)生快，作用強(qiáng)，一般用於高血壓危象，由於近年來其他較新降壓藥的出現(xiàn)，神經(jīng)節(jié)阻斷劑對(duì)於一般性高血壓已少應(yīng)用。

美卡拉明潘必定2024-2-17藥物化學(xué)二、血管擴(kuò)張藥物(Vasodilators)血管擴(kuò)張藥為不通過調(diào)節(jié)血壓的交感神經(jīng)和體液系統(tǒng)而直接鬆馳血管平滑肌的藥物，此類藥物具有較強(qiáng)的降壓作用，並且由於不抑制交感神經(jīng)活性，所以體位性低血壓作用不明顯此類藥物有鉀通道調(diào)節(jié)劑和NO供體藥物

1.鉀通道調(diào)節(jié)劑苯並肽嗪類衍生物

肼屈嗪雙肼屈嗪托屈嗪布屈嗪2024-2-17藥物化學(xué)

苯並肽嗪類藥物的作用靶點(diǎn)啟動(dòng)ATP敏感鉀通道，通過啟動(dòng)此通道在血管平滑肌上產(chǎn)生直接鬆弛作用，這種啟動(dòng)增加了來自引起血管平滑肌細(xì)胞超極化，細(xì)胞的鉀離子外流，延長了鉀通道的開放，導(dǎo)致在動(dòng)脈比靜脈更大的鬆弛作用。苯並肽嗪類藥物在胃腸道吸收較好，其代謝反應(yīng)乙醯化、羥基化和葡萄糖醛酸共軛。

此類藥物的乙醯化受基因調(diào)控，分為快乙醯化和慢乙醯化兩類，因此應(yīng)依於其代謝速度調(diào)整其使用劑量。2024-2-17藥物化學(xué)米諾地爾又名長壓定，其本身無藥理活性，米諾地爾在胃腸道被收吸收，在肝臟中經(jīng)轉(zhuǎn)磺酶(sulfotranaferase)代謝生成活性代謝物米諾地爾硫酸酯，使血管平滑肌細(xì)胞上的ATP敏感性鉀通道開放，發(fā)揮降壓作用。米諾地爾口服吸收後，30分鐘內(nèi)起效，2~8小時(shí)其作用達(dá)最大，持續(xù)時(shí)間為2~5天，這種持續(xù)的降壓作用為其活性代謝物的貢獻(xiàn)。

2024-2-17藥物化學(xué)鉀通道開放劑是氰胍類的吡那地爾Pinacidil吡那地爾的基本結(jié)構(gòu)為三取代胍，其取代基分別為吡啶基、氰基和烷基。其構(gòu)效關(guān)係大致如下，氰基亞胺基團(tuán)被硫和-NH-取代後，活性較低；吡啶基與胍基連接的位置，以3位吡啶基取代活性相應(yīng)較好。吡啶基雖可以由苯環(huán)置換，但苯環(huán)的對(duì)位應(yīng)有NO2或CN取代；烷基一般是短的支鏈烷基。吡那地爾結(jié)構(gòu)有一個(gè)手性碳原子，藥用雖為消旋體，但活性的貢獻(xiàn)卻是(-)-R構(gòu)型的對(duì)映體。2024-2-17藥物化學(xué)2.NO供體藥物硝普鈉(SodiumNitroprusside)

三、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(AngiotensinConvertingEnzymeInhibitorsandAngiotensinⅡReceotorAntagonists)1．腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)2024-2-17藥物化學(xué)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)是一種複雜、高效調(diào)節(jié)血流量，電解質(zhì)平衡以及動(dòng)脈血壓所必需的高效系統(tǒng)。這個(gè)系統(tǒng)的兩個(gè)主要部分是腎素和血管緊張素轉(zhuǎn)移酶。腎素是一種天冬氨醯蛋白酶，它能使在肝臟產(chǎn)生血管緊張素原轉(zhuǎn)化血管緊張素Ⅰ，血管緊張素Ⅰ在血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶(AngiotensinConvertingEnzyme，ACE)的作用下生成血管緊張素Ⅱ，最後轉(zhuǎn)化為能促進(jìn)醛固酮分泌的血管緊張素Ⅲ並滅活。血管緊張素Ⅱ是一種作用極強(qiáng)的肽類血管收縮劑並能促進(jìn)去甲腎上腺素從神經(jīng)末梢釋放，還可通過啟動(dòng)原癌基因c-jun,c-fos,c-myc,egr-1等表達(dá)促進(jìn)血管平滑肌生長和心臟結(jié)構(gòu)重構(gòu)，在高血壓病中產(chǎn)生重要的作用。血管緊張素原是一種α2

球蛋白，分子量為58,000至61,000。血管緊張素原包含了452個(gè)氨基酸，主要存在於血漿，它由肝臟不斷的合成和分泌。包括糖皮質(zhì)激素，甲狀腺激素，以及血管緊張素Ⅱ在內(nèi)的大量激素都可刺激血管緊張素原的合成，這種化合物最主要的部分是N-端，特別是Lew10-Val11肽鍵，腎素可以催化將這個(gè)鍵斷開，生成十肽的血管緊張素I(一種非活性十肽)，然後，ACE催化血管緊張素I的Phe8-His9肽鍵斷開，生成了八肽的血管緊張素Ⅱ(一種活性八肽)，氨肽酶能夠通過去掉N-端的精氨酸殘基，進(jìn)一步使血管緊張素Ⅱ轉(zhuǎn)化成七肽的血管緊張素Ⅲ，最後，通過羧肽酶、氨肽酶以及肽鏈內(nèi)切酶的進(jìn)一步作用，導(dǎo)致非活性肽片段的生成。

2024-2-17藥物化學(xué)2024-2-17藥物化學(xué)腎素對(duì)血管緊張素Ⅱ的生成速率起決定作用，其主要功能是切斷血管緊張素酶原中的Lew10-Val11肽鍵,腎素的刺激作用能夠被血液動(dòng)力信號(hào)、神經(jīng)元信號(hào)以及體液信號(hào)精確地控制。2024-2-17藥物化學(xué)ACE是一種鋅蛋白酶，在血管緊張素Ⅱ生成過程中，ACE的酶催化作用並不是一個(gè)速率限制步驟，ACE是一種相對(duì)非特異性的二肽羧肽酶，它對(duì)底物要求僅是一個(gè)三肽，這個(gè)三肽的唯一結(jié)構(gòu)特徵是在肽序列中倒數(shù)的第二個(gè)氨基酸不能為脯氨酸，而血管緊張素Ⅱ肽序列中倒數(shù)第二位含有一個(gè)脯氨酸，因此，血管緊張素Ⅱ不能被ACE進(jìn)一步催化。ACE對(duì)緩激肽通道也顯其作用，緩激肽是一種非肽，它能引起局部血管舒張、產(chǎn)生疼痛、增加血管滲透性以及刺激前列腺素的合成。在ACE的作用下，緩激肽被降解，生成非活性肽，因此ACE也稱為激肽酶Ⅱ，它不僅可產(chǎn)生有效血管收縮作用，而且還可以使血管舒張物質(zhì)失活。2024-2-17藥物化學(xué)2.ACE抑制劑此類藥物有三類：含硫基的ACE抑制劑卡托普利(Captopril)

含二羧基的ACE抑制劑依那普利馬來酸鹽EnalaprilMaleate含磷醯基的ACE抑制劑福辛普利(Fosinpril)

一、含硫基的ACE抑制劑卡托普利(Captopril)替普羅肽(Teprotide,SQ20881,壬肽抗壓素)

2024-2-17藥物化學(xué)羧肽酶A與底物的鍵合模型

ACE與底物的鍵合模型2024-2-17藥物化學(xué)

通過對(duì)替普羅肽和其他肽的類似物研究，提高對(duì)ACE性質(zhì)的認(rèn)識(shí)，根據(jù)對(duì)底物特異性和對(duì)ACE具有類似的性質(zhì)的腺羧肽酶認(rèn)識(shí)，提出此酶活性位點(diǎn)的假想模型。羧肽酶A與ACE相同是一種含鋅的外肽酶，底物與羧肽酶A的結(jié)合包括三種主要的相互作用；首先，帶負(fù)電荷的氨基酸底物的羧基連接到酶上帶正電荷的Arg-145氨基上。其次，酶的疏水“口袋”提供與C-端芳香或非極性殘基特異性的結(jié)合；最後，鋅離子位於不穩(wěn)定的肽鍵附近，其作用是當(dāng)一個(gè)水分子進(jìn)攻倒數(shù)第二個(gè)氨基酸殘基與C-端之間含羧基的鍵時(shí)，它能夠使帶負(fù)電荷的四面體中間體保持穩(wěn)定。同樣，底物與ACE的結(jié)合也被認(rèn)為有三種或四種相互作用。首先，假定血管緊張素Ⅰ帶負(fù)電荷羧基與ACE帶正電荷的氨基以離子鍵形式結(jié)合。第二，與羧肽酶的鋅離子類似，它們?cè)贏CE水解中扮演相同的角色，由於ACE切斷的是二肽而不是單獨(dú)的氨基酸，因此，鋅離子被假定定位於遠(yuǎn)離正離子中心的兩個(gè)氨基酸之間，以便靠近不穩(wěn)定的肽鍵。第三，側(cè)鏈R1和R2能夠有助於總體結(jié)合親和力。然而，與羧肽酶A不同是，ACE沒有與C-端疏水氨基酸結(jié)合的特異性位點(diǎn)和疏水“口袋”，最後，其終端肽鍵是穩(wěn)定的，這被假定作為氫鍵與底物結(jié)合。2024-2-17藥物化學(xué)琥珀酸-L-脯氨酸

替普羅肽的1／500

D-2-甲基琥