局麻藥的機(jī)制劉洋局部應(yīng)用于外周神經(jīng)末梢或神經(jīng)干周圍暫時(shí)、完全、可逆地阻斷神經(jīng)沖動(dòng)傳導(dǎo)在意識(shí)清醒的條件下，使局部的痛覺和感覺消失的藥物。局部麻醉藥(Localanesthetics)定義發(fā)展史

局麻藥的歷史源遠(yuǎn)流長，其發(fā)展可追溯到18世紀(jì)中葉，海拔3000米左右的安地斯山脈生長著一種灌木叫做古柯樹，葉中含有一種可以使人體產(chǎn)生舒適感和增加耐力的生物堿，人人都十分愿意嚼食，致使當(dāng)?shù)?00萬人口每年消耗約900萬公斤的這種樹葉，成為當(dāng)時(shí)人們政治生活和社會(huì)交往中的重要的，倍受歡迎的禮儀用品。

1860年，Niemanl從古柯葉中發(fā)現(xiàn)可卡因；1884年，Koller將可卡因作為第一個(gè)局麻藥應(yīng)用于眼科。由于其毒性較大，使用受到限制。1905年人工合成了毒性低的普魯卡因后，使用范圍逐漸擴(kuò)大，并相繼出現(xiàn)了許多新的局麻藥。1931年Eisleb發(fā)現(xiàn)了丁卡因1946年Lofgren發(fā)現(xiàn)了利多卡因，以后仍在繼續(xù)尋找理想的局部麻醉藥。構(gòu)效關(guān)系局麻藥分子由三部分組成:芳香基團(tuán)、中間鏈和氨基團(tuán)。根據(jù)中間鏈不同分類：

酯類：普魯卡因、氯普魯卡因、丁卡因

酰胺類：利多卡因、布比卡因、甲哌卡因

羅哌卡因、丙胺卡因、依替卡因

根據(jù)作用時(shí)效分類：

短效：普魯卡因、氯普魯卡因

中效：利多卡因、甲哌卡因、丙胺卡因

長效：丁卡因、布比卡因、羅哌卡因局麻藥的作用機(jī)制局麻作用⑴局麻藥在治療量（低濃度）時(shí)，能選擇性阻斷感覺神經(jīng)的沖動(dòng)和傳導(dǎo)，使感覺和痛覺均消失，產(chǎn)生麻醉作用。⑵高濃度（大劑量）的局麻藥對各類神經(jīng)纖維均有阻斷作用，如交感神經(jīng)、副交感神經(jīng)、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)；此外對心血管、胃腸平滑肌、骨骼肌均有麻醉作用，此作用為局麻藥不需要的作用。⑶局麻藥對神經(jīng)纖維的作用是：提高神經(jīng)纖維的興奮閾（或電刺激閾），降低興奮性及動(dòng)作電位幅度，延長不應(yīng)期，直至動(dòng)作電位、興奮性、傳到性、痛覺和感覺全部喪失而產(chǎn)生麻醉作用。⑷神經(jīng)纖維的種類對局麻藥作用的影響。局麻藥對不同種類的神經(jīng)纖維有不同的選擇性和敏感性。粗的神經(jīng)纖維或有髓鞘包裹的神經(jīng)纖維，對局麻藥的敏感性低，所需的劑量大，相反細(xì)的神經(jīng)纖維或無髓鞘包裹的神經(jīng)纖維，對局麻藥的敏感性高，所需的劑量小。作用機(jī)制局麻藥的作用：抑制Na離子通道，使動(dòng)作電位上升速度和幅度下降，沖動(dòng)傳導(dǎo)下降，動(dòng)作電位的傳播下降，直至神經(jīng)沖動(dòng)傳導(dǎo)停止，產(chǎn)生局麻作用。局麻作用點(diǎn)局麻藥以其解離型（BH）與神經(jīng)細(xì)胞膜Na離子通道內(nèi)口的特殊位點(diǎn)結(jié)合而引起通道阻滯局麻藥作用機(jī)制藥理作用特點(diǎn)無髓鞘神經(jīng)對局麻藥敏感（交感、副交感神經(jīng)的節(jié)后纖維）最敏感作用部位：神經(jīng)末梢，神經(jīng)節(jié)，神經(jīng)突觸局麻作用的順序是：痛覺-冷覺-溫覺-觸覺-壓覺-運(yùn)動(dòng)使用依賴性（use-dependence）開放的Na通道越多，受局麻藥阻滯就越多，效應(yīng)就越強(qiáng)。既處于興奮狀態(tài)的神經(jīng)對局麻藥更敏感。欲獲得滿意的神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯的三個(gè)條件：局麻藥必須達(dá)到足夠的濃度;必須有充分的時(shí)間，使局麻藥分子到達(dá)神經(jīng)膜上的受體部位；有足夠的神經(jīng)長軸與局麻藥直接接觸。吸收作用：局麻藥從給藥部位吸收后能引起全身效應(yīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）初期為不安、多言、震顫、焦慮，甚至驚厥；進(jìn)入昏迷和呼吸抑制狀態(tài)。心血管系統(tǒng)-局麻藥的膜穩(wěn)定作用可降低心肌興奮性，使心收縮力↓、傳導(dǎo)↓、不應(yīng)期↑。-擴(kuò)張小動(dòng)脈，使血壓↓。-血藥濃度過高時(shí)會(huì)引起突發(fā)性心室纖顫而導(dǎo)致死亡。兩者對局麻藥的反應(yīng)相比，心血管系統(tǒng)具有更大的耐受性。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，引起心血管系統(tǒng)毒性的局麻藥用量為引起CNS毒性的3倍以上。

影響局麻藥作用的因素劑量劑量的大小可影響影響局麻藥的顯效的快慢、麻醉深度和持續(xù)時(shí)間。血管收縮情況微量腎上腺素：收縮用藥局部的血管，減慢吸收，延長作用時(shí)間，減少吸收中毒。1：200000（5ug∕ml）手指、足趾及陰莖等末梢部位用藥，應(yīng)禁加腎上腺素（局部組織壞死）。腎上腺素：血供減少，藥物長時(shí)間，引發(fā)神經(jīng)毒性反應(yīng)。局部組織pH:非離子型（RN）親脂性高，易細(xì)胞膜進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞。炎癥區(qū)域內(nèi)pH降低，局麻時(shí)應(yīng)在膿腫周圍作環(huán)形浸潤。注射部位：鞘膜包裹的神經(jīng)干或神經(jīng)纖維，傳導(dǎo)麻醉所需藥物濃度較高。敏感性：細(xì)神經(jīng)纖維（痛覺N）﹥粗神經(jīng)纖維（如運(yùn)動(dòng)N）局麻藥混合應(yīng)用：混合應(yīng)用局麻藥旨在利用不同藥物的優(yōu)缺點(diǎn)相互補(bǔ)償，以期獲得較好的臨床效果

體內(nèi)過程吸收血藥濃度遞減順序依次為：肋間＞骶管＞硬膜外隙＞蛛網(wǎng)膜下隙＞皮下浸潤分布局麻藥吸收后，隨著血液循環(huán)迅速分布到全身。局麻藥的分布取決于各藥理化性質(zhì)、各組織器官的血流量的情況。生物轉(zhuǎn)化與排泄酯類局麻藥主要通過假性膽堿酯酶水解，也有小部分局麻藥以原形排出。酰胺類局麻藥主要通過肝微粒體酶、酰胺酶分解。

普通溶液含腎上腺素溶液濃度（%）最大劑量（mg）作用時(shí)效（min）最大劑量（mg）作用時(shí)效（min）短時(shí)效：普魯卡因0.5-1.080015-30100030-60氯普魯卡因1.0-2.080015-30100030-90中時(shí)效：利多卡因0.5-1.030030－60500120-360甲哌卡因0.5-1.030045－90500120-360丙胺卡因0.5-1.050030－90300120-360長時(shí)效：布比卡因0.25-0.5175120-240225180-410依替杜卡因0.5-1.0300120-180400180-410不良反應(yīng)毒性反應(yīng)高敏反應(yīng)特異質(zhì)反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)局部組織損傷局麻藥神經(jīng)毒性研究近況（一）局麻藥神經(jīng)毒性主要原因①局麻藥的種類與神經(jīng)毒性：許多學(xué)者比較研究了利多卡因、丁卡因、布比卡因、羅哌卡因等實(shí)驗(yàn)動(dòng)物周圍神經(jīng)毒性，結(jié)果是利多卡因>丁卡因>布比卡因>羅哌卡因。②神經(jīng)敏感性與神經(jīng)毒性：

SaitoS等觀察3中神經(jīng)（雞胚脊髓背根神經(jīng)節(jié)細(xì)胞DRG、視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層和交感干神經(jīng)節(jié)）對丁卡因毒性的敏感性。結(jié)論為交感神經(jīng)節(jié)對局麻藥的毒性最敏感，中樞神經(jīng)系統(tǒng)敏感性中等，周圍神經(jīng)最不敏感，且它們的敏感性不受神經(jīng)生長因子的影響。

③局麻藥的濃度、劑量與神經(jīng)毒性：在體或離體動(dòng)物模型上研究局麻藥的神經(jīng)毒性，其結(jié)果均表明，其對神經(jīng)損傷程度呈濃度依賴性，其濃度愈高，損傷程度愈重。如出現(xiàn)神經(jīng)水腫，運(yùn)動(dòng)與感覺功能障礙后遺癥至其不可逆性損傷，利多卡因濃度為5%～20%，丁卡因1%～10%。因此臨床常規(guī)濃度的局麻藥亦存在神經(jīng)毒性損傷的可能性。所以為避免神經(jīng)毒性的發(fā)生應(yīng)盡量使用最低有效濃度的局麻藥。④局麻藥的接觸時(shí)間與神經(jīng)毒性：

LiDF等[8]在大白鼠蛛網(wǎng)膜下腔以100μL/h的滴定速度滴入0.5%布比卡因、1.5%利多卡因或2%氯普魯卡因,滴注時(shí)間分別為3、6、24h,結(jié)果45只被觀察的小鼠于用藥后7d,27只小鼠(60%)發(fā)生與用藥部位相對應(yīng)區(qū)域的感覺麻痹。組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)此區(qū)域的神經(jīng)元有明顯的空泡現(xiàn)象,且暴露于局麻藥的時(shí)間越長,其毒性的臨床表現(xiàn)程度和組織學(xué)改變越明顯。（二）中樞神經(jīng)抑制系統(tǒng)：（1）Courthey認(rèn)為：CNS抑制能力下降是主要原因。①局麻藥的CNS毒性是由于其阻滯大腦皮層抑制通路，引起CNS興奮②CNS抑制通路的阻滯導(dǎo)致興奮通路的功能相對增強(qiáng)，引起CNS興奮甚至驚厥③當(dāng)局麻藥劑量進(jìn)一步增加時(shí)，抑制與興奮平衡環(huán)路活性減弱，CNS抑制占優(yōu)勢。（2）中樞神經(jīng)興奮系統(tǒng)：中樞神經(jīng)興奮系統(tǒng)的相關(guān)興奮性遞質(zhì)及其他生化物質(zhì)與此毒性發(fā)生過程密切相關(guān)。①NMDA（門冬氨酸）、Ca2+、NO谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì),谷氨酸與突觸后膜受體結(jié)合后誘發(fā)突觸后神經(jīng)元興奮。在正常情況下，谷氨酸的釋放和攝取處于動(dòng)態(tài)平衡中，當(dāng)缺血、缺氧、癲癇時(shí)平衡被打破，谷氨酸濃度升高，NMDA受體激活，大量的Ca2+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，一方面細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載，導(dǎo)致神經(jīng)元損傷，另一方面Ca2+與胞質(zhì)中的鈣調(diào)蛋白結(jié)合形成Ca2+.CaM(Ca2+.calmodulin)復(fù)合物，激活一氧化氮合酶，產(chǎn)生大量NO，誘發(fā)驚厥。②NMDA（門冬氨酸）-Ca2+-NO通路：導(dǎo)致驚厥的主要機(jī)制之一。③多巴胺受體、乙酰膽堿、M型K通道參與。（三）心臟毒性

1.對心臟的直接作用（1）PQ間期和QRS波延長機(jī)理：心房肌、心室肌肌蒲肯野纖維產(chǎn)生動(dòng)作電位和鈉通道的鈉電流有關(guān)，局麻藥阻滯鈉通道使動(dòng)作電位的持續(xù)時(shí)間和有效不應(yīng)期縮短。（2）竇性心動(dòng)過緩、竇性停搏及房室阻滯機(jī)理：竇房結(jié)和房室結(jié)動(dòng)作電位的產(chǎn)生和鈣通道的鈣電流有關(guān)，當(dāng)局麻藥血中濃度顯著升高后鈣通道被阻滯。2.神經(jīng)系統(tǒng)介導(dǎo)的心臟毒性：（1）中樞神經(jīng)作用：大腦延髓孤束核對心血管系統(tǒng)的作用（2）交感神經(jīng)抑制作用：阻滯區(qū)域血管擴(kuò)張，有效循環(huán)血容量減少，加重循環(huán)虛脫（3）心肌缺血：如布比卡因可致冠脈痙攣，導(dǎo)致心肌灌注壓力升高，冠脈血流量減少，造成心肌細(xì)胞缺血性損害等。（四）CNS毒性治療1.一般處理：立即停止注入局麻藥，保持呼吸道通暢，吸氧，防止CO2蓄積和PaCO2升高；積極采取鎮(zhèn)靜等抗驚厥措施，以減輕驚厥引起的呼吸困難、缺氧、能量過度消耗和心臟衰竭。2.藥物（1）苯二氮卓類：BZ類藥物與其GABA受體結(jié)合，促使Cl-通道開放，Cl-內(nèi)流，膜超極化，抑制沖動(dòng)擴(kuò)散，控制驚厥發(fā)作。如咪唑安定等。（2）靜脈全麻藥：異丙酚、羥丁酸鈉、依托咪酯等。GABAA受體是異丙酚最敏感的作用靶位，異丙酚作用于GABAA受體，氯離子通透性增加，引起膜超極化，并亦對NMDA受體有直接的抑制作用，可抑制谷氨酸的釋放，阻斷NMDA-Ca-NOS通路，抑制鈣離子內(nèi)流，對驚厥有很好的預(yù)防和治療作用，可提高腦缺氧耐受能力，起到很好的腦保護(hù)作用，并且異丙酚的溶劑-大豆脂肪乳劑有減少布比卡因引起的心臟毒性的作用。3.抑制NMDA-Ca-NOS環(huán)路類藥物：地唑西平等4.α2-腎上腺受體激動(dòng)劑：右旋美托咪定5.鉀通道激動(dòng)劑：瑞替加濱6.其他（五）心臟毒性（Cardiotoxicity）治療處理：吸純氧、人工呼吸血壓下降：麻黃堿心動(dòng)過緩：阿托品首選心跳驟停：心臟按壓、除顫復(fù)蘇可用腎上腺素等。局部麻醉方法表面麻醉（surfaceanathesia)穿透性強(qiáng)的局麻藥涂于粘膜表面使粘膜下神經(jīng)末梢麻醉適用于眼、鼻、氣管及尿道等粘膜的淺表手術(shù)丁卡因,利多卡因浸潤麻醉(infiltrationanathesia)局麻藥注入皮下或手術(shù)切口部位使局部的神經(jīng)末梢被麻醉利多卡因、普魯卡因不用丁卡因傳導(dǎo)麻醉(conductionanathesia)將局麻藥注射到