GIST的綜合治療

第一頁，共五十三頁。GIST

Gastrointestinalstromaltumors

胃腸道間質(zhì)瘤第二頁，共五十三頁。胃腸間質(zhì)瘤(GastrointestinalStromalTumor,GIST)：是一組來自胃腸間質(zhì)組織的惡性腫瘤,與消化道上皮性腫瘤相比,間質(zhì)腫瘤占比例很少,但在消化道間葉性腫瘤中,GIST是胃腸道最常見的間葉源性腫瘤。這類腫瘤由突變的KIT和PDGFRA基因所驅(qū)動，鏡下為梭形細胞或類上皮細胞，并且大局部〔90-95％〕表達KIT受體酪氨酸激酶〔CD117〕全球發(fā)病率大概為14.5例/100萬人，患病率129例/100萬人胃腸間質(zhì)瘤第三頁，共五十三頁。臨床特點發(fā)病年齡:平均約40-80歲病癥:非特異性腹痛(20－50%)消化道出血(20－50%)消化道梗阻(10%)許多間質(zhì)瘤是沒有病癥的(20%)小腸GIST的惡性度超過胃GIST第四頁，共五十三頁。原發(fā)部位食道 <5%胃: 65%小腸:25%大腸: 5-15%網(wǎng)膜,腸系膜: <5%

其他（腸系膜，腹膜后）8%食管2%結(jié)/直腸5%小腸25%胃65%第五頁，共五十三頁。轉(zhuǎn)移部位肝: 54-65%腹膜: 20-21%肺、骨: 2-6%淋巴結(jié): 罕見第六頁，共五十三頁。原發(fā)GIST中度高度風險原發(fā)GIST的大體病理學特征腫瘤胃粘膜ImagereprintedwithpermissionofC.Corless,MD,PhD.第七頁，共五十三頁。復發(fā)或轉(zhuǎn)移GIST位于腹膜的轉(zhuǎn)移性GIST〔術中〕ImagereproducedwithpermissionofC.Corless.MD.PhD.第八頁，共五十三頁。發(fā)生于胃的GIST第九頁，共五十三頁。發(fā)生于小腸的GIST第十頁，共五十三頁。GIST的發(fā)病機制原癌基因C-kit功能突變及PDGFRA〔血小板源性生長因子受體〕的突變，使酪氨酸激酶活化，持續(xù)激活下游的信號轉(zhuǎn)導通路，促使細胞增殖分化失控，最終形成腫瘤。C-kit原癌基因和血小板源性生長因子受體(PDGFRA)基因突變是GIST發(fā)生的關鍵因素，并且是對伊馬替尼臨床治療反響的最佳答案預測指標第十一頁，共五十三頁。GIST的臨床表現(xiàn)通常無病癥，偶然發(fā)現(xiàn)體征/病癥與腫瘤的位置和大小相關可觸及的腹部腫塊(38%),胃腸道出血(30%),不明胃腸道疼痛或不適(40%)貧血食欲減退，體重減輕，惡心，乏力和其他胃腸道主訴急性腹膜內(nèi)出血或穿孔1.MiettinenMetal.HumPathol.1999;30:1213-1220.2.NowainAetal.JGastroenterolHepatol.2005;20:818-824.第十二頁，共五十三頁。GIST的診斷1、輔助檢查：消化道內(nèi)鏡、CT、MRI、PET-CT等2、確診：GIST確實診依靠病理表現(xiàn)和免疫組織化學。組織學上構(gòu)成GIST細胞主要有兩種形態(tài)，梭形細胞和上皮樣細胞。GIST最具特征性的免疫標志物為CD117，是原癌基因C-kit的表達產(chǎn)物,其陽性率可達98%~100%，其次還有CD34等。第十三頁，共五十三頁。GIST的診斷標準腫瘤位于胃腸道或胃腸道外腹腔內(nèi)(網(wǎng)膜、腸系膜、腹膜后)。病理形態(tài)有梭形或上皮樣細胞特征。CD117(＋).以上三項均符合者可確診。

第十四頁，共五十三頁。GIST的惡性程度評價GIST潛在惡性，目前暫未確定有完全良性的GIST約30%左右的GIST是明確惡性復發(fā)、轉(zhuǎn)移性GIST明顯浸潤性生長的GIST原發(fā)局限性GIST術后，常以惡性危險度去評價腫瘤的復發(fā)風險第十五頁，共五十三頁。2022年改進的NIH危險度評估危險度分級腫瘤大?。–M）核分裂數(shù)/50HPF原發(fā)腫瘤部位極低<2.0≤5任意部位低2.1-5.0≤5任意部位中2.1-5.0>5胃5.1-10.0≤5胃高任意任意腫瘤破裂>10任意任意部位任意>10任意部位>5>5任意部位2.1-5.0>5非胃5.1-10.0≤5非胃第十六頁，共五十三頁。GIST的治療策略第十七頁，共五十三頁。GIST的治療情況GIST是近十年診治進展最快的實體瘤之一治療上經(jīng)歷了單純手術治療靶向藥物治療綜合治療個體化治療第十八頁，共五十三頁。GIST的治療策略手術放化療？放化療分子靶向藥物？腫瘤的綜合治療第十九頁，共五十三頁。外科切除被認為是治療GIST的最主要手段,適用于原發(fā)、較局限者。GIST的外科治療因為腫瘤起源于間質(zhì),所以轉(zhuǎn)移方式與肉瘤相似,以局部浸潤和血行轉(zhuǎn)移為主,血行轉(zhuǎn)移多見于肝和肺,而淋巴轉(zhuǎn)移不常見,除非確實有證據(jù)說明確有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,否那么沒有必要進行常規(guī)淋巴結(jié)清掃。第二十頁，共五十三頁。首次完整切除腫瘤是提高療效的關鍵,完整與否直接與預后相關?！巴暾暤母拍?一般認為至少應距腫瘤邊緣2cm以上,單純剜出或局部切除是不夠的,如有周圍組織及臟器受累應一并切除,5年生存率可達65.2%。GIST的外科治療第二十一頁，共五十三頁。GIST的治療策略手術？放、化療分子靶向藥物？GIST治療放射治療不敏感，RR＜5%.傳統(tǒng)全身化療：無效或RR＜10%，未延長OS.第二十二頁，共五十三頁。惡性GIST傳統(tǒng)治療方法結(jié)局手術切除是關鍵，但復發(fā)轉(zhuǎn)移率高(55%-90%)。放射治療不敏感，RR＜5%.傳統(tǒng)全身化療：無效或RR＜10%，未延長OS.支持治療不能控制病情進展。第二十三頁，共五十三頁。GIST的治療策略手術？放化療？分子靶向治療GIST治療第二十四頁，共五十三頁。伊馬替尼——格列衛(wèi)

第一個治療GIST的有效藥物分子靶向，人類突破第二十五頁，共五十三頁。伊馬替尼(Imatinib)結(jié)構(gòu)：是一種2-苯胺嘧啶衍生物，屬小分子化合物。機理：選擇性酪氨酸激酶抑制劑。 抑制BCR-ABL治療CML。 抑制KIT治療GIST,使KIT激酶失活，抑制細胞生長，導致細胞凋亡或/和細胞死亡。 抑制PDGFRA(血小板生長因子受體)，GIST有

PDGFRA突變者有效。生物利用度：與治療CML同，胃腸道已切除者仍可達治療血藥濃度。

第二十六頁，共五十三頁。PPPPATP表達伊馬替尼激酶區(qū)SavageandAntman.NEnglJMed.2002;346:683.ScheijenandGriffin.Oncogene.2002;21:3314.伊馬替尼抑制KIT信號通路KIT激酶的ATP結(jié)合口袋被伊馬替尼占據(jù)底物磷酸化被阻斷和信號通路被抑制伴隨著信號抑制，增殖和存活被阻斷1.SavageDGetal.

NEnglJMed.2002;346:683-693.2.ScheijenBetal.Oncogene.2002;21:3314-3333.第二十七頁，共五十三頁。伊馬替尼術前治療適應證：不能手術切除的局限性GIST可能難以獲得陰性切緣可能需要多臟器聯(lián)合切除術后發(fā)生并發(fā)癥風險高估計術后會嚴重影響相關臟器功能〔如人造肛門等〕第二十八頁，共五十三頁。IM術前治療的手術時機伊馬替尼最大反響時進行手術，通常這一時間是6個月左右治療期間密切的影像學監(jiān)測十分重要，在治療最大效應出現(xiàn)時，應及時切除腫瘤術前停用伊馬替尼，使腸道水腫減輕，造血功能恢復術后只要患者能耐受口服藥，應盡早恢復伊馬替尼治療第二十九頁，共五十三頁。GIST患者原發(fā)腫瘤切除〔尤其是高危GIST患者〕后復發(fā)率高1,2伊馬替尼在晚期GIST中證實其高效、低毒、服用方便2伊馬替尼輔助治療研究1原發(fā)GIST切除≥3cm：ACOSOGZ9001III期研究3高危患者：ACOSOGZ9000II期研究SSGXVIII/AIOIII期研究〔IM輔助治療1年vs3年〕EORTC62024III期研究〔IM輔助治療0年vs2年〕正在進行的研究：PERSIST-5II期研究〔單組，IM輔助治療5年〕ACOSOG，美國外科醫(yī)師協(xié)會腫瘤學研究組；EORTC，歐洲癌癥研究與治療組織；IM，伊馬替尼；SSG，斯堪的納維亞肉瘤協(xié)作組。1.EisenbergBLetal.AnnSurgOncol.2004;11:465–475.2.EisenbergBLetal.ExpertOpinPharmacother.2003;4:869–874.3.DeMatteoRPetal.Lancet.2022;373:1097–1104.伊馬替尼輔助治療理論依據(jù)第三十頁，共五十三頁。伊馬替尼用法伊馬替尼治療反響中位時間為12~15周,400mg/d。假設無毒副反響,增加至600mg/d,不應在早期未觀察到效果即放棄用藥;不應在治療獲益的情況下中斷治療;進展期患者應連續(xù)服用,無時限限制。可能的毒副反響為:水腫、白細胞減少、乏力、腹痛、惡心、嘔吐、肌肉痙攣、皮疹、肝腎功能損害、出血等。伊馬替尼治療GIST的成功已經(jīng)成為分子靶向藥物治療腫瘤的典范。第三十一頁，共五十三頁。面臨的問題盡管GIST患者對伊馬替尼有較高的反響率及良好耐受性，但仍有20%的患者對伊馬替尼原發(fā)耐藥。而繼發(fā)耐藥出現(xiàn)于用藥1年后，主要是由于C-kit或者PDGFR激酶發(fā)生了再次突變、基因擴增或靶點酪氨酸激酶表達缺失等原因?；颊邔σ榴R替尼耐藥比例也不斷提高,成為臨床治療GIST一個棘手的問題。第三十二頁，共五十三頁。舒尼替尼舒尼替尼〔Sunitinib〕的問世一定程度解決了這一難題。舒尼替尼是一種新型多受體酪氨酸激酶抑制劑,可以通過抑制KIT、血小板衍生生長因子受體、血管內(nèi)皮生長因子受體、集落刺激因子1受體等信號轉(zhuǎn)導途徑到達抗腫瘤和抗血管生成的效應。第三十三頁，共五十三頁。舒尼替尼的臨床研究

在隨機對照雙盲研究NCT00075218中評價了舒尼替尼治療和伊馬替尼治療失敗或不能耐受的GIST患者療效,結(jié)果顯示,接受舒尼替尼治療的GIST患者的腫瘤緩解、腫瘤控制率和中位疾病進展時間均優(yōu)于對照組,顯示舒尼替尼可作為對伊馬替尼耐藥的GIST患者的二線治療用藥。第三十四頁，共五十三頁。復發(fā)或轉(zhuǎn)移GIST患者的

治療原那么第三十五頁，共五十三頁。復發(fā)或轉(zhuǎn)移GIST患者的治療原那么原發(fā)疾病復發(fā)疾病未轉(zhuǎn)移手術？手術后伊馬替尼〔輔助〕轉(zhuǎn)移性或不可切除的伊馬替尼緩解或疾病穩(wěn)定進展手術？？Sunitinib或手術或其他療法臨床試驗：伊馬替尼+Nilotinib伊馬替尼+RAD001伊馬替尼+PKC412臨床試驗：

NilotinibAdaptedfromvanderZwanSMetal.Cancer.2005;104:1781-1788NationalComprehensiveCancerNetwork.Clinicalpracticeguidelinesinoncology.Softtissuesarcoma.V.2.2007.第三十六頁，共五十三頁?？傮w有67%的GIST患者會復發(fā)或轉(zhuǎn)移20-30％在初次診斷時即已轉(zhuǎn)移，5年生存率大約50%CrosbyJA,CattonCN,DavisA,etal.Malignantgastrointestinalstromaltumorsofthesmallintestine:areviewof50casesfromaprospectivedatabase.AnnSurgOncol.2001;8:50–59第三十七頁，共五十三頁。所有GIST都表現(xiàn)為惡性行為，只有<1cm的GIST，根據(jù)臨床病理特征，可以定為良性。MiettinenM,El-RifaiWE,LeslieHS,etal.Evaluationofmalignancyandprognosisofgastrointestinalstromaltumors:areview.HumPathol.2002;33:478–483.第三十八頁，共五十三頁。小腸GIST的惡性度超過胃GIST第三十九頁，共五十三頁。GIST大多數(shù)都在3-5年內(nèi)復發(fā)，所以這段時間對患者要加強監(jiān)測〔定期CT檢查〕，尤其是中高危患者GIST中位復發(fā)時間為19-25個月〔1年半到2年〕第四十頁，共五十三頁。復發(fā)患者涉及肝臟的大約65%〔必須輔助治療〕當患者轉(zhuǎn)移到肝臟，傾向于多灶，分散，不易切除。肝臟即使能夠局部切除，全部會復發(fā)，如果不用格列衛(wèi)，5年生存率大約只有30%DeMatteoRP,ShahA,FongY,etal.Resultsofhepaticresectionforsarcomametastatictoliver.AnnSurg.2001;234:540–547;discussion547–548.CrosbyJA,CattonCN,DavisA,etal.Malignantgastrointestinalstromaltumorsofthesmallintestine:areviewof50casesfromaprospectivedatabase.AnnSurgOncol.2001;8:50–59.第四十一頁，共五十三頁。GIST術后復發(fā)GIST術后復發(fā)很常見1-5大多數(shù)高風險患者都會復發(fā)中位復發(fā)時間為2年延長隨訪后只有10%的患者仍保持無疾病狀態(tài)4,5無病生存率在第一年時為80%，第二年為67%，第5年為45%2,4,5復發(fā)疾病應按照轉(zhuǎn)移疾病進行治療6DFS,disease-freesurvival無病生存1.DeMatteoRPetal.HumPathol.2002;33:466-477.2.PierieJPetal.ArchSurg.2001;136:383-389.3.RossiCRetal.IntJCancer.2003;107:171-176.4.DeMatteoRPetal.AnnSurg.2000;231:51-58.5.NgEHetal.Cancer.1992;69:1334-1341.

第四十二頁，共五十三頁。84%的患者臨床獲益中位生存時間57個月SD患者與OR患者的生存相似BlankeCDetal.JClinOncol.2022

;26

:626-632伊馬替尼治療晚期GIST伊馬替尼是轉(zhuǎn)移復發(fā)GIST的一線治療第四十三頁，共五十三頁。伊馬替尼治療轉(zhuǎn)移復發(fā)GIST治療期間，應評估患者的依從性患者依從性問題被首次納入NCCN中(2022V2)影響患者依從性的因素有(患者情緒)抑郁,疾病無病癥,藥物副作用,隨訪次數(shù)少,治療的復雜和藥物價格問題等注意有無其他合并用藥，與IM或SU相互作用第四十四頁，共五十三頁。二線治療：舒尼替尼(索坦,SU)用于IM耐藥或不耐受的GIST患者總體有效率：－65％Demetrietal.Lancet,2006;368:1329-38第四十五頁，共五十三頁。手術在晚期GIST治療中的應用第四十六頁，共五十三頁。手術在晚期GIST治療中的應用NCCN2022V2首次總結(jié)了GIST的手術原那么，包括原發(fā)局限的GIST和復發(fā)轉(zhuǎn)移GIST的切除問題僅建議系統(tǒng)治療下局限性進展的病例以及局限進展期患者經(jīng)過術前IM治療降期后的病例適用手術第四十七頁，共五十三頁。手術在晚期GIST治療中的應用晚期GIST靶向治療聯(lián)合手術切除是否優(yōu)于單純靶向治療，目前仍未有循證醫(yī)學證據(jù)支持然而，在基于以下推測，手術在晚期GIST的作用應該得到重視靶向治療有效或穩(wěn)定后，適時手術切除病灶到達減瘤，可能對患者有益靶向治療下大局部病灶被控制良好，僅孤立病灶的進展，手術可能延緩伊馬替尼的耐藥時間，延長PFS在某些緊急狀況下