克賽產(chǎn)品卡

僅供內(nèi)部培訓(xùn)用產(chǎn)品(通用名，商品名)平均分子量（道爾頓）梯度法Dalteparin

達(dá)肝素6100Enoxaparin

依諾肝素－克賽4170Nadroparin

那屈肝素4470Tinzaparin

亭扎肝素6100依諾肝素（克賽）平均分子量最低

Anti-Xa

Anti-IIa

比率

(IU/mg干質(zhì)) (IU/mg干質(zhì))Enoxaparin1依諾肝素 102.8 24.9 4.1Nadroparin1那屈肝素

103.6 29.9 3.5Dalteparin1達(dá)肝素 167.2 64.2 2.4Tinzaparin1亭扎肝素 99.6 53.7 1.9UFH3普通肝素 193 193 1.0

克賽具有最好的分子結(jié)構(gòu)：短鏈aXa-IIa

比值最高UFH15kDaLMWH4-6kDaAnti-Xa/IIa=2.5-7.5Anti-Xa/IIa=1.0達(dá)肝素最接近UFH沒(méi)有充分證據(jù)證明兩者的相關(guān)性:低分子肝素的臨床療效僅僅有20-30%是由于抗凝血酶III！其余70-80%的臨床效應(yīng)是由于釋放組織因子通路抑制劑（TFPI）以及許多其他藥理學(xué)作用的結(jié)果為什么不針對(duì)低分子肝素的抗Xa活性進(jìn)行比較？釋放組織因子通路抑制劑（TFPI）與肝素輔助因子II的相互作用促進(jìn)纖維蛋白溶解蛋白質(zhì)結(jié)合調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮作用抑制白細(xì)胞促凝作用抗Xa活性(通過(guò)抗凝血酶III)1,6AHR(1,6脫水環(huán))20-30%70-80%FareedJ,etal.Semin

Thromb

Hemost.1996;22Suppl1:77-91最新研究發(fā)現(xiàn)了克賽獨(dú)有的指紋結(jié)構(gòu)－－

1,6AHR(1,6脫水環(huán))依諾肝素比其他LMWH復(fù)雜的多的原因之一就是其獨(dú)特的指紋結(jié)構(gòu)－－1,6AHR在依諾肝素與其它抗-Xa、分子量和抗-Xa/抗-IIa比都相似的化合物的比較中，發(fā)現(xiàn)很重要的不同點(diǎn)是：1,6AHR出現(xiàn)頻率的差異在精確控制下，解聚過(guò)程中形成；任何改變都有可能使其消失，或改變其相對(duì)數(shù)量。試驗(yàn)表明1,6AHR必須以15-25%的頻率出現(xiàn)，才能取得與依諾肝素一樣的抗凝效應(yīng)

FareedJ,etal.Semin

Thromb

Hemost.

2004Dec;30(6):703-13

創(chuàng)造非凡從來(lái)都不容易！

引自AntmanEM,etal.

EurHeartJ2002;23:308-14普通肝素依諾肝素25.8%23.3%死亡、再?；蜓\(yùn)重建的患者數(shù)（%）月RRR=10%P=0.008UA/NSTEMI急性期治療抗凝治療值得深入考慮的問(wèn)題－－僅使用克賽8天就可以病人帶來(lái)長(zhǎng)達(dá)一年的顯著的保護(hù)！急性期之后:

3個(gè)月達(dá)肝素治療顯示與安慰劑相似的治療結(jié)果P=0.048P=0.34ns長(zhǎng)期的隨訪發(fā)現(xiàn)，在非介入方案下，早期的獲益沒(méi)能維持住。－－自FRISCII文獻(xiàn)原文1如其他研究一樣，長(zhǎng)期聯(lián)合阿司匹林使用LMWH，帶來(lái)了更多的出血風(fēng)險(xiǎn)。－－自FRISCII文獻(xiàn)原文1長(zhǎng)期給藥僅限于保守治療和基礎(chǔ)TnT水平升高的患者。部分保守治療或血管造影術(shù)推遲的患者可能受益于延長(zhǎng)使用LMWH－－－ACC/AHA2

達(dá)肝素與安慰劑死亡/心梗的發(fā)生率1FRISCIIInvestigators.Lancet,1999,354:701–7152Braunwald

etal.2002ACC/AHAPracticeGuidelines如果使用克賽8天就能顯著改善對(duì)患者的保護(hù)長(zhǎng)達(dá)一年，為什么還要用證明無(wú)遠(yuǎn)期作用的法安明長(zhǎng)達(dá)3個(gè)月？FRISCIIP=ns達(dá)肝素與安慰劑死亡/心梗、血運(yùn)重建的發(fā)生率FRISCIIInvestigators.Lancet,1999,354:701-715話說(shuō)法安明－本質(zhì):ACC/AHA的指南推薦長(zhǎng)期使用法安明ACC/AHA1:

長(zhǎng)期給藥僅限于保守治療和基礎(chǔ)TnT水平升高的患者。部分保守治療或血管造影術(shù)推遲的患者可能受益于延長(zhǎng)使用LMWH有數(shù)據(jù)證實(shí)法安明長(zhǎng)期使用ACC/AHA研究結(jié)論：FRISC2:達(dá)肝素使用6-45天；延長(zhǎng)期治療對(duì)病人沒(méi)有額外受益FRIC3:在最初的6天過(guò)后，患者再隨機(jī)接受達(dá)肝素40天；延長(zhǎng)期的治療沒(méi)有額外受益FRISCII4:急性期時(shí)所有病人都接受達(dá)肝素治療，隨機(jī)分組是在急性期之后法安明:2項(xiàng)研究證明急性期之后患者無(wú)受益.1項(xiàng)研究表明僅部分病人受益1Braunwald

etal.2002ACC/AHAPracticeGuidelines2Lancet.1996;347(9001):561-8.3KleinW,etal.Circulation1997;96:61-84FRISCIIInvestigators.Lancet,1999,354:701–715法安明聲稱 ACC/AHA表示法安明的aXa-IIA比為2:1，與WHO的推薦最接近參考信息不能找到，信息來(lái)源始終不明確法安明的aXa-IIa比相當(dāng)接近最低標(biāo)準(zhǔn)——因?yàn)?:1的比率就是普通肝素了！部分競(jìng)爭(zhēng)品代表稱TIMI-11B的出血率高，且長(zhǎng)期使用無(wú)益－競(jìng)爭(zhēng)產(chǎn)品給出誤導(dǎo)信息-所有LMWH都顯示輕微出血會(huì)有所增加（ACC/AHA也有如此表述)-研究表明住院治療期間，8天的克賽治療，主要出血指標(biāo)上未顯示克賽與普通肝素有差異（而且我們不推薦長(zhǎng)期使用！）-克賽治療最多8天，就能為患者提供一年的持續(xù)保護(hù)，而法安明1）急性期治療未能證明優(yōu)勢(shì)2）長(zhǎng)期隨訪結(jié)果表明法安明療效未能持續(xù)至6個(gè)月。最重要的判斷標(biāo)準(zhǔn)是－－療效！AntmanEM,etal.Circulation,1999,100:1593-1601話說(shuō)法安明－本質(zhì):246810121416182002468101214普通肝素(急性期UFH，之后安慰劑)克賽(急性期克賽。之后克賽)16.7%14.2%%天14.5%12.4%14天時(shí)與阿司匹林聯(lián)用治療NSTEACS,克賽有效性明顯優(yōu)于普通肝素：

三重終點(diǎn):緩解期理論曲線：理論上證明延長(zhǎng)治療有額外獲益的曲線急性期慢性期8天之后，延長(zhǎng)治療沒(méi)帶來(lái)額外獲益AntmanEM,etal.Circulation,1999,100:1593-1601克賽–經(jīng)頭對(duì)頭研究證實(shí)的信心

在NSTEACS抗凝方面,克賽組有優(yōu)于法安明組的趨勢(shì)與達(dá)肝素相比，依諾肝素aXa-aIIa比更高分子量更低(鏈更短)釋放vWF更少證實(shí)在UA/NSTEMI患者優(yōu)于普通肝素在UA/NSTEMI,STEMI,PCI患者有無(wú)數(shù)研究數(shù)據(jù)ARMADA.MontalescotetalAMJCard2003;91:925聯(lián)合終點(diǎn)死亡、心梗、缺血復(fù)發(fā)p=0.45p=0.30p=0.08克賽的安全性值得您信賴！克賽的安全性結(jié)論來(lái)自大樣本臨床：我們的臨床涉及廣泛有藥物治療，合并或不合并GPIIb/IIIa，做或不做PCI.在UA/NSTEMI患者，克賽的療效顯著優(yōu)于普通肝素；并且優(yōu)越的療效不伴大出血增加

！22,000名UA/NSTEMI患者－已證實(shí)顯著減少30天內(nèi)死亡或非致死性心梗，且安全性相當(dāng)——有哪個(gè)藥能提供這樣的證據(jù)？UA/NSTEMISTEMITIMI11A

ESSENCE

TIMI11B

ACUTEI,II

INTERACTA-ZHARTII

AMI-SK

Bairdetal.

ASENOX

ENTIRE-TIMI23ASSENT3

ASSENT3-PLUS

NICE1,4,3Colletetal.

PEPCI-PKCRUISE

以內(nèi)科治療為主與GPIIb/IIIa合用PCI依諾肝素眾多的臨床研究覆蓋ACS各方面PCI-EXTRACTSYNERGYSTEEPLE(擇期PCI)5個(gè)3期臨床共計(jì)21,946病人UA/NSTEMI20,506病人（中國(guó)入組：424病人)STEMIACS臨床研究~47,000在ACS依諾肝素?fù)碛写罅垦芯?沒(méi)有其他低分子肝素有這么多高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)UA/NSTEMI–不論病人介入與否：

19%相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降（

死亡/再梗）

JAMA292:89,2004

3,528擇期PCI病人5項(xiàng)里程碑研究的META分析證實(shí)，在NSTEACS中,聯(lián)合克賽抗凝不論采取何種治療策略，克賽都優(yōu)于普通肝素不論是否合并介入手術(shù):

克賽都可以更好地保護(hù)您的急性冠脈綜合征（ACS）患者(無(wú)隨機(jī)前已治療的人群)

研究題目/適應(yīng)癥發(fā)表期刊/年ESSENCE比較LMWH和UFH用于不穩(wěn)定型冠脈疾病。非Q波冠脈事件皮下注射依諾肝素的療效和安全性研究NEJM1997;337:447-52TIMI11b依諾肝素預(yù)防UA/NQWMI患者的死亡和心臟缺血事件Circulation1999;100:1593-601ASSENT-IIITenecteplase聯(lián)合依諾肝素、abciximab或UFH的療效和安全性Lancet2001;358:605-13HARTII隨機(jī)比較依諾肝素加UFH，輔以重組組織纖溶酶原激動(dòng)劑溶栓和阿司匹林Circulation2001;104:648-52Colletetal皮下注射依諾肝素預(yù)處理UA患者后行PCICirculation2001;103:658-63NICE1-4PCI期間依諾肝素和abciximab的輔助藥物治療JInvasiveCardiol2001;13:272-8PLOONIA局部給予依諾肝素減少支架植入后的再狹窄：多中心試驗(yàn)的初步結(jié)果Circulation2001;103:26-31ACUTEII依諾肝素與普通肝素比較的隨機(jī)雙盲安全性研究，用于接受Tirofiban和阿司匹林治療的非ST段抬高急性冠脈綜合征患者：ACUTEII研究。Tirofiban和依諾肝素聯(lián)合抗栓治療。AmHeartJ2002;144:470–7

RITA不穩(wěn)定型心絞痛或非ST段抬高心梗的介入和保守治療比較：英國(guó)心臟基金會(huì)RITA3隨機(jī)試驗(yàn)Lancet2002;360:743–51;2005dataonfile

AMI-SK依諾肝素作為鏈激酶溶栓的輔助治療，用于急性心梗改善再灌注和臨床結(jié)局EurHeartJ2002;23:1282–1288

ENTIRETimi23依諾肝素作為輔助抗栓治療用于ST段抬高心梗：ENTIRE-TIMI23試驗(yàn)的結(jié)果AntmanEMetal.Circulation2002;105:1642–1649

ARMADA在UA/NSTEMI患者比較依諾肝素、達(dá)肝素和普通肝素對(duì)血細(xì)胞活性標(biāo)記物的作用AmJCardiol2003:91:925-30INTERACT在接受糖蛋白IIb/IIIa

抑制劑eptifibatide的非ST段抬高急性冠脈綜合征高?；颊撸S機(jī)評(píng)價(jià)依諾肝素和普通肝素的安全性和療效GoodmanSGetal.fortheINTERACTTrialInvestigators

Circulation2003;107:238–44SYNERGY依諾肝素與普通肝素相比，用于非ST段抬高急性冠脈綜合征計(jì)劃早期介入治療的高?；颊撸篠YNERGY隨機(jī)試驗(yàn)的主要結(jié)果TheSYNERGYTrialInvestigatorsJAMA2004;292:45–54A-Z依諾肝素與UFH相比，用于接受tirofiban和ASA的NSTEMI患者的安全性和療效。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

JAMA2004;292-55STEEPLE克賽用于行PCI患者的安全性和療效ResultsinhotlineESC2005DataonfileRIVIERA

ResultsACC2006EXTRACT

ResultsACC2006

克賽沒(méi)有新的研究？哪個(gè)LMWH在過(guò)去6年間發(fā)表了18項(xiàng)ACS領(lǐng)域大型試驗(yàn)——且還有數(shù)項(xiàng)準(zhǔn)備發(fā)表？！不斷有新研究涉及克賽治療的新領(lǐng)域。*按照制藥業(yè)的慣例，不會(huì)重復(fù)投入已開(kāi)展過(guò)的大型的臨床研究。ExTRACT–TIMI25與普通肝素相比，依諾肝素對(duì)ST段抬高心?；颊咴谌芩ㄝo助抗凝中的作用

NEnglJMed2006;354:1-12PCI－

ExTRACTExTRACT-TIMI25研究經(jīng)皮冠脈介入亞組研究

–主要結(jié)果發(fā)表于

WorldCongressofCardiology-EuropeanSociety,Barcelona,4September,2006RIVIERA接受選擇性或直接經(jīng)皮冠脈介入PCI）患者預(yù)后結(jié)果的預(yù)測(cè)因素：RIVIERAPresentedbyDrGMontalescotatWCC-ESCBarcelona,Spain,5September2006STEEPLE*依諾肝素在擇期經(jīng)皮冠脈介入治療中的安全性和有效性：跨國(guó)隨機(jī)研究

NEnglJMed2006;

355:1006-17依諾肝素在ACS的劑量（基于臨床研究方案的劑量）治療UA–NSTEMI:

1mg/kgQ12hS.c.

合并阿司匹林2－8天/直到穩(wěn)定治療STEMI（按研究的用法）:<75y:30mg靜推負(fù)荷劑量

皮下1.0mg/kgq12h2-8天≥75y:無(wú)負(fù)荷劑量

皮下0.75mg/kgq12h2－8天

CrCl≤30ml/min:1.0mg/kgq24hPCI患者（按研究的用法）：-對(duì)于PCI前8小時(shí)內(nèi)使用依諾肝素的ACS患者=>不追加

-最后一劑LMWH在PCI前>8小時(shí)=>在PCI時(shí)追加依諾肝素(0.3mg/kg)-PCI前未用LMWH抗凝的ACS患者，PCI時(shí)用0.5mg/kg或0.75mg/kg靜推本學(xué)術(shù)信息源于臨床研究，僅供參考，詳細(xì)用法用量請(qǐng)參見(jiàn)詳細(xì)說(shuō)明書(shū)；賽諾菲安萬(wàn)特不推薦任何適應(yīng)癥以外的應(yīng)用最新PCI輔助抗凝研究中依諾肝素的用法用量建議：患者年齡≥

75歲:無(wú)需給予負(fù)荷劑量，皮下給予0.75mg/kg，q12h

肌酐清除率CrCl≤30ml/min的患者:皮下給予1.0mg/kg，q24h拔鞘時(shí)間：若放置閉合裝置，術(shù)后可立即拔管；若無(wú)，則在最后一次皮下給藥6小時(shí)后（靜脈給藥4小時(shí)后）拔管。s.c.：皮下注射；q12h：每隔12小時(shí)給藥一次；i.v.：靜脈給藥非ST段抬高性心梗/不穩(wěn)定性心絞痛患者(SYNERGY研究)擇期PCI患者(STEEPLE研究)在1mg/kgs.c.q12h治療基礎(chǔ)上一般患者給藥劑量為：0.5mg/kgi.v.

手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)的復(fù)雜患者給藥劑量：0.75mg/kgi.v.在1.0mg/kgs.c.q12h聯(lián)合溶栓治療的基礎(chǔ)上ST段抬高性心?；颊撸‥XTRACT研究的PCI亞組分析）當(dāng)末次皮下給藥8小時(shí)內(nèi)進(jìn)行PCI,無(wú)需額外追加劑量當(dāng)末次皮下給藥超過(guò)8小時(shí)進(jìn)行PCI，則需靜脈給藥一次，劑量為0.3mg/kg克賽在ACS的優(yōu)勢(shì)來(lái)自：獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)！獨(dú)特的

aXa-IIa比4.1平均分子量3500-5500D對(duì)vWF釋放的獨(dú)特作用

依諾肝素vs

達(dá)肝素依諾肝素>達(dá)肝素UA/NSTEMI–LMWH急性期療效臨床終點(diǎn)達(dá)肝素vs

安慰劑達(dá)肝素vsUFH依諾肝素vsUFH那屈肝素vsUFH依諾肝素vs

亭扎肝素生物學(xué)指標(biāo)依諾肝素vs

達(dá)肝素有效無(wú)差異更有效無(wú)差異Enox>Tinzap.FRISCFRICESSENCE/TIMI11BFRAXIS

EVET達(dá)肝素vs

安慰劑達(dá)肝素vsUFH依諾肝素

vsUFH

那屈肝素vsUFH無(wú)獲益無(wú)獲益最多8天的治療，獲益在一年后持續(xù)存在無(wú)獲益UA/NSTEMI–LMWH最多8天的治療，

長(zhǎng)期獲益怎樣冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病抗栓治療專(zhuān)家共識(shí)

中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)循證醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)NSTEACS急性期治療與UHF比較，LMWH療效相似或更優(yōu)，其中TIMI11B和ESSENCE研究中依諾肝素略優(yōu)于普通肝素，F(xiàn)RIC和FRAXI

顯示，達(dá)肝素和那屈肝素與普通肝素的療效與安全性相似?？傮w上，LWMH至少與UFH等效，但在無(wú)需監(jiān)測(cè)凝血功能和操作方便等方面具有優(yōu)勢(shì)。因此，低分子肝素已取代普通肝素作為NSTEACS急性期治療的一線用藥。

PCISTEEPLE研究是第一個(gè)PCI術(shù)中應(yīng)用LMWH與普通肝素比較的大規(guī)模臨床試驗(yàn)，入選了3528例非急診介入治療患者，分為三組依諾肝素（0.5mg/kg）組、依諾肝素（0.75mg/kg）組和UFH組，結(jié)果顯示依諾肝素組嚴(yán)重出血減少57％。

STEEPLE研究推進(jìn)了PCI術(shù)中低分子肝素取代普通肝素的進(jìn)程。在PCI中依諾肝素與替羅非班或埃替非巴肽聯(lián)合應(yīng)用是安全的。PCI術(shù)后繼續(xù)應(yīng)用LMWH并沒(méi)有顯著減少早期缺血事件，因此成功的PCI術(shù)后無(wú)需常規(guī)應(yīng)用。

克賽的有效性在整個(gè)ACS領(lǐng)域得以證明醫(yī)生的需求－－方便有效的抗凝。LMWH更優(yōu)于UFHUA/NSTEMI:TIMI11B,ESSENCE,TESSMAJAMA薈萃分析

1)8天克賽治療提供病人長(zhǎng)達(dá)一年的保護(hù)2)JAMA2萬(wàn)名患者的薈萃分析:降低死亡/心梗風(fēng)險(xiǎn)達(dá)19％STEMI:EXTRACTTIMI25

1)

降低主要終點(diǎn)事件17％;3)從臨床凈獲益看，克賽策略顯著優(yōu)于UFHPCI:STEEPLE/SYNERGY安全性，有效性UA/NSTEMI:2002AHA/ACC指南

依諾肝素優(yōu)于普通肝素STEMI:2004AHA/ACC指南2B級(jí)推薦依諾肝素聯(lián)合TNK，但2005ACC上專(zhuān)家指出ExTRACT研究必將推動(dòng)指南的更新LMWH是不同的，克賽活性最強(qiáng)在ACS患者擁有強(qiáng)有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)最多ACC/AHA指南唯一推薦使用的低分子肝素(UA/NSTEMI);8天克賽治療提供病人長(zhǎng)達(dá)一年的保護(hù)克賽的有效性在整個(gè)ACS領(lǐng)域得以證明（大規(guī)模臨床－4萬(wàn)多名患者）需求克賽的益處指南推薦關(guān)鍵信息

克賽---在UA/NSTEMI患者中,

唯一被證明優(yōu)于普通肝素的低分子肝素醫(yī)生的需求－－方便有效的抗凝。LMWH更優(yōu)于UFH引自ACCP/ACC-AHA指南LMWH-

相對(duì)UFH更有效地抑制Xa

；-

抗凝效果可預(yù)測(cè)-

不需要實(shí)驗(yàn)室監(jiān)控抗凝活性，使用方便－UFH抗凝效果并不十分理想，死亡/心梗發(fā)生率仍然很高克賽的益處：TIMI11B,ESSENCE,TESSMAJAMA薈萃分析克賽在急性期的療效顯著優(yōu)于UFH8天克賽治療提供病人長(zhǎng)達(dá)一年的保護(hù),一年時(shí)死亡/心梗/血運(yùn)重建相對(duì)危險(xiǎn)下降10％

JAMA2萬(wàn)名患者的薈萃分析顯示，克賽可降低死亡/心梗風(fēng)險(xiǎn)達(dá)19％，并且不增加大出血風(fēng)險(xiǎn)2002AHA/ACC指南:

對(duì)UA/NSTEMT患者，依諾肝素優(yōu)于普通肝素在UA/NSTEMI患者,

唯一被證明優(yōu)于普通肝素的低分子肝素ACC/AHA指南唯一推薦使用的低分子肝素LMWH是不同的，克賽活性最強(qiáng)，8天克賽治療提供病人長(zhǎng)達(dá)一年的保護(hù)

世界銷(xiāo)量第一的低分子肝素，克賽在心內(nèi)循征醫(yī)學(xué)證據(jù)最多需求克賽的益處指南推薦關(guān)鍵信息ExTRACT-TIMI25

研究設(shè)計(jì)醫(yī)生根據(jù)情況選擇溶栓劑(TNK,TPA,rPA,SK)普通肝素

60U/kg負(fù)荷劑量

12U/kg/h靜脈維持48小時(shí)以上依諾肝素(用至出院，最多8天)

<75y:30mg負(fù)荷劑量（靜推）

皮下1.0mg/kgq12h

≥75y:無(wú)負(fù)荷劑量

皮下0.75mg/kgq12h

CrCl≤30ml/min:1.0mg/kgq24h雙盲雙模擬期30天隨訪主要有效性終點(diǎn)：死亡或非致命性心梗

主要安全性終點(diǎn)：TIMI嚴(yán)重出血事件阿司匹林(ASA)97%在溶栓治療開(kāi)始30min內(nèi)接受了研究藥物治療，中位住院時(shí)間10天N=20506AntmanEMetal.NEnglJMed2006;354(14)1477-68該研究為適應(yīng)癥以外的臨床應(yīng)用，僅供內(nèi)部培訓(xùn)人員參考。賽諾菲安萬(wàn)特不推薦任何超出產(chǎn)品已批準(zhǔn)適應(yīng)癥以外的臨床應(yīng)用。

STEMI<6小時(shí)

符合溶栓指征依諾肝素在STEMI患者中的有效性

顯著優(yōu)于普通肝素天*ITT:Intent-to-treat與UFH相比依諾肝素顯著降低主要終點(diǎn)

事件（死亡或非致命性心梗）相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)17％次級(jí)終點(diǎn)(%)p<0.0001

依諾肝素普通肝素051015202530天03691215p=0.02

p<0.000148h

8天11.7%14.5%5.3%

6.1%

8.5%

11.6%

RRR19%RRR12%依諾肝素的顯著優(yōu)勢(shì)在早期（48小時(shí)）

即顯示出來(lái)（次要終點(diǎn)：死亡/非致死MI/緊急血運(yùn)重建）Cannonp<0.0001

依諾肝素普通肝素05101520253003691215主要終點(diǎn)事件(%)p=0.08

p<0.000148h

8days

9.9%12.0%4.7%

5.2%

7.2%

9.3%

RRR17%2

8

108AntmanEMetal.NEnglJMed2006;354(14)1477-68該研究為適應(yīng)癥以外的臨床應(yīng)用，僅供內(nèi)部培訓(xùn)人員參考。賽諾菲安萬(wàn)特不推薦任何超出產(chǎn)品已批準(zhǔn)適應(yīng)癥以外的臨床應(yīng)用。

依諾肝素與UFH相比出血風(fēng)險(xiǎn)較高，但這

種嚴(yán)重出血的發(fā)生率與既往研究結(jié)果相比

顯著降低，且兩組間顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)無(wú)差異依諾肝素(n=10,176)普通肝素(n=10,151)p<0.0001

p<0.0001

p=0.142.10.81.41.80.72.6010嚴(yán)重出血*輕微出血顱內(nèi)出血Patients(%)2.53.31.42.101234出現(xiàn)嚴(yán)重出血的患者%住院期間(薈萃分析)30天

ExTRACT-TIMI25普通肝素低分子肝素6項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床研究的薈萃分析

EikelboomCirculation20051住院期間(薈萃分析)30天

ExTRACT-TIMI25UFH依諾肝素ExTRACT-TIMI25

44%36%1EikelboomJWetal.

Circulation2005;112:3855–67研究提示：在老年人及肌酐清除率≤30ml/min

的患者中，應(yīng)減量應(yīng)用依諾肝素AntmanEMetal.NEnglJMed2006;354(14)1477-68該研究為適應(yīng)癥以外的臨床應(yīng)用，僅供內(nèi)部培訓(xùn)人員參考。賽諾菲安萬(wàn)特不推薦任何超出產(chǎn)品已批準(zhǔn)適應(yīng)癥以外的臨床應(yīng)用。

無(wú)論患者PCI與否，都能從克賽獲益事件發(fā)生率（％）13.811.4相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降23％相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降16％p<0.001p<0.0004n=4676(23%)n=15,223(75%)P值<0.0010.56n=4676(23%)n=15,223(75%)同時(shí)不增加嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)!實(shí)施介入（PCI)的患者，依諾肝素與UFH相比，降低30天死亡/非致命性心梗的風(fēng)險(xiǎn)達(dá)23%，單純藥物治療的患者與UFH相比依諾肝素仍然獲益顯著AntmanEMetal.NEnglJMed2006;354(14)1477-68該研究為適應(yīng)癥以外的臨床應(yīng)用，僅供內(nèi)部培訓(xùn)人員參考。賽諾菲安萬(wàn)特不推薦任何超出產(chǎn)品已批準(zhǔn)適應(yīng)癥以外的臨床應(yīng)用。

ExTRACT-TIMI25研究分析顯示：依諾肝素與氯吡格雷聯(lián)用，為急性心梗病人提供更強(qiáng)保護(hù)/article/654379.do相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降15％相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降24％12.211.4P值0.00050.0006n=14,752(78%)n=5,727(28%)死亡、再梗事件率％AntmanEMetal.NEnglJMed2006;354(14)1477-68該研究為適應(yīng)癥以外的臨床應(yīng)用，僅供內(nèi)部培訓(xùn)人員參考。賽諾菲安萬(wàn)特不推薦任何超出產(chǎn)品已批準(zhǔn)適應(yīng)癥以外的臨床應(yīng)用。

每1000例接受依諾肝素治療的患者,比普通肝素多減少缺血事件28次，

僅增加4次TIMI非致命性嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)-15-7-64-20-15-10-505事件/1000患者非致命性心梗緊急血運(yùn)重建死亡TIMI

嚴(yán)重出血(非致命)(不增加非致命性顱內(nèi)出血)AntmanEMetal.NEnglJMed2006;354(14)1477-68<75y:

30mg負(fù)荷劑量靜推

皮下1.0mg/kgq12h2-8天

≥75y:

無(wú)負(fù)荷劑量

皮下0.75mg/kgq12h2－8天CrCl≤30ml/min:

1.0mg/kgq24hEXTRAXT中依諾肝素劑量該研究為適應(yīng)癥以外的臨床應(yīng)用，僅供內(nèi)部培訓(xùn)人員參考。賽諾菲安萬(wàn)特不推薦任何超出產(chǎn)品已批準(zhǔn)適應(yīng)癥以外的臨床應(yīng)用。

很難有研究像－

EXTRACT研究一樣具有說(shuō)服力

在超過(guò)2萬(wàn)例急性心梗病人中，依諾肝素與靜脈注射UFH相比，30天時(shí)的聯(lián)合終點(diǎn)（死亡和非致死性再次心梗）顯著減少17％（9.9%對(duì)12.0%，P=0.0001）。這種作用見(jiàn)于早期（48小時(shí)），所有亞組均可一致觀察到這一結(jié)果。接受PCI的依諾肝素治療病人有明顯的治療效果（n=4676），30天死亡或非致死性心梗的相對(duì)危險(xiǎn)下降23%，而出血危險(xiǎn)相當(dāng)（TIMI大出血率在依諾肝素組為1.4%，在普通肝素組為1.6%）。依諾肝素組TIMI大出血發(fā)生率輕度升高，有統(tǒng)計(jì)意義（2.1%對(duì)1.4%）。必須注意的是，這種嚴(yán)重出血的發(fā)生率是既往臨床研究報(bào)告的最低者。就顱內(nèi)出血（ICH）（最嚴(yán)重的出血類(lèi)型）而言，兩治療組之間沒(méi)有顯著差異(依諾肝素的0.8%對(duì)普通肝素的0.7%）。對(duì)療效（死亡或非致死性心梗）和安全性（非致死性致殘性卒中）進(jìn)行平衡后得出的總臨床凈獲益以依諾肝素治療組顯著獲益，相對(duì)危險(xiǎn)下降18%（P=<0.0001）。AntmanEMetal.NEnglJMed2006;354(14)1477-68該研究為適應(yīng)癥以外的臨床應(yīng)用，僅供內(nèi)部培訓(xùn)人員參考。賽諾菲安萬(wàn)特不推薦任何超出產(chǎn)品已批準(zhǔn)適應(yīng)癥以外的臨床應(yīng)用。

關(guān)鍵信息

ExTRACT-TIMI25令人振奮的結(jié)果

專(zhuān)家共識(shí):EXTRACT結(jié)果將推動(dòng)指南的更新EXTRACT:<75y:30mg靜推,sc1.0mg/kgq12h

>75y:sc0.75mg/kgq12hCrCl≤30ml/min:1.0mg/kgq24h克賽2－8天EXTRACT研究結(jié)果提示－對(duì)STEMI抗凝，從臨床凈獲益看，依諾肝素顯著優(yōu)于普通肝素醫(yī)生的需求－－方便有效的抗凝。LMWH更優(yōu)于UFH引自ACCP/ACC-AHA指南LMWH-

相對(duì)更有效地抑制Xa

；-

抗凝效果可預(yù)測(cè)，穩(wěn)定-

不需要實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)抗凝活性，使用方便－UFH抗凝效果并不十分理想，死亡/心梗發(fā)生率仍然很高ACCP、ACC/AHA:對(duì)于小于75歲和腎功能正常的患者,我們建議使用依諾肝素(30mg靜推后,1mg/kgsc，q12h)克賽的益處：EXTRACT-TIMI251)與UFH相比，克賽顯著降低主要終點(diǎn)

事件（死亡或非致命性心梗）17％;從臨床凈獲益看，克賽策略顯著優(yōu)于UFH；2)接受PCI的患者,克賽與UFH相比降低30天死亡/非致命性心梗的風(fēng)險(xiǎn)達(dá)23%3)克賽還有其他的STEMI輔助抗凝的研究，如HARTII,ASSENTIII等。需求克賽的益處指南推薦如何用連貫治療組（更客觀可信的結(jié)果）6138名患者隨機(jī)治療期間同樣的藥物非連貫治療組隨機(jī)治療期間使用的抗凝藥物與隨機(jī)之前的不一致由于大約四分之三的患者在進(jìn)入該研究之前接受了普通肝素或依諾肝素治療，這些患者中的部分患者在隨機(jī)化后接受了另一種藥物從而改變了治療方案，使研究結(jié)果變的復(fù)雜SYNERGY研究是評(píng)價(jià)依諾肝素用于介入抗凝的一項(xiàng)UA/NSTEMI的前瞻性、隨機(jī)、開(kāi)放、多中心大樣本研究－評(píng)價(jià)依諾肝素用于介入患者這張片子和下面一張放在同一張卡片上Enoxaparin

Pre-treatment(44%)UFHPre-treatment(29%)Enoxaparin(12%)UFH(12%)Enoxaparin(22%)UFH(21%)Enoxaparin(14%)UFH(15%)UFHEnoxaparin

UFHEnoxaparinUFHEnoxaparin分組前有治療*隨機(jī)分組RandomizedTX**違反試驗(yàn)方案

MahaffeyK,FergusonJ.ACCScientificSessions;Mar7-10,2004;NewOrleans,LA.*3%分組前有依諾肝素&UFH治療**只有一部分是連貫治療的研究入組情況NoPre-treatment(24%)連貫治療依諾肝素組30天死亡和心梗風(fēng)險(xiǎn)降低17.9%20

151050Cumulativepercentageofpatients051015202530UFHEnoxaparin15.612.8P=0.0029RRR=17.9%N=5637

Enoxaparin UFH P值 (n=4993)(n=4985)

GUSTO嚴(yán)重出血 2.9 2.4 0.107需要輸紅細(xì)胞 17.0 16.0 0.155總的TIMI大出血 9.1 7.6 0.008

與CABG有關(guān) 6.8 5.9 0.081

與CABG無(wú)關(guān) 2.4 1.7 0.025ICH <0.1 <0.1 NS

交替使用LMWH容易引起出血?。?duì)所有病人（含不連貫治療組）的安全性評(píng)價(jià)一開(kāi)始使用克賽即持續(xù)使用，

換藥導(dǎo)致出血增加一開(kāi)始就使用依諾肝素的病人有著好的預(yù)后持續(xù)使用依諾肝素的病人有著好的預(yù)后不交替使用抗凝藥物(包括在導(dǎo)管室)的病人有著好的預(yù)后在依諾肝素治療基礎(chǔ)上、醫(yī)生可以毫不猶豫地送病人去做PCI交替使用抗凝藥物增加出血SYNERGY研究表明持續(xù)使用依諾肝素的病人預(yù)后良好MontalescotG,etal.

NEnglJMed2006;355:1006-173528例擬行擇期經(jīng)股動(dòng)脈PCI病人隨機(jī)化分組（1：1：1）按是否將使用糖蛋白（GP）IIb/IIIa抑制劑分層IV.依諾肝素0.5mg/kgIV.依諾肝素0.75mg/kg普通肝素70-100IU不使用GPIIb/IIIa抑制劑（ACT300-350秒）50-70IU使用GPIIb/IIIa抑制劑（ACT200-300秒）N=1070人N=1228人N=1230人主要終點(diǎn)PCI術(shù)后48小時(shí)內(nèi)、非CABG（冠脈搭橋術(shù)）相關(guān)的嚴(yán)重及輕度出血發(fā)生率次要終點(diǎn)PCI手術(shù)始末抗凝血水平（Anti-Xa、ACT達(dá)標(biāo)）復(fù)合終點(diǎn)：術(shù)后48小時(shí)內(nèi)非CABG相關(guān)的出血、30天內(nèi)死亡、非致命性心梗、接受急診血管成形術(shù)的發(fā)生率復(fù)合終點(diǎn)：術(shù)后30天內(nèi)死亡、非致命性心梗發(fā)生率復(fù)合終點(diǎn)：術(shù)后30天內(nèi)心梗發(fā)生率、接受急診血管成形術(shù)的發(fā)生率STEEPLE:

依諾肝素在擇期經(jīng)皮冠脈介入治療中的安全性和有效性：跨國(guó)隨機(jī)評(píng)估研究主要終點(diǎn)——非CABG相關(guān)的出血發(fā)生率嚴(yán)重出血輕度出血嚴(yán)重和輕度出血病人比例（％）STEEPLE研究依諾肝素組(0.5mg/kg和0.75mg/kg)嚴(yán)重出血的病人比例較普通肝素組相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降57%MontalescotG,etal.

NEnglJMed2006;355:1006-17依諾肝素的安全性得到了進(jìn)一步證實(shí)

次要終點(diǎn)：Anti-Xa達(dá)標(biāo)，ACT達(dá)標(biāo)

依諾肝素組抗凝血水平達(dá)標(biāo)的病人比例是

普通肝素組的4倍ACT達(dá)標(biāo)：200-300s(使用GPIIb/IIIa

抑制劑);300-350s(不使用GPIIb/IIIa

抑制劑)Anti-Xa達(dá)標(biāo)：0.5-1.8IU/ml手術(shù)開(kāi)始手術(shù)結(jié)束手術(shù)開(kāi)始＋手術(shù)結(jié)束MontalescotG,etal.

NEnglJMed2006;355:1006-17

PCI抗凝未被滿足的需求：首先普通肝素需要監(jiān)測(cè)，使用不方便第二：目前PCI治療中常根據(jù)醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)來(lái)選擇肝素的劑量，但由于受到患者個(gè)體差異、合用藥物等的影響，相同劑量的普通肝素在不同個(gè)體所得的ACT值最終會(huì)有很大的差異；很難得到最佳劑量（指：既保證有效抗凝，又不增加出血風(fēng)險(xiǎn)的劑量）所以目前情況下，有相當(dāng)一部分患者不能達(dá)到有效抗凝克賽的益處：STEEPLE,SYNERGYEXTRACTSYNERGY:克賽組與普通肝素相比死亡和心梗的RRR為18%（PCI術(shù)前術(shù)中持續(xù)同一抗凝藥），而在安全性方面無(wú)顯著差異STEEPLE:PCI前未使用抗凝藥的PCI患者，PCI時(shí)用：克賽0.5和0.75mg/kg靜注。結(jié)果：克賽組（0.5和0.75mg/kg）的嚴(yán)重出血比UFHRRR57％EXTRACT:4676名PCI患者顯示克賽與UFH相比死亡/非致死性心梗RRR23%ACCP&AHA/ACC2005:（除一項(xiàng)研究外）幾乎所有用于評(píng)判LMWH有效性和安全性的臨床研究都選用的是依諾肝素。PCI術(shù)前8小時(shí)內(nèi)接受克賽治療的患者=>PCI時(shí)不再追加克賽術(shù)前8～12小時(shí)接受最后一次依諾肝素治療的患者=>PCI時(shí)靜脈注射0.3mg/kg的克賽ACCP:如果患者進(jìn)入導(dǎo)管室前已用LMWH，建議在PCI治療期間繼續(xù)使用LMWH（2C）這也正是SYNERGY的結(jié)果之一克賽--ACC/AHA指南唯一推薦使用的低分子肝素(UA/NSTEMI)PCI術(shù)前,術(shù)中連貫用同一種低分子肝素可以減少出血需求克賽的益處關(guān)鍵信息克賽用法克賽在介入抗凝中的應(yīng)用STEMI分層安慰劑普通肝素第一層第二層N=5658N=6434戊聚糖鈉2.5mgo.d.sc(1stdoseIV)X8days安慰劑安慰劑o.d.sc(1stdoseIV)X8days戊聚糖鈉2.5mgo.d.sc(1stdoseIV)X8days安慰劑靜注+滴注24-48小時(shí)普通肝素靜脈注射60IU/kg+12IU/kg靜滴24-48hs安慰劑o.d.sc(1stdoseIV)x8days12,092患者新的抗凝藥物：戊聚糖鈉的研究OASIS6OASIS-6TrialGroup.JAMA2006:DOI:10.1001/jama.295.13.joc60038.

第1層:5658例患者(47%)安慰劑:396/2835例患者(14%)Fonda:317/2823例患者(11.2%)溶栓4413例患者(78%)未實(shí)施再灌注1357例患者(24%)第2層:6434例患者(53%)UFH:281/3221

例患者(8.7%)

Fonda:268/3213例患者(8.3%)直接PCI

3789例患者(59%)未實(shí)施再灌注1620例患者(25%)溶栓1025例患者(16%)UFH:97/1903(5.1%)

Fonda115/1886(6.1%)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降=21%(P<0.05)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降=4%NS對(duì)照組:677/6056例患者(11.2%)Fonda:585/6036例患者(9.7%)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降=14%(P<0.01)HazardRatio=1,2NS共有12092例患者UFH:122/810(15.1%)

Fonda99/810(12.2%)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降=19,2%NSUFH:62/512(12%)

Fonda54/513(10.6%)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降=12.2%NS安慰劑:102/678

(15.1%)

Fonda83/679(12.2%)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降=19,2%NS安慰劑:294/2206(13.3%)

Fonda:234/2207(10.6%)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降=20,2%NS普通肝素平均使用時(shí)間僅為1天僅優(yōu)于安慰劑此部分患者未能接受任何抗栓或再灌注治療OASIS-6TrialGroup.JAMA2006:DOI:10.1001/jama.295.13.joc60038.

如同

ExTRACT

僅跟安慰劑對(duì)照,有獲益;

在如同EXTRACT-TIMI25的亞組上沒(méi)有獲益!對(duì)PCI患者沒(méi)有獲益!對(duì)于PCI患者，獲益？????Q:有的醫(yī)生認(rèn)為低分子肝素不能監(jiān)測(cè)，我們?nèi)绾未_認(rèn)依諾肝素能達(dá)到足夠的抗Xa因子活性?

A:事實(shí)上低分子肝素?zé)o需監(jiān)測(cè)這張跟下面一張，放在同一張卡上依諾肝素1mg/kgSC：有效抗凝時(shí)間至少可保持8小時(shí)

12小時(shí)后，抗凝活性已回落至0.5AXaIU/ml1.0mg/kgs.c.steadystate0.00.20.40.60.81.01.21.41.61.82.002468101214161820Time(hours)Anti-Xa(IU/mL)s.c.injections.c.injections.c.=subcutaneous.Sanchez-PenaP,etal.BrJClinPharmacol.2005;60:364-73.如PCI持續(xù)時(shí)間為最后一次皮下注射依諾肝素8小時(shí)以內(nèi)，

則不用追加；如在8-12小時(shí)內(nèi)，則必須靜脈追加0.3mg/kg依諾肝素，使抗Xa活性保持在0.5以上1.0mg/kgs.c.持續(xù)抗凝活性

0.00.20.40.60.81.01.21.41.61.82.002468101214161820Time(hours)Anti-Xa(IU/mL)+0.3mg/kgi.v.s.c.injections.c.injection0.00.20.40.60.81.01.21.41.61.82.002468101214161820Time(h)aXaIU/ml靜脈給予0.5mg/kg依諾肝素的抗凝時(shí)間窗

抗Xa活性迅速升高，達(dá)到抗凝水平在1.0IU/ml左右，

在2個(gè)小時(shí)之內(nèi)PCI可以順利實(shí)施跟下面這張放在同一張卡上擇期PCI術(shù)中靜脈給予依諾肝素

約95％的病人抗Xa因子活性達(dá)到抗凝水平5％（第一條線），50％（第2條線），95％的病人抗Xa因子活性曲線Sanchez-PenaP,etal.BrJClinPharmacol.2005;60:364-73.02468Anti-Xa(IU/mL)Time(hours)2.52.01.51.00.503.0依諾肝素0.5mg/kgi.v.(如果手術(shù)延長(zhǎng)，在第2小時(shí)追加0.25mg/kg

)IU=internationalunits;i.v.=intravenous;

PCI=percutaneouscoronaryintervention.克賽用于骨科

最多僅有20%的DVT有癥狀—80%無(wú)癥狀

未被發(fā)現(xiàn)觀點(diǎn)：“亞洲人是不同的”AIDA:骨科手術(shù)后如無(wú)DVT預(yù)防性治療，亞洲人群的DVT率是38%；該比率和歐美國(guó)家一樣高Colwell,Planes,Geerts膝，髖關(guān)節(jié)置換，大型創(chuàng)傷手術(shù)克賽顯著優(yōu)于UFH(Planes研究近端DVT相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降59％),不伴大出血增多克賽比新的低分子肝素fondaparinux

更安全!ACCP指南:預(yù)防性用于骨科手術(shù)，至少10天，推薦級(jí)別1A關(guān)鍵信息:研究表明克賽40mg,每日一次皮下注射,用于矯形手術(shù)的DVT預(yù)防是有效的，不增加大出血風(fēng)險(xiǎn)克賽在腎科引用ACCP/ACC-AHA指南

LMWH-

相對(duì)更有效地抑制FXa

-

較少的血漿蛋白和內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合-

劑量依賴性清除率，且半衰期更長(zhǎng)，從而有更肯定和穩(wěn)定的抗凝療效-

不需要實(shí)驗(yàn)室監(jiān)控活性克賽－獨(dú)特的分子

更強(qiáng)的活性vWF的釋放明顯減少最大100aXa-IU/kg克賽至少與UFH同樣安全，有效，但使用更方便良好的獲益－風(fēng)險(xiǎn)比幾個(gè)研究顯示:克賽能夠有效地替代UFH.安全性良好注:防止血栓形成：100AxaIU/kg；有高度出血傾向的血透患者，應(yīng)減量至雙側(cè)血管通路給予低分子肝素50AxaIU/kg或單側(cè)血管通路給予75AxaIU/kg;作用時(shí)間一般為4小時(shí)克賽比其他LMWH能更強(qiáng)效和更長(zhǎng)久地抑制Xa克賽釋放更少的vWF=>誘導(dǎo)更少的血小板聚集

克賽是療效卓越的低分子肝素可能源于的兩個(gè)主要原因2002