我國藥物動力學研究50年發(fā)展概述一、本文概述藥物動力學，作為藥學研究的重要分支，主要研究藥物在生物體內的吸收、分布、代謝和排泄等過程，以及這些過程如何影響藥物在體內的濃度和藥物療效。自20世紀70年代初，我國開始系統(tǒng)地開展藥物動力學研究，至今已有50年的歷史。這50年來，我國藥物動力學研究經(jīng)歷了從無到有、從弱到強的發(fā)展歷程，為我國藥物研發(fā)、臨床合理用藥以及藥物監(jiān)管提供了重要的科學支持。本文旨在回顧和總結我國藥物動力學研究50年來的發(fā)展歷程，通過梳理不同階段的標志性成果和重大事件，分析我國藥物動力學研究取得的成就和經(jīng)驗教訓。本文還將探討當前藥物動力學研究面臨的挑戰(zhàn)和未來的發(fā)展趨勢，以期為我國藥物動力學研究的未來發(fā)展提供借鑒和參考。通過本文的概述，讀者可以全面了解我國藥物動力學研究的發(fā)展歷程、現(xiàn)狀和未來趨勢，為我國藥物研究和臨床用藥的進一步發(fā)展提供有力的支撐和指導。二、藥物動力學研究的發(fā)展歷程我國藥物動力學研究的發(fā)展歷程，可以說是一部波瀾壯闊的科技創(chuàng)新史。自20世紀60年代起，我國的藥物動力學研究開始起步，那時主要集中在對一些基礎理論和實驗技術的研究，如藥物的吸收、分布、代謝和排泄等基本過程的研究。進入70年代，隨著改革開放的步伐加快，我國的藥物動力學研究也開始逐漸與國際接軌。一方面，我們開始引進和消化吸收國外的先進理論和技術，另一方面，也開始探索和發(fā)展適合我國國情的藥物動力學研究方法。這一階段，我國藥物動力學研究的主要成果體現(xiàn)在對藥物在人體內的作用機制和藥代動力學參數(shù)的深入研究上。80年代至90年代，是我國藥物動力學研究的快速發(fā)展期。隨著科技的進步和研究的深入，我們開始對藥物的體內過程進行更為細致和全面的研究，包括藥物的體內轉運機制、藥物與生物大分子的相互作用、藥物在特殊人群（如老人、兒童、孕婦等）中的藥代動力學特點等。同時，也涌現(xiàn)出了一批具有國際影響力的藥物動力學研究團隊和學者。進入21世紀，我國藥物動力學研究迎來了新的發(fā)展機遇。隨著生物醫(yī)學工程的快速發(fā)展和大數(shù)據(jù)技術的應用，我們開始利用先進的儀器設備和數(shù)據(jù)分析方法，對藥物在體內的動態(tài)變化進行更為精準和深入的研究。隨著個體化治療和精準醫(yī)療的興起，藥物動力學研究在指導臨床用藥和優(yōu)化治療方案中的作用也日益凸顯。我國藥物動力學研究的發(fā)展歷程是一部不斷創(chuàng)新和突破的歷史。從最初的摸索和嘗試，到現(xiàn)在的精準和深入，我國藥物動力學研究已經(jīng)取得了令人矚目的成果。未來，我們有理由相信，在廣大科研工作者的共同努力下，我國的藥物動力學研究將繼續(xù)保持快速發(fā)展的勢頭，為人類健康和醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展做出更大的貢獻。三、我國藥物動力學研究的特色與優(yōu)勢在過去的五十年里，我國藥物動力學研究已經(jīng)形成了鮮明的特色和優(yōu)勢，這些特色和優(yōu)勢主要體現(xiàn)在以下幾個方面。我國藥物動力學研究在理論探索方面取得了顯著成果。我國的科研人員在藥物吸收、分布、代謝和排泄等基本過程的理論研究上，提出了許多具有創(chuàng)新性的理論模型，如基于生理藥動學原理的藥物代謝動力學模型、多室模型等。這些理論模型不僅豐富了藥物動力學的理論體系，也為新藥研發(fā)和優(yōu)化用藥方案提供了科學依據(jù)。我國藥物動力學研究在技術創(chuàng)新方面取得了重要突破。在藥物動力學實驗技術和方法上，我國科研人員開發(fā)了一系列具有自主知識產(chǎn)權的新技術、新方法，如高效液相色譜-質譜聯(lián)用技術、核磁共振技術等。這些技術的應用大大提高了藥物動力學研究的準確性和靈敏度，為藥物研發(fā)提供了有力支持。再次，我國藥物動力學研究在藥物研發(fā)中的應用取得了顯著成效。藥物動力學研究在新藥研發(fā)的臨床前評價和臨床試驗階段發(fā)揮著重要作用。我國科研人員通過深入研究藥物的體內過程，為新藥的藥效學評價、安全性評價和臨床用藥方案的制定提供了重要依據(jù)。同時，我國藥物動力學研究還積極參與國際合作與交流，推動了我國新藥研發(fā)水平的提高。我國藥物動力學研究在人才培養(yǎng)和團隊建設方面也取得了顯著成績。隨著藥物動力學研究的深入發(fā)展，我國已經(jīng)培養(yǎng)了一批高水平的藥物動力學專業(yè)人才和團隊。這些人才和團隊在藥物動力學研究、新藥研發(fā)和臨床用藥方案制定等方面發(fā)揮著重要作用，為我國藥物動力學研究的持續(xù)發(fā)展提供了有力保障。我國藥物動力學研究在理論探索、技術創(chuàng)新、藥物研發(fā)應用和人才培養(yǎng)等方面形成了鮮明的特色和優(yōu)勢。這些特色和優(yōu)勢不僅推動了我國藥物動力學研究的深入發(fā)展，也為我國新藥研發(fā)和臨床用藥方案的優(yōu)化提供了有力支持。四、我國藥物動力學研究面臨的挑戰(zhàn)與機遇隨著我國藥物動力學研究的不斷深入，我們既面臨著眾多挑戰(zhàn)，也擁有著無限的機遇。挑戰(zhàn)方面，我國藥物動力學研究在基礎理論和核心技術上仍需加強。與國際先進水平相比，我們在某些關鍵領域的研究還存在一定的差距，如藥物在復雜生物系統(tǒng)中的相互作用機制、新型藥物載體的設計等。藥物動力學研究涉及多學科交叉，需要整合生物學、醫(yī)學、藥學、物理學等多學科知識，這對研究者的綜合素質提出了更高的要求。藥物動力學研究需要大量的臨床數(shù)據(jù)和長期追蹤觀察，這對研究經(jīng)費和人力投入提出了更高的要求。然而，面對這些挑戰(zhàn)，我國藥物動力學研究也擁有著前所未有的機遇。國家對科技創(chuàng)新和醫(yī)藥健康產(chǎn)業(yè)的支持力度不斷加大，為藥物動力學研究提供了充足的經(jīng)費和政策保障。隨著生物醫(yī)藥、納米技術等新興技術的發(fā)展，為藥物動力學研究提供了新的方法和手段，推動了研究領域的不斷拓展和深化。我國人口基數(shù)大，疾病譜廣泛，為藥物動力學研究提供了豐富的臨床資源和病例數(shù)據(jù)。我國藥物動力學研究在面臨挑戰(zhàn)的也擁有著巨大的發(fā)展機遇。我們應該把握機遇，加強基礎理論和核心技術研究，提高研究者的綜合素質，整合多學科資源，推動藥物動力學研究不斷向前發(fā)展，為我國的醫(yī)藥健康產(chǎn)業(yè)和科技創(chuàng)新做出更大的貢獻。五、結論與展望隨著科技的不斷進步和醫(yī)學領域的深入研究，我國藥物動力學研究在過去的50年中取得了令人矚目的成就。從最初的摸索階段，到如今的精準醫(yī)療與個體化治療，藥物動力學研究不僅為藥物研發(fā)提供了堅實的理論基礎，也為臨床用藥提供了科學的指導。結論上，我國藥物動力學研究在藥物吸收、分布、代謝和排泄等方面積累了豐富的數(shù)據(jù)和經(jīng)驗，建立了一系列符合國人特點的藥物動力學模型和參數(shù)。這些研究成果不僅推動了國內藥物研發(fā)水平的提升，也為國際藥物動力學領域的發(fā)展做出了重要貢獻。然而，展望未來，藥物動力學研究仍面臨諸多挑戰(zhàn)。一方面，隨著新藥的不斷涌現(xiàn)，如何快速、準確地評估其體內過程，成為藥物動力學研究的重要任務。另一方面，隨著精準醫(yī)療的深入發(fā)展，個體化用藥的需求對藥物動力學研究提出了更高的要求。因此，未來我國藥物動力學研究需要進一步加強基礎研究，提高研究方法的準確性和可靠性；也需要加強跨學科合作，將藥物動力學研究與臨床實踐、藥學研究等相結合，推動藥物動力學研究在精準醫(yī)療和個體化治療中的應用。我國藥物動力學研究在過去的50年中取得了顯著成就，為藥物研發(fā)和臨床治療提供了有力支持。未來，隨著科技的不斷進步和醫(yī)學領域的深入發(fā)展，我國藥物動力學研究將繼續(xù)發(fā)揮重要作用，為人類的健康事業(yè)做出更大的貢獻。七、附錄1970年：我國藥物動力學研究起步，首次成功地對幾種常用藥物進行了體內藥物動力學研究。1980年：隨著改革開放的推進，我國藥物動力學研究逐漸與國際接軌，引進并發(fā)展了多種新的藥物動力學研究方法。1990年：我國藥物動力學研究在抗生素、抗腫瘤藥物等領域取得了顯著進展，部分研究成果達到國際先進水平。2000年：我國藥物動力學研究進入全面發(fā)展階段，研究領域不斷拓寬，研究手段不斷更新，研究成果的質量和數(shù)量均有顯著提升。2010年：我國藥物動力學研究在國際上的影響力逐漸增強，多項研究成果在國際權威期刊上發(fā)表，得到了國際同行的認可。2020年：我國藥物動力學研究已經(jīng)形成了完整的學科體系，研究領域涵蓋了所有類型的藥物，為我國新藥創(chuàng)制和藥物研發(fā)提供了強有力的支持。這里列出了一些在我國藥物動力學研究領域做出杰出貢獻的科學家和學者，他們的研究成果推動了我國藥物動力學研究的進步，為我國藥物研發(fā)事業(yè)做出了重要貢獻。教授：在抗生素藥物動力學研究方面取得了突出成果，為我國抗生素藥物的研發(fā)提供了重要參考。博士：在抗腫瘤藥物動力學研究方面取得了顯著進展，為我國抗腫瘤藥物的研發(fā)提供了新的思路和方法。研究員：在中藥藥物動力學研究方面取得了重要突破，為我國中藥現(xiàn)代化和國際化提供了有力支持。未來，我國藥物動力學研究將繼續(xù)深入發(fā)展，研究領域將進一步拓寬，研究手段將更加先進和多樣化。隨著我國藥物研發(fā)事業(yè)的不斷發(fā)展，藥物動力學研究將在新藥創(chuàng)制、藥物療效評價、藥物安全性評估等方面發(fā)揮更加重要的作用。我們期待我國藥物動力學研究在未來能夠取得更加顯著的成果，為我國藥物研發(fā)事業(yè)做出更大的貢獻。參考資料：藥物動力學，作為一門將數(shù)學與藥理學相結合的跨學科領域，主要研究藥物在生物體內的吸收、分布、代謝和排泄（即ADME過程）的規(guī)律。自20世紀70年代初，我國開始開展藥物動力學研究以來，經(jīng)過50年的發(fā)展，已經(jīng)在藥物研發(fā)、新藥審批、臨床用藥指導等方面取得了顯著的成果。初創(chuàng)階段（1970-1980）：在這一時期，我國藥物動力學研究剛剛起步，主要依賴于國外的研究成果和理論體系。學者們開始引進和學習藥物動力學的基本概念、原理和方法，嘗試對一些傳統(tǒng)中草藥進行藥動學研究。盡管研究條件有限，但這一階段的工作為后來的發(fā)展奠定了基礎。發(fā)展階段（1981-1999）：隨著改革開放的深入，我國藥物動力學研究獲得了更多的資源和支持。研究團隊逐漸擴大，研究手段也日益豐富。除了對傳統(tǒng)藥物的深入研究外，對化學合成藥物、新劑型等藥物的動力學特性也有了更深入的了解。與國際學術界的交流也日益增多，為我國藥物動力學研究帶來了新的思路和方法。繁榮階段（2000-至今）：進入21世紀，我國藥物動力學研究進入了一個全新的繁榮期。隨著國家對科技創(chuàng)新的重視和投入的增加，藥物動力學研究得到了前所未有的發(fā)展機遇。在這個階段，我國藥物動力學研究不僅在基礎理論方面取得了突破，而且在藥物研發(fā)、臨床應用等方面也取得了顯著的成果。我國藥物動力學研究在過去的50年里經(jīng)歷了從無到有、從弱到強的過程。在未來的發(fā)展中，我們期待藥物動力學能夠更好地服務于我國的醫(yī)藥事業(yè)，為保障人民健康做出更大的貢獻。汽車空氣動力學是一門研究汽車在行駛過程中與空氣相互作用規(guī)律的科學。它涉及到汽車周圍的氣流、壓力、剪切力、阻力、升力和穩(wěn)定性等問題，對于提高汽車性能、降低油耗和減少排放具有重要意義。汽車空氣動力學主要研究汽車在行駛過程中所受到的空氣動力作用，以及汽車對周圍空氣的影響。它涉及到流場、壓力場、速度場、溫度場等多個物理場，需要運用流體力學、熱力學、計算數(shù)學等多個學科的知識。汽車造型設計：通過優(yōu)化汽車造型，減小空氣阻力，提高燃油經(jīng)濟性和行駛穩(wěn)定性。氣流組織：研究汽車內部氣流的組織形式，提高空調和通風系統(tǒng)的效率，降低能耗和提高駕乘舒適性。氣動噪聲：研究汽車行駛過程中產(chǎn)生的氣動噪聲，降低其對周圍環(huán)境和駕乘人員的影響。氣動穩(wěn)定性：研究汽車在行駛過程中受到的氣動力和力矩，提高汽車的操控性和穩(wěn)定性。排放性能：研究汽車排放物在氣流中的擴散和稀釋規(guī)律，降低對環(huán)境的污染。理論分析：通過建立數(shù)學模型和數(shù)值模擬方法，研究汽車周圍的流場和壓力場分布，預測汽車的空氣動力學性能。實驗測試：通過風洞實驗和道路實驗等方法，測量汽車的氣動力性能和氣動噪聲等參數(shù)，驗證理論分析的正確性。計算機模擬：利用計算機技術模擬汽車行駛過程中的氣流運動，進行虛擬實驗和優(yōu)化設計。數(shù)據(jù)挖掘和分析：利用大數(shù)據(jù)技術對實驗測試和計算機模擬產(chǎn)生的數(shù)據(jù)進行挖掘和分析，提取有用的信息和規(guī)律。隨著能源危機和環(huán)境問題的日益嚴重，節(jié)能減排已成為當今社會的重要議題。汽車空氣動力學的研究對于提高汽車性能、降低油耗和減少排放具有重要意義。它不僅可以提高汽車的燃油經(jīng)濟性和行駛穩(wěn)定性，還可以降低汽車的空氣阻力系數(shù)和氣動噪聲，提高駕乘舒適性。汽車空氣動力學的研究還可以為其他交通工具的設計提供借鑒和參考，推動交通工具的綠色化和智能化發(fā)展。汽車空氣動力學是一門涉及多個學科領域的綜合性科學，具有重要的理論和應用價值。未來隨著科技的進步和社會的發(fā)展，汽車空氣動力學的研究將更加深入和完善，為人類社會的可持續(xù)發(fā)展做出更大的貢獻。藥物動力學是一門較年輕的新興藥學與數(shù)學間的邊緣科學，是近20年來才獲得的迅速發(fā)展的藥學新領域。藥物動力學是研究藥物在動物體內的含量隨時間變化規(guī)律的科學，是藥理學的一種。藥物動力學（pharmacokinetics）亦稱藥動學，系應用動力學（kinetics）原理與數(shù)學模式，定量地描述與概括藥物通過各種途徑（如靜脈注射，靜脈滴注，口服給藥等）進入體內的吸收（Absorption）、分布（Distribution）、代謝（Metabolism）和排泄（Elimination），即吸收、分布、代謝、排泄（ADME）過程的“量-時”變化或“血藥濃度-時”變化的動態(tài)規(guī)律的一門科學。藥物動力學研究各種體液、組織和排泄物中藥物的代謝產(chǎn)物水平與時間關系的過程，并研究為提出解釋這些數(shù)據(jù)的模型所需要的數(shù)學關系式。藥物動力學已成為生物藥劑學、藥理學、毒理學等學科的最主要和最密切的基礎，推動著這些學科的蓬勃發(fā)展。它還與基礎學科如數(shù)學、化學動力學、分析化學也有著緊密的聯(lián)系。從它發(fā)展較快的近20年來，其研究成果已經(jīng)對指導新藥設計、優(yōu)選給藥方案、改進藥物劑型、提供高效、速效、長效、低毒、低副作用的藥劑，發(fā)揮了重要作用。目前國內對Pharmacokinetics一詞的翻譯方法頗亂，除稱為“藥物動力學”、“藥動學”之外，尚有稱作“藥物代謝動力學”、“藥代動力學”等名稱。該名稱的譯法暫未統(tǒng)一，這些譯語往往是來自同一概念，指的是同一門學科，請讀者不要誤解。特別是采用“藥物代謝動力學”以及“藥物動力學”的作者，他們在該詞中指的“代謝（Metabolism）概念是廣義性的，包括了藥物在體內的吸收、分布、代謝、排泄（ADME）的整個過程。但考慮到國外在Pharmacokinetics領域中，Mitabolism一詞多半都是狹意的概念，仍然僅指生物轉化而言，況且在Pharmacokinetics領域中確實存在著“Pharmacokineticsofmetabolism（代謝，即生物轉化的動力學）”這一部分內容，而這部分內容顯然不能代表整個Pharmacokinetics。著名的藥物動力學創(chuàng)建人之一J．G．Wanger有一個很好的說明，他指出，Pharmacokinetics一詞，是指將動力學（kinetics）的原理用于pharmakon，而pharmakon一詞源出于希臘文意指藥物和毒物。在日本國內，一概把此詞譯作“藥動力學”。鑒于此，我們采用了“藥物動力學”作為pharmacokinetics的中譯名。藥物動力學作為一門用數(shù)學分析手段來處理藥物在體內的動態(tài)過程的科學，具有重大的理論價值，是“數(shù)學藥學”的重要組成部分，它的基本分析方法已經(jīng)滲放到生物藥劑學，臨床藥劑學，藥物治療學，臨床藥理學，分子藥理學，生物化學，分析化學，藥劑學，藥理學及毒理學等多種科學領域中，已成為這些學科的最主要和最密切的基礎，推動著這些學科的蓬勃發(fā)展。同時，藥物動力學還有著析為廣泛的實用意義，它的發(fā)展將對現(xiàn)有的藥物的客觀評價、新藥的能動設計、改進藥物劑型、提供高效、速效、長效、低毒副作用的藥劑，特別是對于臨床指導合理用藥，通過藥物動力學特征的研究，要挾臨床治療所需有效血藥濃度選擇最適劑量，給藥周期，負荷劑量的計算，以及連續(xù)用藥是否會在體內發(fā)生蓄積，設計最優(yōu)給藥方案等具有重大的實用價值。藥物動力學已成為一種新的有用的工具，已被廣泛地應用于藥學領域中和各個學科，成為醫(yī)藥研究人員和廣大醫(yī)藥工作者都需要了解和掌握的學科。聯(lián)合國世界衛(wèi)生組織的一份技術報告中曾強調指出：“對評價藥物療效與毒性來說，藥物動力學的研究，不僅在臨床前藥理研究階段，而且在新藥研究的所有階段都很重要?！睂ξ覀儊碚f，不僅在臨床前藥理研究階段，而且在新藥研究，都有著重要的意義。藥物動力學的發(fā)展僅幾十年的歷史，國際上于1972年，由國際衛(wèi)生科學研究中心（InternationalCenterforAdvancedStudyinHealthSciences）的J．E．Fogar發(fā)起在美國馬里蘭洲波茲大國立衛(wèi)生科學研究所（N．I．H）召開了藥理學與藥物動力學國際會議，在這次具有歷史性意義的會議上，第一次由N．I．H這樣的權威性機構正式確認藥物動力學為一門獨立學科。早在1913年，Michaelis和Menten就提出了有關動力學方程；1919年，瑞士的Widmark利用數(shù)學公式對藥物有動態(tài)規(guī)律進行了科學分析；1924年WidmarkandTandbery提出了開放式單室模型動力學；1937年。Teorell又提出了雙室模型動力學的假設，并用數(shù)學公式詳細描述了雙室模型動力學規(guī)律，在“國際藥效學志”（InternationalArchivesofpharmacodynamics）上發(fā)表的題為“體內投用物質的分布動力學”的兩篇文章，由于數(shù)學公式十分繁雜，這一開創(chuàng)性的工作在當時未得到重視和公認；到了60年代，由于電子計算機的重大發(fā)展和分析化學和重大突破（它已使人們能從極少量的生物樣液中定量測出痕量的藥物和化學物質的濃度）以及許多科學家的遠見卓識，使藥物動力學有很大發(fā)展；70年代初，藥物動力學才被國際上公認為獨立學科。德、美、日等國的藥學家F．H．Dost，E．Kruger-Jhi-emer，J．G．Wagner，G．Levy，E．Nelson，M．Gibaldi，褂見喜一郎，花野學等著名科學家都為創(chuàng)建本學科作出了很大貢獻，他們在藥物動力學的發(fā)展史上占有特殊地位。70年代以來，藥物動力學的研究，在理論上，實驗方法上和實踐應用上都有了飛速發(fā)展。還有人用概率論的隨機過程論來研究藥物的體內動態(tài)過程，“矩”已經(jīng)成功地用來分析藥物體內各主要過程的“平均駐留時間”，但這種方法嚴格講，已經(jīng)不依賴于房室模型。人們已致力于發(fā)展一類生理學上逼真的藥物動力學模型。這種細致的模型基本上是利用了人或其他動物的已知解剖學與生理學情報以及摻入的生理、解剖及生化測定數(shù)據(jù)。原則上講，這種細致的模型在某些方面優(yōu)于經(jīng)典的房室模型。從觀念上講，生理學模型精確的表征了任何器官或組織中藥物濃度的經(jīng)進過程，所以能更明晰地洞察藥物在體內的分布狀況；同時，由于生理學模型的諸參數(shù)均相當于諸如器官血流量及容積等真實的生理解剖學數(shù)值，故機體功能的生理或病理改變所引起的藥物配置動力學的變化，有可能通過某些有關參數(shù)的變動來預估；這種模型也為采用“動物類比法”提供了可能性，該法為各類動物之間藥物資料的相關關系提供了合理基礎。生理學模形的提出、確證和應用，代表著一個非常卓越的研究領域。Bischoff及Pedrick在這一領域的先導性研究及卓越貢獻是值得稱頌的。從生理學模型和各種細節(jié)上說，這種藥物動力學方法可能用來洞察復雜的生理學研究。藥物動力學在過去數(shù)年來，國際上開展了大量研究工作，既有精心設計的實驗，也有理論上的探討，取得了很大的成果，特別是70年代中后期，國際上采用電子計算機編程序處理，處理的準確性、精度與速度都大為提高。藥物動力學的原理與方法，如今已經(jīng)滲透到藥學領域的多種學科之中，越來越顯示出它的重要性。但是，藥物動力學的研究，距離完全把握藥物在體內的每個器官的動向，從而任意能動地設計出在體內任何指定部位、指定時間、發(fā)揮指定作用的藥物與制劑，還有相當大的距離。在我們面前，很多方面還是有待于不斷認識的未知王國，中國醫(yī)藥工作者，盡管亦進行了大量的研究和探討，但是，今后亦應在這一領域中花費更大力氣，吸收國外比較先進的東西，作多方面的實際研究工作和理論探討，以利于醫(yī)藥衛(wèi)生事業(yè)的發(fā)展。中國科學技術已迎來百花爭艷的春天，每秒數(shù)百萬次的大型計算機已研制成功，大面積集成電路已鑒定投產(chǎn)，可以預期電子計算機技術的飛速發(fā)展與普及，必將有力地推動中國“藥物動力學”的研究與應用得到蓬勃發(fā)展。藥物動力學研究的意義在于它在藥學領域里具有廣泛的應用，近年來，藥物動力學的研究在理論上，實驗方法上和應用上都有了飛速的發(fā)展，特別是電子計算機的應用，推動了藥物動力學的發(fā)展和應用。1．藥物動力學在新藥研制過程中的指導意義：回顧藥物研究的過程，剖析某些類型藥物的化學結構與藥物體內過程之間的關系，不難看出藥物動力學對于指導藥物設計的重要意義。在研制一種新藥時，常常希望通過結構改造來達到所期待的要求，但是化學結構改變以后，使藥物體內過程亦發(fā)生變化。因此，即要弄清療效關系，亦必須掌握藥物的理化性質與藥物內過程之間的關系，藥物動力學的原理與方法方法廣泛的用于新藥的研制過程。在設計新的化合物時，參考藥物動力學參數(shù)，分析藥物結構對參數(shù)的影響，發(fā)現(xiàn)什么基因會改變藥物的吸收和處置的動力學過程，從中找出規(guī)律，再用以指導新化合物設計，就能發(fā)揮藥物動力學對新藥設計的指導作用。藥物結構的改變可以大大改變藥物的動力學性質，巴比妥類藥物就是一個典型的例子，較小結構變化，即可顯著地改變藥物的處置過程。因此，合成一系列具有不同作用特點和不同動力學參數(shù)化合物，就或找到幾個臨床所需要的藥物。對于藥物的動力學研究，不僅可求得這些藥物的動力學參數(shù)，便于進行定量的比較，而且對于由于化學結構的變化所引起體內過程改變的影響可做出分析和討論。我們知道，藥物的化學結構決定著藥物的理化性質，不同結構的藥物，其脂溶性、水溶性、酸堿性、解離度，受酶催化的生化學反應的難易程度都不同。因此，在新藥設計中，不論是制備同型物還是前體藥物，通過化學結構的改造，改變了化合物的理化性質，都可以使藥物的動力學性質發(fā)生改變：如改變藥物的脂溶性或水溶性，就可以改變藥物的吸收速率和吸收量，肝臟的首過效應，以及藥物的生物利用度；改變藥物的選擇性，就可以改變藥物在組織中的分布、結合、活化或失活；改變藥物在體內的時間過程，就可以改變藥物的消除，及排泄或代泄速率。從藥物動力學角度來說，新藥設計的目的，就是通過藥物化學結構改造，設計出使體內過程符合臨床需要的藥物，以滿足臨床治療的要求。2．藥物動力學在中草藥有效成份研究中的意義：中草藥有效成份的藥物動力學研究，是對祖國醫(yī)藥學發(fā)掘、整理、提高的一個嶄新課題，它面廣量大，具有重大的理論和實用意義。近年來中國中草藥研究工作取得了很大發(fā)展，如水飛薊種子提取的西利賓的藥物動力學研究。西利賓（Silybin）系水薊素（Silymairin為中草藥水飛薊種子提取的總黃酮）中的主要成份。水飛薊素已應用于臨床，對慢性遷延性或慢性活動性肝炎療效較好，亦未發(fā)現(xiàn)副作用或毒性反應。近年來的研究證明，水飛薊素還有明顯降低血清膽固醇及降低肝臟脂質沉積作用。為使臨床用藥方案合理化，并進一步探討其降低脂保肝作用機理，有必要對其藥動力學特性進行研究。經(jīng)雄性大兔靜脈注射西利賓100mg/kg動物實驗表明，符合開放式雙室模型特征。3．藥物動力學在藥理學研究中的重要地位：我們知道，藥理學（Pharmacology）是研究藥物和生活機體相互作用的一門科學。它一方面研究藥物對機體的作用；另一方面研究機體對藥物的影響。因此藥理學常被分為藥效動力學（Pharmacodynamics）和藥物動力學（Pharmacokinetics）兩大部分。早在40年代后期，Brid就發(fā)現(xiàn)，藥物的藥理作用可以用血藥濃度來說明。藥物的藥理作用強度多與作用部位的藥物濃度有關。藥物在血液中的濃度又常反映作用部位的濃度。藥物治療的關鍵就在于使用部位藥物濃度維持在最低有效濃度以上和最低中毒濃度以下。然而，體內藥物濃度由各種途徑的消除，不會總是保持不變的，而是隨時間變化而變化，最終從體內消除。為反映這種變化，把血藥濃度變化繪成“血藥濃度-時間”曲線。有了這一曲線，通過數(shù)學模型的處理，可得到各種動力學參數(shù)。從曲線中可以確定藥物濃度的最大值，達到最大值所需的時間，出現(xiàn)有效濃度和維持有效濃度的時間，計算藥物的生物半衰期，反映藥物在體內的吸收、分布、代泄和排泄特點等。根據(jù)大量實驗研究，得出血藥濃度與藥物作用關系的下述三個觀點：①藥物作用與血藥濃度的關系比劑量關系更密切；②不同個體要達到相同血藥濃度所需劑量有很大差異；③差正常動物對某種藥物和受體部位之間的個體差異很小，血藥濃度相同，在不同動物出現(xiàn)的作用亦相似。例如，速尿的利尿作用強度與血藥濃度之間存在著密切關系。靜脈注射速尿以后，不論是尿流量還是Na+排出量的對數(shù)值，都與血藥濃度的對數(shù)值存在著良好的線性關系。因此，研究不同時間血藥濃度的變化，在估價藥的治療作用和毒副作用方面具有重要的意義。4．藥物動力學對臨床用藥的指導意義：藥物動力學與臨床藥學相結合，產(chǎn)生了臨床藥物動力學（clinicalpharmacokinctics），主要是研究實現(xiàn)臨床給藥方案個體化，包括給藥劑量、給藥間隔時間、給藥途徑以及劑型的選擇等方面的內容。是國外臨床藥學研究生及臨床師的培養(yǎng)計劃中必不可少的課程之一。在臨床給藥方案設計中，藥物劑量的確定，若給藥劑量太小，則無效；劑量太大，則容易引起中毒。究竟多大劑量適宜，需要藥物動力研究，方能作出正確的回答。又如多劑量給藥時，給藥間隔時間的確定，給藥間隔時間長則不能保持體現(xiàn)內有效的血藥濃度；若給藥時間過短，不僅用藥過頻很不方便（特別是注射給藥），還容易造成體內藥物蓄積中毒。如果根據(jù)藥物動力學研究，知道藥物的生物半衰期或平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度或最低穩(wěn)態(tài)血藥濃度等參數(shù)，則有助于臨床醫(yī)師，藥師用動力學方法設計出給藥間隔，負荷劑量，維持劑量等科學的給藥方案，特別是器官病變患者給藥方案設計，通過血藥濃度監(jiān)測實現(xiàn)給藥方案個體化，象“量體裁衣”一樣，具有重要意義。藥物動力學的理論和參數(shù)對臨床合理用藥的指導作用是多方面的，例如，曾被臨床廣泛應用的三磺片（ST、SD、SM2各167g制成5g的片劑，和三磺合劑ST、SD、SM2各取3%，制成10%的混懸液）。近年來，經(jīng)藥物動力學研究發(fā)現(xiàn)，這三種磺胺聯(lián)合應用由于三種藥物的生物半衰期和血漿蛋白結合率相差懸殊，很難保持體內有效血藥濃度。藥物的t1/2短，從體內消除的快，t1/2長，很難保持體內有效血藥濃度。再則三種磺胺血漿蛋白結合率相差很大，聯(lián)合應用以后，將發(fā)生競爭性結合，結合率大的SM2奪走了血漿蛋白，結合率小的SD，在血液中呈游離狀態(tài)，達到作用部位后，使其作用強度和副作用大大增強，從以上分析可以看出，三種磺胺聯(lián)合應用，很難保持有效血藥濃度，因此，結合其生產(chǎn)和應用價值進行重新估價，現(xiàn)已停止使用。5．藥物動力學在藥劑學、生物藥劑學等學科領域中的重要地位：藥物動力學與藥劑學相結合，產(chǎn)生的生物藥劑學（Biopharmaceutics）是研究藥物及其劑型在體內的吸收、分布、代謝與排泄過程，闡明藥物的劑型因素和生物因素與藥效關系的一門科學。其研究目的在于通過制劑的生物藥學研究所提供的資料，可以正確地評價藥物制劑的質量，設計合理的劑型，制劑工藝為臨床合理用藥提供科學依據(jù)，保證臨床用藥的安全性的有效性。在長期的臨床用藥工作中，人們常常發(fā)現(xiàn)，同一藥物制劑的不同藥廠出品，或同一藥廠同一制劑的不同批號之間，療效相差很大。國外也有類似的報道，1968年澳大利亞生產(chǎn)的苯妥英鈉片劑，病人服用療效一致很好。后來，有人將處方中的輔料CaSO4改為乳糖，其它未變，結果臨床應用時連續(xù)發(fā)生中毒事件，是什么原因呢？引起人們特別注意。經(jīng)藥物動力學研究發(fā)現(xiàn)，將處方中的CaSO4改為乳糖以后，壓制的片劑體外釋放和體內吸收都大大提高，使血藥濃度超過了最低中毒濃度，因此發(fā)生中毒事件。1964年有報道，治療風濕性關節(jié)炎的沷尼松片劑，劑量達到原來的4倍亦不顯效。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，無效片劑釋放一半所需的時間，即T50為173分鐘；有效片劑釋放一半，即T50為3分鐘。但此兩種片劑崩解時限為5分鐘。大量事實證明，片劑崩解了，但藥物不一定能夠完全釋放。片劑釋放問題，必然影響藥物的吸收和臨床療效。在過去的藥典中規(guī)定，片劑的崩解時限是只要在規(guī)定的時間內，能通過10目篩，即崩解到顆粒小于6mm即為合格。但是，大多數(shù)藥物要以分子狀態(tài)才能吸收，那么，從6mm再繼續(xù)分散到可以吸收的分子狀態(tài)，還要經(jīng)過漫長的過程，藥典規(guī)定的崩解實驗已經(jīng)無能為力了。因此，近年來，世界各國及中國新藥典對片劑和膠囊劑的部分產(chǎn)品都提出了釋放度的要求，國外部分片劑還提出了生物利用度的要求。實踐證明，“唯有結構決定療效”的概念，現(xiàn)在看來，已經(jīng)不完全正確了。因此，如何評價藥物的療效和制劑質量等重要工作，僅僅依靠原有的經(jīng)驗，顯然是不夠的，必然聯(lián)系藥物動力學的原理與方法，作進一步的研究工作。70年代中期，藥物動力學應用于藥劑學以來，首先是在生物利用度和長效制劑的設計方面。有關生物利用度的專著和綜述已有不少，美國藥學會雜志（JAmPharmAssoc）在1975~1976年間，曾連載10多種藥品的生物利用度專論，其中包括地高辛、呋喃坦啶、土霉素、四環(huán)素、苯妥英鈉、沷尼松、氨芐青霉素、氫氯噻嗪、氫沷尼松、藥霉素、華法令、保泰松、磺胺異惡唑等。國內近年來也進行了大量工作，如強的松龍片劑與滴丸劑、撲熱息痛片劑及四種型的比較，阿期匹林片劑及栓劑、氨茶堿片劑及栓啶栓劑、苯妥英鈉片劑、核黃素片劑、氫氯噻嗪片劑、SMZ片劑等。生物利用度研究中，按給藥次數(shù)，有單次給藥和多次給藥多種；按被測體液分，常用血藥濃度與尿藥濃度法兩種。者需要依據(jù)藥物動力學的原理對實驗作合理設計，并對結果進行統(tǒng)計學處理。應用藥物動力學原理設計長效制劑的綜述亦不少。藥劑學中亦有收載。根據(jù)釋藥速度的不同、Weuing等將長效制劑分為四種類型：1型：只有一級速度的緩釋部分，而無速釋成分的制劑；2型：只有零級速度緩釋部分，而無速釋成分的制劑；3型：含有零級速度緩釋部分，同時含有速釋成分的制劑；4：含有一級緩釋部分，同時含有速度成分的制劑。以上各類長效制劑者有各自的血藥濃度與時間的關系式，均為應用藥物動力學的方法設計的典型例子。Chandrasekaran等最近應用藥物動力學原理設計控制系統(tǒng)的基本原理及典型例子的綜述，詳細地敘述了口服控制傳遞系統(tǒng)、東莨菪堿透皮治療系統(tǒng)及介紹了微型滲透泵了基本設計參數(shù)和工藝。前體藥物（Pro-drug）有時可使藥物長效化，利用藥物動力學原理對此加以探討的例子亦有報導。藥物動力學已成為一種新的有用的工具，它在藥學領域里具有廣泛的應用。醫(yī)學上一些重大課題，如癌癥、冠心病、高血壓等迄今尚未找到的療效卓越的新藥。因而，尋找新藥的方式，正在逐漸從經(jīng)驗轉向更為合理的形式。例如，通過生物化學、生物物理學、酶學、藥物動力學、統(tǒng)計學以及各種光譜技術以發(fā)展或設計新藥、新制劑、新劑型。近年來，很重視化學結構與生物活性間的定量關系的推導，從而設計更為優(yōu)越的藥物。這類方法中，Hansch方程式的應用正日漸增多，但還有許多問題尚未解決，如代謝產(chǎn)物產(chǎn)生的毒性，藥物與血漿或組織內蛋白相結合而失去效用，以及藥物的立體因素等問題。量子化學的應用尚在初始階段，尚未能滿意地解決結構與活性間的關系。應用數(shù)、理化最新技術和藥物動力學方法，將為新藥研究開辟新的途徑。從而創(chuàng)制新藥、好藥、征服各種頑癥、絕癥，開創(chuàng)中國醫(yī)藥衛(wèi)生事業(yè)的新局面。藥物動力學研究藥物對機體的作用?？诜⒆⑸浠蚪?jīng)皮膚吸收藥物后，絕大多數(shù)藥物進入血循環(huán)遍布全身并與靶器官相互作用。然而，藥物本身的性質或給藥途徑?jīng)Q定了該藥只作用于機體某一特定部位（如抗酸藥只作用于胃），與靶器官的相互作用可產(chǎn)生人們所期望的藥效，而與其他細胞、組織或器官的相互作用可能出現(xiàn)不良反應。藥物是通過試驗或在動物及人體觀察中發(fā)現(xiàn)的。新藥的開發(fā)是根據(jù)疾病引起的生化或分子的改變而設計，能特異性地阻斷或修復這些異常情況的化合物。一個新的化合物設計確定后，還要經(jīng)過許多次修改以達到最佳的效果，比如還要考慮藥物的選擇性、效價、親和力、效能以及在體內的吸收性、穩(wěn)定性等。理想的藥物是能口服，可以很好地從胃腸道吸收（以便于服藥），在體內穩(wěn)定，一日一次服藥足以達到有效濃度，藥物要對靶部位有較高的選擇性，而幾乎無副作用。藥物的效價和效能要高，小劑量就要有效。任何一個藥物都不是絕對有效和完全無毒的，因此，在臨床用藥時要平衡各藥的優(yōu)缺點，然而，有時在治療輕微疼痛、失眠、咳嗽和傷風感冒時，人們常常用非處方藥，此時沒有醫(yī)生的指導，應該仔細閱讀說明書并遵照說明用藥。（一）概述80年代醫(yī)藥事來飛速發(fā)展，臨床應用的藥物品種越來越多，據(jù)統(tǒng)計，國際上現(xiàn)有原料藥品約4500余種，并且每年平均增加20~30種。藥物品種日益增加，臨床濫用或不合理用藥亦日益增多，醫(yī)藥開支日益增大，但臨床藥物治療水平在某些方面并沒有隨著藥品品種的增加而有較大提高，由于濫用或不合理用藥，臨床不斷出現(xiàn)嚴重的醫(yī)療事故或引起藥源性疾病。據(jù)報導，美國市售藥物制劑五十余種左右，經(jīng)調查發(fā)現(xiàn)約有90%屬濫用。例如，普通傷風感冒，一開始就使用抗生素就是濫用，因為一則無效，且易產(chǎn)生抗藥性；還易引起體內菌群平衡失調，美國FDA成立專門機構，嚴格控制濫用抗生素。50年代，德國應用機錫膠囊劑抗感染，結果造成217人中毒102人死亡。1956年，在西歐市售新藥反應停（Thalidomide）治療妊娠反應，造成8000多畸形胎兒誕生，引起震驚世界的悲慘后果。1968年有篇報道，澳大利亞生產(chǎn)的苯妥英鈉片劑，病人服用療效一直很好。后來有人將輔料CaSO4改為乳糖，其它未變，臨床應用相同劑量，結果連續(xù)發(fā)生嚴重中毒事件。后來經(jīng)生物利用度研究發(fā)現(xiàn)，這兩種片劑雖然劑量相同，但由于輔料改變引起生物利用度較大變化，使血藥濃度發(fā)生較大變化導致醫(yī)療事故。還有些藥物，治療劑量與中毒量之間相差很小，每個人對其耐受性和體內消除速率又有很大差異，臨床用藥稍有不慎則容易產(chǎn)生中毒，甚至死亡。臨床藥學是為病人治療和合理用藥之間架設的橋梁，是藥理學與藥劑學的臨床應用，包括病人在用藥治療過程中的臨護，使藥物發(fā)揮有利的一面，盡量減少不利的一面。隨著醫(yī)藥衛(wèi)生事業(yè)的飛速發(fā)展，藥師必須面向臨床，必須對制定給藥方案的有關知識有較深入的了解，才能在協(xié)助醫(yī)師合理用藥方面做出較大貢獻。藥學教育的根本任務是培養(yǎng)藥師，從脫離患者的藥學、轉向為患者服務的藥學，這是無需討論的當務之急。藥物動力學（Pharmacokinetics）與臨床藥學（ClinicalPharmacy）相結合，產(chǎn)生了臨床藥物動力學（ClinicalPharmacokinetics），是對每一個患者都能提供安全、有效的治療方案，包括給藥途徑、用藥劑型、用法、用量、給藥間隔等，實行給藥方案個體化；可以重新審查給藥計劃；對不良反應做出定量的解釋；對正在進行的血液，腹膜透析患者出現(xiàn)不良反應有助于按計劃暫時中止給藥及做必要的緊急解毒措施等。作為臨床藥師的最基本任務是實現(xiàn)給藥方案個體化，進行血藥濃度監(jiān)測的實驗設計；數(shù)據(jù)的統(tǒng)計學處理；受試藥劑的制備；廣泛收集藥學情報；應用臨床藥學動力學等方面的知識為臨床醫(yī)師提供科學給藥方案，做到給藥劑量個體化，進一步提高藥物的療效，減少藥物的不良反應。（1）給藥方案個體化：藥理學和治療學教科書中推薦的藥物劑量，大都是平均劑量，就如服裝店里所賣成衣的尺碼一樣。但是，成衣尺碼還有不同長短和肥瘦可供顧客選用，而教科書中的劑量，卻都是固定的一個。事實上，只有少數(shù)安全、低毒的藥物按照既定的平均劑量給藥，能使用藥者獲得滿意的療效。但多數(shù)藥物并非如此。給予同一劑量后，往往只有一部分病人療效滿意，另外一些病人，或因劑量不足療效不佳，或因藥量過大出現(xiàn)不良反應。有時由于病人體內器官病變，影響到藥物在體內的正常吸收、分布、代謝和排泄等動力學變化，即使應用常規(guī)劑量，有時或無效或產(chǎn)生中毒，血藥濃度監(jiān)測是幫助實現(xiàn)給藥方案個體化的重要手段之一，給藥方案個體化則是提高臨床療效的一個重要保證。（2）血藥濃度監(jiān)測：從醫(yī)生處方到藥物發(fā)揮治療作用或產(chǎn)生不良反應要經(jīng)過藥劑過程（PharmaceuticalProcess）、藥物動力學過程（PharmacdynamicProcess）和治療作用過程（TherapeuticProcess）等三個過程，因此對藥物治療進行的監(jiān)測應該包括對上述過程的全面監(jiān)測。通過治療藥物血藥濃度監(jiān)測，對患者的疾病，所用藥物的性質，個體對藥物的反應等方面充分了解，借助于特定時間的血藥濃度，利用臨床藥學動力學的原則和公式為病人設計體體化的給藥方案，聯(lián)系臨床實際，不斷提高臨床用藥水平。藥理作用強度與劑量在一定范圍內密切相關，這是藥物學的一條基本規(guī)律，是針對群體的平均情況而言。當討論臨床具體病人的處方劑量與所得藥效強度之間的關系時，則需考慮下面六個問題：①醫(yī)生雖然開了處方，但病人是否按醫(yī)囑中的給藥方案用藥？②是否由于使用不同廠家和不同批號的主品、因制劑生物利用度不同而影響療效？③雖然按處方醫(yī)囑用藥，生物利用度亦保持一致，但有無可能由于個體病人的藥物動力學特點存在個體差異，造成血藥濃度的個體差異，從而影響療效？④雖已按醫(yī)師的愿望調整并建立了一定的血藥濃度，但后者能否反映作用部位的藥物濃度？⑤即使控制了作用部位的藥物濃度是否一定能保證滿意的療效？⑥顯然還要考慮由于其他藥物存在而出現(xiàn)協(xié)同或拮抗作用的可能性。以上六個環(huán)節(jié)都可能使處方劑量與藥效強度之間喪失相關性。只有對這六個環(huán)節(jié)都有了透徹的了解，才能明確血藥濃度監(jiān)測在給藥方案個體化中的地位。在藥物濃度一效應關系已經(jīng)確立的前提下，下列情況需要血藥濃度監(jiān)測：①安全范圍較窄的藥物，其有效濃度和中毒濃度比較接近，如地高辛、鋰鹽、茶堿等。②米氏動力學過程的藥物，在治療劑量范圍內已呈現(xiàn)零級過程，機體對藥物的消除功能已達飽和狀態(tài)，隨劑量增加，血藥濃度不成比例地猛增，伴以消除t1/2明顯延長，如阿斯匹林、水楊酸鹽、苯妥英鈉、普萘洛爾等。③為了確定新藥的群體給藥方案，進行臨床藥物動力學研究。④藥物動力學的個體差異很大，特別是由于遺傳性造成藥物代謝速率明顯差異的情況，如普魯卡因胺的乙酰代謝。⑤中毒癥狀容易和疾病本身相混淆的藥物，如用地高辛控制心律失常時，藥物過量也可以引起心律失常。⑥常規(guī)劑量也可以引起心律失常。常規(guī)劑量下沒有看到療效，測定血藥濃度有助于分析療效不佳的原因（制劑質量有問題，藥物消除太快……）。⑦常規(guī)劑量下出現(xiàn)毒性反應。⑧藥物的消除器官功能受損（如腎功能較差的病人應用氨基糖甙類抗生素；肝功能損害病人應用利多卡因等）。⑨懷疑由于合并用藥而出現(xiàn)的異常反應。⑩診斷的處理過理中毒。生物半衰期的變動對于每一種具體藥物來說，其t1/2并不是一個絕對數(shù)值，文獻報導t1/2數(shù)值是正常情況下的平均值，個體有時會有較大差異，多種因素可引起t1/2變動。1．劑量效應：藥物在體內的主動轉運、代謝和分布等過程均與藥量有關，劑量增加，可能使其中一個或幾個過程達到飽和，t1/2將延長，如非線性的藥物t1/2隨劑量增加而延長。2．尿液的pH的影響從尿中排泄的藥物以腎小球濾過，離子型藥物從腎小管排泄，非離子型藥物被重吸收，重吸收過程受尿液pH影響，如果藥物被重吸收，則一方面延長t1/2，另一方面增加藥物在體內的再循環(huán)。如偽麻黃堿在尿液pH為3時，t1/2為0h，pH為0時，t1/2為0h。3．個體差異文獻報導的藥物t1/2為正常人的平均值，個體間存在差。Beckett在四個受試者中分別口服右旋苯丙胺15mg的溶液劑，測定體內t1/2分別為32h；75h；93h和3h。Kruger-Thiemer報道，磺胺類藥物的t1/2個體差異可達2倍左右。個體差異主要為遺傳因素影響，但服用藥物進的內環(huán)境如飲水量，食物性質及機體活動情況亦有影響。4．年齡的影響年齡不同，t1/2亦不同，特別是新生兒、早產(chǎn)兒、老年人，臨床用藥應特別注意。5．藥物相互作用某些藥物合并應用時，能增加或降低其它藥物的代謝或排泄，使t1/2減小或延長。例如：雙香豆素與甲苯磺丁脲合并服用，可使用甲苯磺丁脲的t1/2從9h延長到5h，血藥濃度增加，使血糖明顯下降。保泰松、丙磺舒、苯海拉明等與其它藥物同時用時，可促進自身在體內的代謝使其t1/2縮短。例如強力霉素t1/2這12—16h，若與苯巴比妥合并服用，可使其t1/2大大縮短。在藥物作用的研究中，廣泛開展了藥物動力學的研究，即利用數(shù)學模型和公式，對于藥物的吸收、分布、轉化與消除等過程進行了定量研究。在抗生素的臨床前期藥理研究中也越來越多的采用藥物動力學原理，為抗生素給藥方案的制定和合理應用提供參考數(shù)據(jù)，使抗生素的應用提高到新水平。因此，藥物動力學已成為臨床工作者日益關心的課題。根據(jù)藥物動力學的原則，可以用數(shù)字來描述藥物的體內過程。從血藥濃度通過計算可參得到更多信息，使我們對藥物的藥理特性有更詳盡的了解，并可以進行定量比較，有助于制訂合理的給藥方案，根據(jù)機體情況調整給藥方案，預測毒性的發(fā)生等。但也應看到，由于人體的復雜性，無論通過如何細致復雜的計算方法，藥物動力學研究只能得出一個大致的估計；在此基礎上如能輔以細致的臨床觀察和其他測試方法，則可使些項研究更好地為臨床服務，最大限度地發(fā)揮藥物治療效果，并促進合理用藥。藥物的體內過程一般包括吸收、分布、代謝（生物轉化）和排泄過程。為了定量地研究藥物在上述過程中的變化情況，用數(shù)學方法模擬藥物體內過程而建立起來的數(shù)學模型，稱為藥物動力學模型。藥物在體內的轉運可看成是藥物在隔室間的轉運，這種理論稱為隔室模型理論。隔室的概念比較抽象，無生理學和解剖學的意義。但隔室的劃分也不是隨意的，而是根據(jù)組織、器官、血液供應多數(shù)和藥物分布轉運速度的快慢而確定的。即藥物進入體循環(huán)后，迅速地分布于各個組織、器官和體液中，并立即達到分布上的動態(tài)平衡，成為動力學上的所謂“均一”狀態(tài)，因而稱為單隔室模型或單室模型。二隔室模型二隔室模型是把機體看成藥物分布速度不同的兩個單元組成的體系，一個單元稱為中央室，另一個單元稱為周邊室。中央室是由血液和血流非常豐富的組織、器官等所組成，藥物在血液與這些組織間的分布聲速達到分布上的平衡；周邊室（外室）是由血液供應不豐富的組織、器官等組成，體內藥物向這些組織的分布較慢，需要較長時間才能達到分布上的平衡。多隔室模型二隔室以上的模型叫多隔室模型，它把機體看成藥物分布速度不同的多個單元組成的體系。消除是指體內藥物不可逆失去的過程，它主要包括代謝和排泄。其速度與藥量之間的比便常數(shù)K稱為表觀一級消除速度常數(shù)，簡稱消除速度常數(shù)，其單位為時間的倒數(shù)，K值大小可衡量藥物從體內消除的快與慢。藥物從體內消除途徑有：肝臟代謝、腎臟排泄、膽汁排泄及肺部呼吸排泄等，所以藥物消除速度常數(shù)K等于各代謝和排泄過程的速度常數(shù)之和，即：消除速度常數(shù)具有加和性，所以可根據(jù)各個途徑的速度常數(shù)與K的比值，求得各個途徑消除藥物的分數(shù)。生物半衰期（Half-lifetime）簡稱半衰期，即體內藥量或血藥濃度下降一半所需要的時間，以t1/2表示，單位為時間。藥物的生物半衰期與消除速度常數(shù)之間的關系為：因此，t1/2也是衡量藥物消除速度快慢的重要參數(shù)之一。藥物的生物半衰期長，表示它在體內消除慢、滯留時間長。一般地說，正常人的藥物半衰期基本上相似，如果藥物的生物半衰期有改變，表明該個體的消除器官功能有變化。例如腎功能、肝功能低下的患者，其藥物的生物半衰期會明顯延長。測定藥物的生物半衰期，特別是確定多劑量給藥間隔以及肝腎器官病變時給藥方案調整都有較高的應用價值。根據(jù)半衰期的長短，一般可將藥物分為：t1/2<1小時，稱為極短半衰期藥物；t1/2在1~4小時，稱為短半衰期藥物；t1/2在4~8小時，稱為中等半衰期藥物；t1/2在8~24小時，稱為長半衰期藥物；t1/2>24小時，稱為極長半衰期藥物。整個機體（或機體內某些消除器官、組織）的藥物消除率，是指機體（或機體內某些消除器官、組織）在單位時間內消除掉相當于多少體積的流經(jīng)血液中的藥物。從這個公式可知，機體（或消除器官）藥物的清除率是消除速度常數(shù)與分布容積的乘積，所以清除率Cl這個參數(shù)綜合包括了速度與容積兩種要素。同時它又具有明確的生理學意義。在多劑量給藥時，達穩(wěn)態(tài)需要一段較長的時間，因此希望第一次給予一個較大的劑量，使血藥濃度達到有效治療濃度而后用維持劑量來維持共有效治療濃度。某些藥物相對無選擇性，它們可作用于許多不同的組織或器官。如阿托品在松弛胃腸平滑肌的同時可松弛眼肌和呼吸道并減少汗液和消化腺的分泌。另外一些藥物具很高選擇性并主要作用于某一單一器官和系統(tǒng)。例如，洋地黃，一種用于治療心臟病的藥物，它的主要作用是增加心臟的有效輸出量。睡眠輔助藥的靶器官是腦的神經(jīng)細胞。非類固醇抗炎藥如阿司匹林和布洛芬主要作用于炎癥存在的部位。許多藥物是通過和細胞表面（細胞膜）的受體結合而發(fā)揮作用。大多數(shù)細胞膜都有受體，通過它一些化學物質如藥物、激素可影響細胞的活性。受體具有特殊的結構，通過像鑰匙和鎖的關系和藥物結合。藥物的選擇性也可以解釋為對受體的選擇性。一些藥物只能和一種受體結合，另一些藥物可以和體內多種受體結合。受體并非因藥物而產(chǎn)生，體內本身存在受體，藥物僅僅是和它結合。例如，嗎啡及其相關的鎮(zhèn)痛藥是和腦內內啡肽受體結合（內啡肽是體內產(chǎn)生的一種化學物質，可以改變感受器的反應性）。激動劑可以激活受體，觸發(fā)一系列反應，或是增加細胞功能或是降低其功能。例如，氯化氨甲酰膽堿激活呼吸道膽堿受體，產(chǎn)生支氣管收縮，使氣道狹窄；另一激動劑舒喘靈可以和呼吸道腎上腺素受體結合，使支氣管平滑肌松弛，支氣管擴張。拮抗劑可阻止激動劑和受體的結合，阻斷或減低體內存在的一些激動劑（如神經(jīng)遞質）對細胞功能的影響。例如，膽堿受體阻斷劑異丙基阿托品可阻斷膽堿能神經(jīng)遞質乙酰膽堿的收縮支氣管作用。激動劑和阻斷劑均可用于治療支氣管哮喘，腎上腺素受體激動劑舒喘靈可以松弛支氣管平滑肌，它和膽堿受體阻斷劑異丙基阿托品合用，可抑制乙酰膽堿的縮支氣管作用而用于治療哮喘。除了受體外，藥物作用的另一靶部位是酶，這些酶可以幫助轉運一些重要的化學物質，調節(jié)化學反應的速度及其他功能。藥物對受體的作用可分為激動劑和阻斷劑，對酶的作用同樣也可分為激動劑或抑制劑。如洛伐他?。╨ovastatin）可以抑制HMG-CoA還原酶，而此酶是膽固醇代謝的關鍵酶，因而可用來治療高脂血癥。藥物和受體、酶之間的作用絕大多數(shù)是可逆的，當藥物消除后受體或酶的功能恢復正常。有時作用是不可逆的，如奧美拉唑（omeprazole），一種能抑制胃酸分泌酶的藥，在體內產(chǎn)生新的酶之前，藥物的作用始終存在。效價即效價強度，是指藥物達到一定效應時所需的劑量（通常以毫克計），如鎮(zhèn)痛作用或降壓作用等。例如：B藥5mg鎮(zhèn)痛作用和A藥10mg鎮(zhèn)痛作用相同，則B藥效價是A藥的兩倍。效價強度越大并不能說明該藥優(yōu)于其他藥。臨床應用時要考慮諸多因素，如副作用、毒性、作用持續(xù)時間及價格等。效能是指藥物產(chǎn)生最大效應的能力。例如，利尿藥速尿可比氫氯噻嗪消除較多的鈉鹽和水，則速尿的效能大。和效價一樣，效能也僅僅是臨床針對個體用藥所考慮的一個因素。反復或持續(xù)用某種藥物可導致耐受性，藥物效應降低，耐受性是機體對藥物持續(xù)存在的適應性。產(chǎn)生耐受性有兩種機制：（1）藥物代謝加速，絕大多數(shù)是由于肝藥酶活性增加；（2）受體數(shù)目減少或對藥物的親和力降低。耐受性是指個體對抗生素、抗病毒藥、抗癌藥等化療藥的不敏感性。產(chǎn)生耐受性后，可考慮增加藥物劑量或改用其他替代藥。靜脈注射給藥后，由于藥物的體內過程只有消除，而消除過程是按一級速度過程進行的，所以藥物消除速度與體內藥量的一次方成正比。由此可求得K值，再由式（16-2）求得生物半衰期（亦稱為消除半衰期）t1/2=693/K；用尿藥數(shù)據(jù)法求算動力學參數(shù)，條件是大部分藥物以原形藥物從腎排出，而且藥物的腎排匯過程符合一級速度過程。K值即可從血藥濃度也可以從尿藥排泄數(shù)據(jù)求得。從直線的截距可求得腎排泄速度常數(shù)K?？偭繙p量法與尿藥速度法均可用來求算動力學參數(shù)K和Ke。速度法的優(yōu)點是集尿時間不必像總量減量法那樣長，并且丟失一二份尿樣也無影響，缺點是對誤差因素比較敏感，實驗數(shù)據(jù)波動大，有時難以估算參數(shù)?？偭繙p量法正好相反，要求得到總尿藥量，因此實驗時間長，最好七個生物半衰期，至少為五個生物半衰期，總量減量法比尿藥速度法估算的動力學參數(shù)準確。單室模型恒速靜脈滴注體內藥量與時間的關系式，用血藥濃度表示則為：隨著滴注速度的增大，穩(wěn)態(tài)血藥濃度也增大，因而在臨床上要獲得理想的穩(wěn)態(tài)血藥濃度，就必須控制滴注速度，即控制給藥劑量和滴注時間。從靜滴開始至達穩(wěn)態(tài)血藥濃度所需的時間長短決定于藥物消除速度K值的大?。ɑ蛏锇胨テ诘拈L短）。t時間體內血藥濃度與穩(wěn)態(tài)血藥濃度之比值稱為達穩(wěn)態(tài)血藥濃度的分數(shù)fss，即：血藥濃度相當于穩(wěn)態(tài)的分數(shù)，或欲達穩(wěn)態(tài)血藥濃度某一分數(shù)所需滴注的時間。但不論何種藥物，達穩(wěn)態(tài)相同分數(shù)所需的半衰期個數(shù)n相同。此時的血藥濃度變化就相當于快速靜注后的變化，血藥濃度的經(jīng)時過程方程式為：在靜脈滴注達穩(wěn)態(tài)前，停止滴注，體內血藥濃度的變化與穩(wěn)態(tài)后停藥的變化類似，許多藥物有效血藥濃度為穩(wěn)態(tài)水平，故一般半衰期期大于1小時的藥物單獨靜滴給藥時起效可能過慢、意義不大。為了克服這一缺點，通常是先靜脈注射一個較大的劑量，使血藥濃度C立即達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度Css，然后再恒速靜脈滴注，維持穩(wěn)態(tài)濃度。這個較大的劑量一般稱為首劑量或者負荷劑量。靜脈滴注前靜脈注射負荷劑量使達穩(wěn)態(tài)，則體內藥量在整個過程中是恒定的。血管外給藥后，血藥濃度時間曲線為一單峰曲線，在峰的左側為吸收相（即以吸收為主），其吸收速度大于消除速度；在峰的右側為吸收后相（亦稱為消除相，即以消除為主），其消除速度大于吸收速度。在峰頂?shù)囊凰查g，其吸收速度恰好等于消除速度。線性微分方程組來描述這些體內過程的規(guī)律性，無論是具備單室或雙室模型特征的藥物，當劑量改變時，其相應的血藥濃度隨劑量的改變而成比例的改變，藥物的生物半衰期與劑量無關，血藥濃度-時間曲線下總面積與劑量成正比等。非線性動力學是在藥物濃度超過某一界限時，參與藥物代謝的酶發(fā)生了飽和現(xiàn)象所引起的。可以用描述酶的動力學方程式即著名的米氏方程（Michaelis-Menten）來進行研究。該方程式基于物質在酶或載體參與下形成另一化學物質。由于該過程需在某一特定酶或載體參與下進行，所以這些過程具有專屬性強的特點。藥物的生物轉化、腎小管的分泌以及某些藥物的膽汁分泌過程都有酶的參與，所以具有非線性動力學特征。生物利用度（bioavailability）是指制劑中的藥物進入體循環(huán)的相對數(shù)量和相對速度，即生物利用度包含藥物的吸收速度與吸收程度兩個方面的問題。藥物制劑的生物利