關(guān)于那宇慢性腎臟病心血管概況腎臟與心臟的主要生理病理關(guān)系相關(guān)的生物標(biāo)記物總結(jié)目錄第2頁,共54頁，2024年2月25日，星期天心、腎均為富血管器官心、腎均受交感及副交感神經(jīng)支配心、腎均具有內(nèi)分泌功能

心臟：利鈉肽

腎臟：腎素促紅素等心臟與腎臟——病理生理共同調(diào)節(jié)及維持血壓、血管張力、細(xì)胞外液溶積、外周組織灌注及氧合第3頁,共54頁，2024年2月25日，星期天4圖急性心腎綜合征（CRS1型）心腎之間的病理生理相互作用急性失代償缺血性損傷冠狀動(dòng)脈造影心臟手術(shù)急性心臟病或干預(yù)急性腎損傷急性低灌注氧運(yùn)送減少壞死/凋亡GFR降低ANP/BNP抵抗

生物標(biāo)志物腎損傷分子-1

胱抑素中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)蛋白(N-GAL)

肌酐心排血量降低血流動(dòng)力學(xué)介導(dǎo)的損傷灌注降低靜脈壓升高外源性因素造影劑ACEI利尿劑中毒血管收縮自主神經(jīng)活化體液介導(dǎo)損害RAAS活化Na+H2O潴留血管收縮體液因素利尿鈉分泌細(xì)胞因子Caspase活化凋亡內(nèi)皮細(xì)胞活化單核細(xì)胞活化半胱氨酸天冬氨酸(caspase)活化凋亡體液信號(hào)BNP免疫介導(dǎo)損傷腎臟灌注不足中心靜脈壓升高腹內(nèi)壓升高神經(jīng)激素激活及失衡氧化損傷內(nèi)皮功能損傷第4頁,共54頁，2024年2月25日，星期天心臟和腎臟作為控制機(jī)體有效循環(huán)和血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的兩個(gè)重要器官，在生理功能上相互依存，在病理狀態(tài)下相互影響，二者之間通過復(fù)雜的神經(jīng)激素反饋機(jī)制而產(chǎn)生直接或間接的相互影響。其初始受損的臟器無論是心臟還是腎臟，在功能不全時(shí)相互影響、相互加重，導(dǎo)致心、腎功能的進(jìn)一步惡化。由于心臟和腎臟關(guān)系密切，兩者的作用是相互的和多方面的，心臟和腎臟對血流的調(diào)節(jié)是一個(gè)復(fù)雜的系統(tǒng)，兩個(gè)臟器之間通過一氧化氮、氧反應(yīng)簇、交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素一血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAs)以及內(nèi)皮素、血管加壓素和利鈉肽等互相影響。心臟與腎臟——病理生理第5頁,共54頁，2024年2月25日，星期天近年來盡管血液透析技術(shù)取得了很大進(jìn)步，但是心血管疾病（CVD）仍然是維持性血液透析患者的主要并發(fā)癥和首位死亡原因。美國腎臟病基金會(huì)（NKF）資料統(tǒng)計(jì)：年輕透析患者心血管病的死亡率是同一年齡段普通人群的500倍，最年長透析人群則是其相對應(yīng)人群的5倍多。上海透析患者CVD死亡率在40％以上。血透患者CVD的發(fā)生率比普通人群高20倍。

概況第6頁,共54頁，2024年2月25日，星期天概況早在1989年，“生物標(biāo)記”就被引入醫(yī)學(xué)主題詞表。之后，美國國立衛(wèi)生研究院的一個(gè)工作組確定了它的標(biāo)準(zhǔn)定義，即“可以作為正常生物學(xué)過程、病理學(xué)過程或?qū)χ委煾深A(yù)的藥理學(xué)反應(yīng)的指示物而被客觀測量和評價(jià)的特征”第7頁,共54頁，2024年2月25日，星期天越來越多的證據(jù)顯示內(nèi)皮功能障礙是動(dòng)脈粥樣硬化性血管病變的早期表現(xiàn)，其發(fā)生時(shí)間遠(yuǎn)遠(yuǎn)早于血管造影能夠得到動(dòng)脈粥樣硬化證據(jù)?。內(nèi)皮功能障礙不僅是發(fā)生心腦血管事件的預(yù)測因子，而且與高血壓、糖尿病、血脂代謝紊亂以及吸煙等多種動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素具有密切關(guān)系腎、心相關(guān)的生物標(biāo)記物第8頁,共54頁，2024年2月25日，星期天炎癥誘發(fā)的內(nèi)皮損傷反應(yīng)近２～３年大量的臨床研究發(fā)現(xiàn)ＡＳＣＶＤ的進(jìn)展主要與血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷后脂質(zhì)沉積、炎癥反應(yīng)、微血管生成、基質(zhì)降解等因素相關(guān)。在高齡、長期高血壓、高血脂、糖尿病、吸煙等危險(xiǎn)因素的影響下，血管內(nèi)皮功能受損，血漿ＬＤＬ進(jìn)入內(nèi)皮下被氧化，炎癥反應(yīng)增加，炎癥因子增多，單核細(xì)胞侵入內(nèi)膜。

腎、心相關(guān)的生物標(biāo)記物第9頁,共54頁，2024年2月25日，星期天變?yōu)榫奘杉?xì)胞吸收脂質(zhì)成為泡沫細(xì)胞；激活的巨噬細(xì)胞分泌細(xì)胞因子和生長因子使平滑肌細(xì)胞增殖并遷入內(nèi)膜，遷移入的平滑肌細(xì)胞從有可伸縮性變?yōu)樾迯?fù)型，形成纖維帽，即早期ＡＳ的形成，粥樣斑塊逐漸增加引起血管狹窄甚至斑塊破裂管腔閉塞。腎、心相關(guān)的生物標(biāo)記物第10頁,共54頁，2024年2月25日，星期天這些生物標(biāo)記物如下：載脂蛋白Ｂ（ａｐｏＢ）：血液循環(huán)中含ａｐｏＢ的脂蛋白潴留動(dòng)脈內(nèi)皮下是啟動(dòng)ＡＳ的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。ａｐｏＢ是致ＡＳ脂蛋白極低密度脂蛋白（ＶＬＤＬ）、中間密度脂蛋白（ＩＤＬ）及ＬＤＬ的主要組成成分，它從肝臟和腸道轉(zhuǎn)運(yùn)脂質(zhì)到周圍組織。檢測其血清水平可了解ＶＬＤＬ、ＩＤＬ、ＬＤＬ的總體水平，其水平升高可提示ＡＳ風(fēng)險(xiǎn)的存在，比檢測ＬＤＬ－Ｃ水平更敏感。腎、心相關(guān)的生物標(biāo)記物第11頁,共54頁，2024年2月25日，星期天ESRD時(shí)一些血清生物標(biāo)記物能幫助預(yù)測、診斷CVD及判斷其嚴(yán)重性，而且它們中的許多物質(zhì)實(shí)際上就是CVD的致病因子，因此檢測這些血清標(biāo)記物對防治ESRD患者的心血管并發(fā)癥很重要。能幫助預(yù)測CVD的生物標(biāo)記物包括：①血脂：如脂蛋白(a)及LDL-C等；②炎癥標(biāo)記物：如C反應(yīng)蛋白，纖維蛋白原，TNF-α，IL-1，IL-6，IL-8，IL-18，P-選擇素，髓過氧化物酶及血清淀粉樣蛋白A等；③氧化應(yīng)激標(biāo)記物：如晚期氧化蛋白產(chǎn)物等；④血管內(nèi)皮功能受損標(biāo)記物：如非對稱二甲基精氨酸及同型半胱氨酸等腎、心相關(guān)的生物標(biāo)記物第12頁,共54頁，2024年2月25日，星期天⑤血管鈣化標(biāo)記物：如FGF23及胎球蛋白A。能幫助診斷及判斷CVD嚴(yán)重性的生物標(biāo)記物包括：①心力衰竭：如腦鈉肽（BNP）與氨基末端腦鈉肽原（NT-proBNP）；②心肌細(xì)胞受損：如心肌肌鈣蛋白T（cTnT）及肌鈣蛋白I（cTnI）。在臨床應(yīng)用時(shí)，單獨(dú)一個(gè)標(biāo)記物往往不足以準(zhǔn)確預(yù)測、診斷及判斷CVD輕重，而需要檢測多個(gè)生物標(biāo)記物相互結(jié)合綜合分析。腎、心相關(guān)的生物標(biāo)記物第13頁,共54頁，2024年2月25日，星期天ａｐｏＢ是最有效的急性冠脈綜合征（ＡＣＳ）發(fā)病預(yù)測因子。國內(nèi)研究證實(shí)，血清ａｐｏＢ水平可反映動(dòng)脈粥樣硬化程度（ＡＳ），與冠脈病變嚴(yán)重程度呈正相關(guān)腎、心相關(guān)的生物標(biāo)記物第14頁,共54頁，2024年2月25日，星期天脂蛋白相關(guān)磷脂酶Ａ２（Ｌｐ－ＰＬＡ２）Ｌｐ－ＰＬＡ２由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、Ｔ細(xì)胞等合成和分泌，與脂蛋白結(jié)合并由脂蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)。可水解Ｏｘ－ＬＤＬ側(cè)鏈，釋放出游離的氧化脂肪酸和溶血磷脂，促進(jìn)ＡＳ形成。腎、心相關(guān)的生物標(biāo)記物第15頁,共54頁，2024年2月25日，星期天與急性炎癥反應(yīng)相關(guān)：大量流行病學(xué)資料表明血清或血漿中ＣＲＰ水平升高和ＡＳ密切相關(guān)，是ＡＳ獨(dú)立的預(yù)測因子。而且ＣＲＰ已被美國心臟學(xué)會(huì)和疾病控制中心推薦為可信性最高的預(yù)測冠心病風(fēng)險(xiǎn)的臨床檢測指標(biāo)。ＣＲＰ／ｈｓ－ＣＲＰＣＲＰ是目前研究最多的ＡＳ相關(guān)的炎性生物標(biāo)志物，是一個(gè)急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，由肝細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞在感染、損傷等應(yīng)激條件下受ＩＬ－６、ＴＮＦ－α誘導(dǎo)合成，通過激活補(bǔ)體、調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞對Ｏｘ－ＬＤＬ的攝取及誘導(dǎo)黏附分子表達(dá)等參與ＡＳ形成全過程，其血漿中水平升高高度提示ＡＳ風(fēng)險(xiǎn)存在。腎、心相關(guān)的生物標(biāo)記物第16頁,共54頁，2024年2月25日，星期天ＩＬ－６ＩＬ－６是由巨噬細(xì)胞、Ｔ細(xì)胞等多種細(xì)胞分泌的炎癥因子，可促進(jìn)巨噬細(xì)胞表面ＬＤＬ受體合成及巨噬細(xì)胞對ＬＤＬ的攝取，加速脂質(zhì)沉積；參與機(jī)體炎癥反應(yīng)及免疫應(yīng)答等過程，可促進(jìn)急性期反應(yīng)物如ＣＲＰ及纖維蛋白原的合成，在ＡＳ病理過程中發(fā)揮重要作用。其最重要的生理功能是擴(kuò)增炎癥反應(yīng)瀑布。近年來多項(xiàng)研究指出，ＩＬ－６可能是比ＣＲＰ更強(qiáng)的冠心病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測因子腎、心相關(guān)的生物標(biāo)記物第17頁,共54頁，2024年2月25日，星期天在心功能不全時(shí)，由于腎臟血流灌注減少和RAAs活化等因素導(dǎo)致腎功能的進(jìn)行性下降。而發(fā)生腎臟功能減退后，心血管出現(xiàn)加速性動(dòng)脈粥樣硬化、左心室肥大和重塑、心肌微血管病變和血管鈣化，兩者相互促進(jìn)，使臨床預(yù)后進(jìn)一步惡化。大量研究顯示，合并慢性腎病的患者具有更高的心血管病風(fēng)險(xiǎn)和死亡率，同樣，對于合并慢性腎病的心血管病患者，心衰也是造成死亡的主要原因。在一項(xiàng)美國急性失代償心衰注冊研究中，30％的急性心衰住院患者有慢性腎病史(血清肌酐>2mg／d1)，而且顯示，患者入院時(shí)血清肌酐、尿素氮水平是住院期間死亡的重要預(yù)測因素。腎、心相關(guān)的生物標(biāo)記物第18頁,共54頁，2024年2月25日，星期天另一項(xiàng)涉及80098例慢性心衰患者的薈萃研究顯示，63％的心衰患者合并輕度腎功能不全，其中20％為中重度。腎功能估測的腎小球?yàn)V過率(eG．FR)每降低10mL／min，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加7％¨o。因而，無論是對于合并慢性腎病的心衰患者還是合并心衰的慢性腎病患者，早期的診斷和治療都非常重要。目前慢性心力衰竭患者出現(xiàn)腎功能不全的問題即心腎綜合征(cardiorenalsyndrome，cRS)逐漸引起人們的重視。CRS是一種心腎功能不全共同加重了心、腎單個(gè)器官的功能衰竭，從而造成預(yù)后不良的病理生理狀態(tài)，而不僅僅是心腎同時(shí)共患的疾病。腎、心相關(guān)的生物標(biāo)記物第19頁,共54頁，2024年2月25日，星期天BNP和NT—proBNPB型利鈉肽(BNP)和N末端腦利鈉肽(NT—proBNP)目前已經(jīng)成為評價(jià)心衰最理想的標(biāo)志物，利鈉肽是一類具有擴(kuò)張血管、拮抗RAAS、抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)活性、促進(jìn)尿鈉排泄、減少水鈉潴留等作用的心血管肽類激素。自1988年發(fā)現(xiàn)至今，在心血管病的診治方面的應(yīng)用越來越廣泛。BNP是含有32個(gè)氨基酸的多肽，廣泛分布于腦、脊髓、心臟、肺等組織，但其主要由心室的心肌細(xì)胞合成、分泌，以心臟含量最高。腎、心相關(guān)的生物標(biāo)記物第20頁,共54頁，2024年2月25日，星期天正常人群BNP的血漿濃度很低且非常穩(wěn)定，在心臟負(fù)荷過重或擴(kuò)大時(shí)心肌內(nèi)儲(chǔ)存的pm—BNP即被釋放出來，并分解成有內(nèi)分泌活性的BNP，能很好的反映心功能狀態(tài)。在sNS／RAAS中BNP可通過增強(qiáng)迷走神經(jīng)張力，降低交感活性，減少腎素及醛固酮的合成、釋放等作用引起血管擴(kuò)張、降低血壓及心室的前負(fù)荷。腎、心相關(guān)的生物標(biāo)記物第21頁,共54頁，2024年2月25日，星期天心肌肌鈣蛋白：肌鈣蛋白(Tns)是1965年由Ebaslin等發(fā)現(xiàn)并命名的，是橫紋肌的結(jié)構(gòu)蛋自，參與肌肉收縮的重要調(diào)節(jié)蛋白，以復(fù)合物形式存在。心肌壞死后釋放人血，可作為急性心肌梗死的診斷指標(biāo)。Tns復(fù)合物由三種不同基因調(diào)控的亞單位組成：肌鈣蛋白C(Tnc)，能與鈣結(jié)合，肌收縮時(shí)活化肌絲；肌鈣蛋白I(TnI)，有防止肌肉收縮作用；肌鈣蛋白T(TnT)，將肌鈣蛋白復(fù)合物與原肌球蛋白聯(lián)結(jié)在一起，大部分以結(jié)合形式存在于細(xì)肌絲中，僅約6％一8％以游離形式存在于胞漿中。腎、心相關(guān)的生物標(biāo)記物第22頁,共54頁，2024年2月25日，星期天心肌肌鈣蛋白(cTn)在心衰中也起到風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測評價(jià)作用。正常人群BNP的血漿濃度很低且非常穩(wěn)定，在心臟負(fù)荷過重或擴(kuò)大時(shí)心肌內(nèi)儲(chǔ)存的pm—BNP即被釋放出來，并分解成有內(nèi)分泌活性的BNP，能很好的反映心功能狀態(tài)。在sNS／RAAS中BNP可通過增強(qiáng)迷走神經(jīng)張力，降低交感活性，減少腎素及醛固酮的合成、釋放等作用引起血管擴(kuò)張、降低血壓及心室的前負(fù)荷。腎、心相關(guān)的生物標(biāo)記物第23頁,共54頁，2024年2月25日，星期天在進(jìn)展性的嚴(yán)重心衰患者中cTn升高可預(yù)測心肌損傷和患者死亡風(fēng)險(xiǎn)。在病理生理學(xué)因素中包括腎素一血管緊張素對于腎上腺素的過度激活、內(nèi)皮素信號(hào)途徑、Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)失常、炎性細(xì)胞因子、NO、氧化應(yīng)激、心室壁張力等因素均與進(jìn)行性的心肌損傷或細(xì)胞壞死有關(guān)，但cTn升高機(jī)制仍不明確。cTn與腎功能不全終末期腎病(EsRD)患者死亡率高，即使透析治療亦高達(dá)23％，近一半是心源性死亡。在ESRD患者中盡管心絞痛癥狀的發(fā)生率不高(15％～20％)，但冠脈疾病的發(fā)生可達(dá)73％。腎、心相關(guān)的生物標(biāo)記物第24頁,共54頁，2024年2月25日，星期天由于透析患者中存在左室肥厚(LVH)和傳導(dǎo)系統(tǒng)病變，常使心電圖心肌缺血的診斷不可靠，因而循環(huán)中cTn的明顯升高被用于進(jìn)展性腎功不全的預(yù)后標(biāo)志物。即使無I臨床可疑的心肌缺血，腎衰患者亦可出現(xiàn)cTn的升高，且與近期預(yù)后有關(guān)。一些前瞻性研究表明，cTn的升高與腎衰患者長期隨訪的死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)；腎衰透析患者即使無臨床癥狀，cTnI水平亦與30d的MCE有關(guān)。合并CKD的慢性心衰患者cTnT水平升高可能由于腎臟清除率的下降有關(guān)。但是，cHF合并慢性腎病患者中cTn升高往往提示預(yù)后不良。腎、心相關(guān)的生物標(biāo)記物第25頁,共54頁，2024年2月25日，星期天CysCCysC是一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，廣泛存在于各種組織的有核細(xì)胞和體液中，是一種低分子量、堿性非糖化蛋白質(zhì)，分子量為13．3kD，由122個(gè)氨基酸殘基組成，可由機(jī)體所有有核細(xì)胞產(chǎn)生，產(chǎn)生率恒定。腎、心相關(guān)的生物標(biāo)記物第26頁,共54頁，2024年2月25日，星期天Cysc：循環(huán)中的Cysc僅經(jīng)腎小球?yàn)V過而被清除，是一種反映腎小球?yàn)V過率變化的內(nèi)源性標(biāo)志物，并在近曲小管重吸收，但重吸收后被完全代謝分解，不返回血液，因此，其血中濃度由腎小球?yàn)V過決定，而不依賴任何外來因素，如性別、年齡、飲食的影響，是一種反映腎小球?yàn)V過率變化的理想的同源性標(biāo)志物。源于腎血流量減少的急性腎小管壞死，腎功能惡化可能導(dǎo)致的內(nèi)在腎損傷，在AKI時(shí)血清肌酐變化相對不敏感和特異性差，cysc可作為理想的腎功能標(biāo)志物。此外，在心力衰竭失代償?shù)寮◆r(shí)，它也是一個(gè)獨(dú)立的不良預(yù)后的標(biāo)記物。腎、心相關(guān)的生物標(biāo)記物第27頁,共54頁，2024年2月25日，星期天由于尿素氮、肌酐都不是評價(jià)腎功能的理想指標(biāo)。血漿cysc的含量較穩(wěn)定，且不受大多數(shù)藥物及炎癥的影響，對于早期腎功能損害的診斷準(zhǔn)確性明顯優(yōu)于血清肌酐舊1|。近20余年的研究表明，Cysc是較肌酐更好的GFR預(yù)測指標(biāo)。肌酐、B一2微球蛋白等標(biāo)志物在CKD階段分級中診斷意義，雖然血清肌酐較CysC與eGFR更具相關(guān)性，但在cKD患者輕度腎功不全階段cysc水平升高明顯早于其它標(biāo)志物，通過AUC顯示最具診斷特異性，結(jié)合血清肌酐可提高CKD診斷的特異性和敏感性。腎、心相關(guān)的生物標(biāo)記物第28頁,共54頁，2024年2月25日，星期天中性粒細(xì)胞明膠相關(guān)載脂蛋白(NGAL)NGAL是一個(gè)新的AKI生物標(biāo)志物。人NGAL是～種分子量為25KD的178個(gè)氨基酸鏈，主要以單體形式存在，通過中性粒細(xì)胞或腎近曲集合管等上皮細(xì)胞來表達(dá)。一項(xiàng)鼠的缺血再灌注損傷模型中顯示口4|，在AKI早期NGAL的產(chǎn)生被高度上調(diào)，繼發(fā)于腎缺血2h后即可在尿中檢測。血、尿NGAL是急性腎損傷2h內(nèi)可檢測到的敏感度和特異度都很高的指標(biāo)。測定尿NGAL檢測AKI，其敏感性為90％，特異性為99．5％。一些與腎血管相關(guān)的生物標(biāo)記第29頁,共54頁，2024年2月25日，星期天心肌生物標(biāo)志物臨床反映心肌損傷的標(biāo)志物，反映心肌缺血的標(biāo)志物，反映心力衰竭標(biāo)志物以及預(yù)測心血管危險(xiǎn)因素的標(biāo)志物等。心肌肌紅蛋白(myoglobin，MYO)，肌酸激酶atinekinase，CK)、心肌肌酸激酶同工酶(creatinekinasenzyme，CK—MB)和心肌肌酸激酶同工酶質(zhì)量(ereatinekinaseisoenzyme．mass，CK—MBmass)等新一代心肌生物標(biāo)志物的特異性明顯增加；而敏感性和特異性更佳的心肌肌鈣蛋白(cardiactroponin，cTn)問世后成為了新的金標(biāo)準(zhǔn)。這些物質(zhì)在正常情況下存在于心肌細(xì)胞中，在心肌梗死發(fā)生后釋放入血。腎、心相關(guān)的生物標(biāo)記物第30頁,共54頁，2024年2月25日，星期天相反，在AKI時(shí)，肌酐上升可能須要1～3d的時(shí)間。NGAL生理作用可能是通過減少細(xì)胞凋亡、增加正常腎小管上皮細(xì)胞增殖等方式降低腎損傷。此外，NGAL還可通過加強(qiáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)、上調(diào)血紅素氧合酶-1從而進(jìn)一步保護(hù)腎小管上皮細(xì)胞。血、尿NGAL具有相似的準(zhǔn)確性，在兒童中檢測NGAL較成人具有更好的預(yù)測值總之，NGAL可以作為早期、敏感的腎損傷標(biāo)志物。腎、心相關(guān)的生物標(biāo)記物第31頁,共54頁，2024年2月25日，星期天二、近年研究較多的心肌生物標(biāo)志物1．肌鈣蛋白(cTn)：cTn對微小心肌損傷較為敏感，特異性強(qiáng)，可以早期估計(jì)臨床不易察覺的微小梗死灶，目前已成為診斷急性冠狀動(dòng)脈綜合征的首選心臟標(biāo)志物。腎、心相關(guān)的生物標(biāo)記物第32頁,共54頁，2024年2月25日，星期天為了進(jìn)一步增加敏感性和特異性，高敏心肌肌鈣蛋白hs—cTn的檢測已經(jīng)開始應(yīng)用于臨床。該項(xiàng)檢測穩(wěn)定性比較好，心肌梗死患者實(shí)驗(yàn)室檢測到的cTn升高的時(shí)間提前了1～2h，檢測早期心肌梗死的敏感性已與肌紅蛋白相當(dāng)。腎、心相關(guān)的生物標(biāo)記物第33頁,共54頁，2024年2月25日，星期天目前，在沒有ACS癥狀的終末期腎病、血液透析患者的血液中，可以檢測到cTnT的持續(xù)升高，且與全因死亡率相關(guān)，但cTnI則沒有類似升高，cTnI在這兩類患者中診斷ACS均具有較高的特異性。因此cTn的連續(xù)檢測、結(jié)合其他心肌損傷標(biāo)志物以及臨床情況顯得更加必要。腎、心相關(guān)的生物標(biāo)記物第34頁,共54頁，2024年2月25日，星期天2．肌紅蛋白(MYO)：MYO在患者AMI后，梗死心肌細(xì)胞中肌紅蛋白快速釋放入血，2h即升高，6～9h達(dá)高峰，24～36h恢復(fù)至正常水平，在目前應(yīng)用的傳統(tǒng)心肌標(biāo)志物中具有高度的敏感性。其陰性預(yù)測值為100％【10j。在胸痛發(fā)作2～12h內(nèi)，如肌紅蛋白陰性可排除AMI的診斷，但肌紅蛋白特異度較差，骨骼肌損傷、創(chuàng)傷、腎功能衰竭等疾病，都可導(dǎo)致其升高，而且其窗口期短，回降到正常范圍的時(shí)間太快，從而在一定程度上限制了臨床應(yīng)用。在AMI早期診斷方面，cTn的敏感性較低，因此目前臨床上一般聯(lián)合應(yīng)用cTn和MYO。腎、心相關(guān)的生物標(biāo)記物第35頁,共54頁，2024年2月25日，星期天心型脂肪酸結(jié)合蛋白：H—FABP)是一種重要的細(xì)胞內(nèi)參加脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)的小細(xì)胞質(zhì)結(jié)合蛋白，大量存在于心肌組織中。在心肌細(xì)胞損傷時(shí)，H-FABP快速釋放到血漿中，在AMI發(fā)病1h開始升高，快速達(dá)峰值，在24h被腎臟快速清除，靈敏度明顯優(yōu)于MYO、肌鈣蛋腎、心相關(guān)的生物標(biāo)記物第36頁,共54頁，2024年2月25日，星期天4．缺血修飾白蛋白：缺血修飾白蛋白(ischemiamodifiedalbumin，IMA)，是心肌缺血發(fā)生后到發(fā)生細(xì)胞壞死之前的一個(gè)非常早期的指標(biāo)，在心肌缺血發(fā)生后5～10min就迅速升高，一般可在心肌缺血30min檢出，已用于在急診室就診的胸痛患者的診斷及鑒別診斷。美國食品與藥品監(jiān)督管理局(FoodandDrugAdministration，F(xiàn)DA)已批準(zhǔn)此檢測項(xiàng)目用于在cTn陰性及心電圖正常的患者中排除心肌缺血。目前認(rèn)為IMA是評價(jià)心肌缺血較好的生物標(biāo)志物，檢測出ACS(特別是早期心肌缺血)的靈敏度較高，但其敏感性和特異性并不優(yōu)于其他心肌標(biāo)志物。如該指標(biāo)能與其他指標(biāo)聯(lián)合檢測，其應(yīng)用價(jià)值可進(jìn)一步提高。腎、心相關(guān)的生物標(biāo)記物第37頁,共54頁，2024年2月25日，星期天5．BNP與NT—proBNP：B型利鈉肽(B．typenatriureticpeptide，BNP)與N末端B型利鈉肽原(N．terminal．pro—B—typenatriuretiepeptide，NT-proBNP)是診斷心力衰竭和評價(jià)心臟功能的最佳心肌標(biāo)志物，BNP水平不升高有助于排除左心收縮功能不全的診斷。BNP介于100～400恤∥L之間的濃度范圍稱為“灰區(qū)”(NT—proBNP的灰區(qū)范圍分年齡段依次是300～450、300—900、300～1800斗g／L)。一些與腎血管相關(guān)的生物標(biāo)記第38頁,共54頁，2024年2月25日，星期天6．髓過氧化物酶：動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成以及斑塊的破裂是ACS發(fā)生的重要機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，髓過氧化物酶：動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成以及斑塊的破裂是ACS發(fā)生的重要機(jī)制。與C反應(yīng)蛋白、白介素-6、白細(xì)胞計(jì)數(shù)以及腫瘤壞死因子僅等炎癥指標(biāo)具有明顯的相關(guān)性，目前已被認(rèn)為是穩(wěn)定性冠心病以及急性心肌損傷最有潛力的心肌生物標(biāo)志物之一，是未來發(fā)生心肌梗死的獨(dú)立影響因素，該物質(zhì)水平增加提示不穩(wěn)定斑塊周圍的炎癥細(xì)胞活躍，但對全因死亡率并沒有發(fā)現(xiàn)明顯影響。該物質(zhì)與腎功能損害的相關(guān)性仍有待于進(jìn)一步研究。腎、心相關(guān)的生物標(biāo)記物第39頁,共54頁，2024年2月25日，星期天生長分化因子15(GDF一15)該家族成員參與調(diào)控細(xì)胞的增殖和分化，涉及器官發(fā)生、組織修復(fù)以及腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移等重要的生理和病理過程。其血漿水平與疾病的診斷、預(yù)測以及預(yù)后等具有明顯的相關(guān)性，提示GDF．15在心血管疾病中可能發(fā)揮著重要的生理作用。GDF一15是內(nèi)源性的抗炎因子，白細(xì)胞介素1、腫瘤壞死因子Or．和TGF一8快速誘導(dǎo)GDF一15在巨噬細(xì)胞中的表達(dá)，抑制了巨噬細(xì)胞的活化和炎癥反應(yīng)，還可以抑制白細(xì)胞浸潤。腎、心相關(guān)的生物標(biāo)記物第40頁,共54頁，2024年2月25日，星期天腎、心相關(guān)的生物標(biāo)記物GDF．15作為心力衰竭生物標(biāo)志物的研究進(jìn)展體外研究表明:GDF一15有改善心力衰竭和左心室擴(kuò)張的能力，能改善心室肥厚、細(xì)胞凋亡和心室重構(gòu)，因此具有抗心力衰竭的作用。GDF一15可作為心血管疾病嚴(yán)重程度的標(biāo)志物，循環(huán)GDF一15水平的升高可預(yù)示心血管系統(tǒng)疾病的高風(fēng)險(xiǎn).第41頁,共54頁，2024年2月25日，星期天腎、心相關(guān)的生物標(biāo)記物YKL-40水平在急性心肌梗死患者組明顯高于慢性穩(wěn)定型心絞痛患者組．但是在對照組與穩(wěn)定型心絞痛患者組的比較無明顯差別，與無心肌梗死的人相比，曾患心肌梗死的心血管疾病患者YKL-40水平也升高。說明急性心肌梗死和不穩(wěn)定心絞痛等急性冠脈綜合征人群具有更多炎癥相關(guān)的反映斑塊不穩(wěn)定性和疾病嚴(yán)重程度的血清學(xué)證據(jù)。炎癥參與了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展．特別是加速了斑塊不穩(wěn)定性的形成。第42頁,共54頁，2024年2月25日，星期天促進(jìn)組織纖維化YKL-40啟動(dòng)了結(jié)締組織細(xì)胞中的信號(hào)級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞增殖。提示YKL-40在病理狀態(tài)可以促進(jìn)組織纖維化。腎、心相關(guān)的生物標(biāo)記物第43頁,共54頁，2024年2月25日，星期天甲狀旁腺激素(PTH)參與調(diào)節(jié)骨骼與礦物質(zhì)代謝，低鈣血癥時(shí)，PTH可作用于不同靶點(diǎn)來提高循環(huán)中的血鈣濃度。PTH能增加遠(yuǎn)曲小管、集合管對鈣的重吸收，抑制近端小管、遠(yuǎn)端小管對磷的重吸收；PTH還可以激活卜曠羥化酶，催化維生素D轉(zhuǎn)變?yōu)楣腔?，骨化三醇能促進(jìn)腸道吸收食物中的鈣和磷。PTH可增加骨骼溶解，促進(jìn)鈣、磷釋放人血¨]。研究發(fā)現(xiàn)，PTH還參與心血管疾病的發(fā)生、腎、心相關(guān)的生物標(biāo)記物第44頁,共54頁，2024年2月25日，星期天腎、心相關(guān)的生物標(biāo)記物

甲狀旁腺激素與心臟PTH與心肌肥大、心律失常、鈣超載和氧化應(yīng)激密切相關(guān)口]。(1)心肌肥大：Saleh等心。通過研究PTH水平與左室質(zhì)量的相關(guān)性，證實(shí)了PTH對心肌細(xì)胞有直接致肥大作用。PTH通過激動(dòng)蛋白激酶C受體，介導(dǎo)直接致肥大效應(yīng)，并引起胎兒蛋白的再表達(dá)[3]。(2)心律失常：部分腎功能衰竭患者存在心律失常，這可能與繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)有關(guān)。甲狀旁腺功能亢進(jìn)會(huì)導(dǎo)致PTH水平升高，進(jìn)一步引起血鈣升高，從而促使心律失常發(fā)生第45頁,共54頁，2024年2月25日，星期天腎、心相關(guān)的生物標(biāo)記物鈣超載：PTH可介導(dǎo)心肌細(xì)胞胞質(zhì)鈣超載。質(zhì)膜上L型鈣通道使鈣離子二次進(jìn)入心肌細(xì)胞，以及來自于肌質(zhì)網(wǎng)的鈣的流動(dòng)，共同介導(dǎo)了細(xì)胞內(nèi)鈣的增加。該效應(yīng)可以被鈣通道阻滯劑拮抗。氧化應(yīng)激：甲狀旁腺功能亢進(jìn)能觸發(fā)氧化應(yīng)激。當(dāng)PTH水平升高，外周血與單核細(xì)胞中產(chǎn)生更多的過氧化氫。PTH介導(dǎo)的心肌細(xì)胞鈣超載可能會(huì)損傷線粒體功能，影響ATP產(chǎn)生，使活性氧產(chǎn)生增多，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致心肌細(xì)胞壞死。第46頁,共54頁，2024年2月25日，星期天2PTH與心衰心衰患者PTH水平升高的機(jī)制可能為：(1)心衰患者體內(nèi)陽離子平衡的破壞，可能是由于交感神經(jīng)功能亢進(jìn)、繼發(fā)性醛固酮增多癥引起的激素變化所致。利尿劑的應(yīng)用可促進(jìn)鈣從尿液中流失。(2)心衰患者維生素D水平大多偏低，可能導(dǎo)致PTH水平升高。PTH升高水平與心衰嚴(yán)重程度有相關(guān)性。腎、心相關(guān)的生物標(biāo)記物第47頁,共54頁，2024年2月25日，星期天原發(fā)性醛固酮增多癥患者可合并繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)。在醛固酮增多時(shí)，尿液中的鈣、鎂排泄增加，使血漿中的鈣、鎂水平下降，可能導(dǎo)致多系統(tǒng)效應(yīng)(如骨質(zhì)流失)，并促進(jìn)心肌細(xì)胞鈣超載以及氧化應(yīng)激效應(yīng)。上述因素所致的PTH異常升高可以通過腎上腺手術(shù)或螺內(nèi)酯藥物治療糾正。腎、心相關(guān)的生物標(biāo)記物第48頁,共54頁，2024年2