解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥（antipyretic-analgesicantiflammatorydrugs）是一類化構(gòu)不同，但都可抑制體內(nèi)前列腺素（PG）合成，具有解熱鎮(zhèn)痛和消炎抗風(fēng)濕作用的藥物。由于其特殊抗炎作用，為了與糖皮質(zhì)激素（甾體）抗炎藥區(qū)別，又稱為非甾體抗炎藥（nonsteroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs）

代表藥物為阿司匹林。阿司匹林在1898年就已經(jīng)投入臨床試用，距今已有100多年的歷史。本類藥物成為世界上最暢銷的藥品。在美國(guó)，每年有超過(guò)一億七千萬(wàn)張的處方使用解熱鎮(zhèn)痛藥，超過(guò)20萬(wàn)人因使用解熱鎮(zhèn)痛藥產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，死亡率超過(guò)10%。應(yīng)公正、客觀的評(píng)價(jià)本類藥物。

PG是含有二十個(gè)碳原子不飽和脂肪酸，PG是一種自體活性物質(zhì)，有重要的生理功能，但它也是一種炎性介質(zhì)，產(chǎn)生病理作用。

PG的生理作用

1、保護(hù)胃腸粘膜

2、調(diào)節(jié)組織器官的血流量（肝、腦、肺、腎等)擴(kuò)張腎血管、抑制髓襻升支對(duì)鈉離子的重吸收、對(duì)抗抗利尿激素的作用(PGI2)

3、調(diào)節(jié)外周血管的阻力

4、調(diào)節(jié)血小板的聚集

PG的病理作用炎性介質(zhì)（紅、腫、熱、痛），

PGE2

自膜磷脂生成的各種物質(zhì)及其作用以及抗炎藥的作用部位示意圖原生型（結(jié)構(gòu)型）Cox-Ⅰ

生理狀態(tài)下，廣泛的存在于機(jī)體的組織細(xì)胞中，如：肝、腦、腎、肺、血小板等組織。

誘生型Cox-Ⅱ

當(dāng)機(jī)體受到內(nèi)毒素、脂多糖、細(xì)胞因子等致炎因子的刺激時(shí)誘導(dǎo)產(chǎn)生。

產(chǎn)生的部位單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、滑膜細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、成纖維母細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞

傳統(tǒng)的非甾體類抗炎藥對(duì)兩型環(huán)氧酶都有抑制作用。

抑制Ⅱ型環(huán)氧酶是治療作用的主要機(jī)制。

抑制Ⅰ型環(huán)氧酶是產(chǎn)生不良反應(yīng)的主要原因。1999年第一個(gè)選擇性抑制劑塞來(lái)昔布問(wèn)世【體內(nèi)過(guò)程】po胃小腸吸收酯酶水楊酸＋鈉阿司匹林（Aspirin）分布血漿蛋白結(jié)合率80％～90％組織關(guān)節(jié)腔腦脊液胎盤肝藥酶代謝產(chǎn)物甘氨酸葡萄糖醛酸po＜1g:恒比消除，t1/2

:2～3h

po≥1g:恒量消除,t1/2:15～30h+尿排；尿液pH↑排85％↓排5％阿司匹林（Aspirin）【藥理作用】1.解熱作用特點(diǎn)：降低發(fā)熱者體溫，對(duì)正常者無(wú)影響

丘腦下部抑制降低發(fā)熱者的體溫解熱作用病毒細(xì)菌內(nèi)毒素抗原－抗體組織損傷外熱源IL-1βIL-6IFN-αIFN-βTNF-α磷脂不飽和脂肪酸COX前列腺素（PGE2)體溫調(diào)定點(diǎn)發(fā)熱NSAID【作用機(jī)制】2.鎮(zhèn)痛作用中等程度鎮(zhèn)痛作用，作用部位主要在外周；無(wú)成癮。臨床主要用頭痛、牙痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛、痛經(jīng)等，對(duì)劇痛及平滑肌絞痛無(wú)效。炎癥或組織損傷局部產(chǎn)生、釋放痛覺(jué)感受器緩激肽,PGs疼痛增敏【作用機(jī)制】NSAID

3．抗炎作用

PG既是致痛物質(zhì)，又是致炎物質(zhì)，阿司匹林通過(guò)抑制PG合成達(dá)到抗炎作用。【臨床應(yīng)用】

1．解熱鎮(zhèn)痛及抗風(fēng)濕

0.5g具有明顯解熱鎮(zhèn)痛作用，也可與其他藥物配成復(fù)方（APC、去痛片）用于頭痛、牙痛、肌肉痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、痛經(jīng)及感冒發(fā)熱等。大劑量（3-5g）有明顯消炎抗風(fēng)濕，使急性風(fēng)濕熱患者退熱，關(guān)節(jié)紅、腫、痛緩解，血沉下降，主觀感覺(jué)良好，是臨床首選藥之一。

2．抗血栓形成小劑量（50~100mg）可用于防止血栓形成（心梗、腦血栓）【作用機(jī)制】：

小劑量抗聚集：血小板TXA2↓、血管內(nèi)皮PGI2↑

大劑量促聚集：抑制血管內(nèi)皮PG合成酶，PGI2↓

3．其他有報(bào)道，腦內(nèi)COX-2過(guò)度表達(dá)與老年性癡呆有關(guān)，認(rèn)為每天服用100mg對(duì)老年癡呆發(fā)生有阻遏作用。降低膽管內(nèi)pH，治療膽道蛔蟲(chóng)病抑制腎小管尿酸重吸收，促進(jìn)尿酸排泄【不良反應(yīng)】1.胃腸道反應(yīng)最常見(jiàn)，口服直接刺激胃粘膜引起上腹不適，惡心、嘔吐，飯后服用，將藥片嚼碎可減輕，抗風(fēng)濕劑量（高濃度）可刺激延腦催吐化學(xué)感受區(qū)（CTZ）也可致惡心、嘔吐。PGs對(duì)胃粘膜有保護(hù)作用，抑制PGs合成可誘發(fā)潰瘍病，故潰瘍病患者禁用。2.凝血障礙本藥一般劑量長(zhǎng)期使用因抑制血小板聚集功能，使出血時(shí)間延長(zhǎng)。大劑量可抑制肝臟合成凝血酶原（Vitk對(duì)抗）。

3.過(guò)敏反應(yīng)少數(shù)患者可出現(xiàn)蕁麻疹，皮膚粘膜過(guò)敏反應(yīng)，罕見(jiàn)“阿司匹林哮喘”是由于抑制了環(huán)氧酶途徑，使脂氧酶途徑加強(qiáng)，白三烯生成過(guò)多所致。

4.水楊酸反應(yīng)劑量過(guò)大（5g/d）時(shí)，可出現(xiàn)頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、聽(tīng)力減退，總稱水楊酸反應(yīng)，是水楊酸中毒的表現(xiàn)。應(yīng)立即停藥、靜滴碳酸氫鈉堿化尿液，加速排泄。5.瑞夷(Reye)綜合征國(guó)外報(bào)道，病毒感染伴發(fā)熱的兒童或青少年服用阿司匹林有發(fā)生Reye綜合癥危險(xiǎn)，表現(xiàn)嚴(yán)重肝功能不良合并腦病，雖少見(jiàn)，但可致死，宜慎用。案例

患者，男，1年前無(wú)誘因出現(xiàn)右腕關(guān)節(jié)腫痛，三個(gè)月后受累關(guān)節(jié)增多，雙手近端指間關(guān)節(jié)、雙肩、雙膝均受累，且伴有明顯晨僵感，寒冷刺激時(shí)病情明顯加重。入院時(shí)情況：雙手近端指間關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)及雙腕關(guān)節(jié)中度腫脹壓痛，雙腕功能嚴(yán)重受限，雙肘腫脹、壓痛，右肘屈曲畸形30、45度畸形；雙肩不能上舉，雙