維生素C泡騰片制備分析摘要目的:對維生素C泡騰片制備工藝及穩(wěn)定性進行考察，并驗證處方工藝。方法:對維生素C泡騰片處方篩選、工藝優(yōu)化和穩(wěn)定性進行考察，綜合評價該處方工藝的重現(xiàn)性、可靠性和藥品有效期。結(jié)果:處方組成為維生素C、碳酸氫鈉、枸櫞酸、20%PVP和聚乙二醇(PEU)6000等，制備方法為非水酸堿制?；旌蠅浩?，可制得合格的維生素C泡騰片。結(jié)論:該處方設計合理、制備工藝簡單、穩(wěn)定性良好、成本低廉，適用于擴大生產(chǎn)和推廣應用。關(guān)鍵詞：維生素C；泡騰片；制備工藝目錄TOC\o"1-3"\h\u207731前言 194431.1VC的抗氧化作用 1280881.2VC誘導mRNA的翻譯 2225242實驗部分 4225542.1實驗材料 4131672.1.1儀器與試劑 413002.1.2處方組成 4166752.2實驗方法 497742.2.1泡騰崩解劑單因素考察 4263272.2.2粘合劑單因素考察 5253962.2.3填充劑單因素考察 5189472.2.4潤滑劑單因素考察 5320232.2.5工藝優(yōu)化 5316872.2.6穩(wěn)定性考察 632303結(jié)果與討論 7300343.1質(zhì)量檢查 7255323.2加速試驗 7287654試驗結(jié)果與討論 83726參考文獻 101前言維生素C(VitaminC,AscorbicAcid)又稱L-抗壞血酸，是一種水溶性維生素，為人體必需的營養(yǎng)元素之一，口服后主要從小腸上方吸收，經(jīng)由門靜脈、肝靜脈輸送至血液，并轉(zhuǎn)移至身體各組織。維生素C具有增強機體抵抗力、預防和治療壞血病及輔助治療過敏性疾病等作用。新鮮水果和蔬菜中含有大量天然維生素C，國際上工業(yè)慣用Reichstein一段發(fā)酵法、尹光琳兩段發(fā)酵法及化學制造法，可極大降低生產(chǎn)成本，提高生產(chǎn)效率。目前，國內(nèi)食品級維生素C原料價格為25-26元/kg。泡騰片由有機酸和碳酸鈉、碳酸氫鈉在水中發(fā)生酸堿反應，產(chǎn)生大量二氧化碳，使片劑迅速崩解融化，二氧化碳部分溶解于水，會有汽水的口感。維生素C泡騰片作為一種攜帶方便、易服用且起效迅速、生物利用度高的維生素C補充劑，深受人們喜愛。過去瑞士羅氏制藥(Roche)、德國巴斯夫集團(BASF)和日本武田制藥三大巨頭在生產(chǎn)和價格上占據(jù)絕對的優(yōu)勢，現(xiàn)在國產(chǎn)維生素C已占國際市場的半壁江山和國內(nèi)90%份額，維生素C市場經(jīng)歷洗牌重整。拜耳(上海羅氏制藥的力度伸于2004年被拜耳收購)和聯(lián)邦制藥的維生素C:泡騰片占據(jù)著國內(nèi)最大銷售份額，但價格昂貴且不易保存，不適于普通百姓的自費首選。因此，降低維生素C:泡騰片生產(chǎn)成本，提高穩(wěn)定性，更適于擴大生產(chǎn)和推廣應用。1.1VC的抗氧化作用活性氧與人體多種組織損傷、疾病以及老化過程有關(guān)，需氧生物能夠通過一系列復雜并相互關(guān)聯(lián)的反應過程保護機體不受自由基和產(chǎn)生的毒性物質(zhì)的損害。細胞中存在的多種酶，如超氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶(CAT)、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-px)，以及在植物體中存在的抗壞血酸過氧化物酶(AA-px)，在清除超氧陰離子，使H202保持較低的水平，從而限制羥基自由基的形成中起到重要作用。除了酶介導的反應，細胞中的抗氧化物質(zhì)也能夠參與到氧化還原反應中去，它們提供電子給自由基從而使其中和成為無反應活性的物質(zhì)。由于VC在轉(zhuǎn)化成脫氫抗壞血酸的過程中能夠提供兩個H+，從而使得其成為生物體內(nèi)重要的還原劑，在保護和維持體內(nèi)一些重要物質(zhì)處于還原態(tài)中、清除有害自由基及活性氧中起著重要作用。由于自由基反應活性非常強，幾乎能夠從任何可能的分子中奪取電子，因此很多物質(zhì)能夠與其反應。但是，有效的生物抗氧化劑不僅僅是能夠與自由基反應，它需要在細胞中能夠存在適當?shù)臄?shù)量，能夠與多種自由基發(fā)生反應，而且在特定情況下能夠再生。以上所有特點維生素C均具有，因此這種物質(zhì)被認為是所有需氧生物細胞中完美的抗氧化劑。同時，VC能夠?qū)⑿研偷木S生素E還原為有活性的酚型維生素E,將氧化性谷胱甘肽還原為還原性谷胱甘肽，將高鐵血紅蛋白還原為亞鐵血紅蛋白。雖然VC作為抗氧化劑在清除自由基功能上非常有效，但不可忽視的是在某些情況下，VC還會產(chǎn)生促氧化作用甚至導致致突變作用團。1.2VC誘導mRNA的翻譯越來越多的研究顯示，VC在特定mRNA的翻譯和穩(wěn)定性上發(fā)揮著作用。JMDavidson的研究顯示，VC能夠刺激血管平滑肌細胞和皮膚成纖維細胞中膠原蛋白產(chǎn)量提高，抑制彈性蛋白的生成。通過對機理的闡釋發(fā)現(xiàn)，加入VC能夠降低彈性蛋白mRNA的穩(wěn)定性，使得彈性蛋白基因的表達降低72%，同時I型膠原蛋白mRNA穩(wěn)定性得以顯著提高;減少VC則使得I型膠原蛋白mRNA穩(wěn)定性降低4.9倍，同時彈性蛋白mRNA變得更加穩(wěn)定。VC還可以影響阿樸蛋白A-1基因的表達。實驗表明，VC缺乏組血清阿樸蛋白A-1濃度降低，肝臟中阿樸蛋白A-1mRNA水平在VC缺乏組比正常組降低了40%。由于實驗中對VC缺乏組與VC充足組比較，肝臟阿樸蛋白A-1基因的轉(zhuǎn)錄速率無明顯差別，說明VC是在轉(zhuǎn)錄后影響阿樸蛋白A-1基因的表達。由于肝臟阿樸蛋白A-1mRNA與肝臟VC濃度間的緊密關(guān)系顯示VC可促使肝臟阿樸蛋白A-1mRNA的穩(wěn)定。此外，VC還能夠直接調(diào)控基因的表達。Seitz證實VC能夠促進酪氨酸輕化酶基因表達超過3倍。Mizutani的研究發(fā)現(xiàn)，豚鼠中泛素化基因的表達也收到VC的影響，當VC充足時，泛素化基因轉(zhuǎn)錄的mRNA含量升高，而缺乏VC時則會出現(xiàn)相反結(jié)果。關(guān)于VC調(diào)節(jié)基因表達蛋白合成的機理目前尚不清楚。但不管其機理如何，無數(shù)的實驗己經(jīng)證明了VC確實能影響mRNA的翻譯水平，而且是通過其在轉(zhuǎn)錄后影響穩(wěn)定性而起作用的。2實驗部分2.1實驗材料2.1.1儀器與試劑GHL型濕法混合制粒機、GFG型高效沸騰干燥機、ZPS-8壓片機(上海天祥制藥機械有限公司)、PHS-3C:型pH酸度計(上海圣科儀器設備有限公司)、ZB-1B崩解儀(天津大學精密儀器廠)等。維生素C原料藥(河北維爾康制藥有限公司)、乳糖(荷蘭進口分裝)、構(gòu)概酸(臺山市新寧制藥有限公司)、碳酸氫鈉(哈藥集團制藥總廠)、聚乙烯吡咯烷酮K30（上海潤捷化學試劑有限公司)等。2.1.2處方組成預試驗處方組成為:維生素C100g，枸櫞酸130g,碳酸鈉/碳酸氫鈉(1：9)100g，乳糖100g,10%的聚乙烯吡咯烷酮(PVP）K30乙醇溶液、甘露醇、聚乙二醇(PEG)6000均為適量，添加劑為桅子黃和橙味香精，共制備100片，每片含維生素C1g，片重約5g。2.2實驗方法2.2.1泡騰崩解劑單因素考察分別考察枸櫞酸、酒石酸和富馬酸與碳酸鈉/碳酸氫鈉配伍泡騰崩解效果，以pH值、吸濕性、口感和CO2起泡量為評價指標。枸櫞酸pH適中且口感較好，吸濕性好、易反應，崩解起泡均勻;酒石酸pH偏低口感酸澀、吸濕性差，不易反應、崩解起泡不良;富馬酸pH較高、口感尚好，但吸濕勝不好、崩解氣泡慢，因此選擇枸櫞酸為聚優(yōu)酸劑。2.2.2粘合劑單因素考察分別考察5%,10%和15%PVPK3。乙醇溶液的粘合效果，以軟材性狀、顆粒均勻度、壓片操作和崩解時限為評價指標。5%PVP制得軟材較松散、顆粒粉末較多、壓片硬度不夠，易松片裂片;15%PVP制得軟材偏粘、顆粒不均勻、壓片易粘沖、崩解不良。因此，選擇10%PVP作為最佳粘合劑。2.2.3填充劑單因素考察分別考察乳糖、糖粉填充劑的壓片效果，以吸濕性、可壓性和甜度為評價指標。乳糖不易吸濕、可壓性良好、甜度適中;糖粉易吸濕，顆粒變硬，可壓性一般、甜度偏甜。因此，以乳糖為填充劑有利于制粒壓片，適當添加甘露醇可獲得優(yōu)良口感。2.2.4潤滑劑單因素考察分別考察聚乙二醇6000,滑石粉、硬脂酸鎂的潤滑效果，以壓片操作和成品外觀為評價指標。聚乙二醇6000粘合劑壓片不易粘沖、外觀均勻光潔;滑石粉和硬脂酸鎂粘合劑有一定程度的粘沖，且硬脂酸鎂外觀較差。因此，選擇聚乙二醇4000-6000。可有效解決泡騰片粘沖的難題。2.2.5工藝優(yōu)化濕法混合制粒壓片將維生素C原料藥及其他粉末輔料過100目篩，用配研法等量遞加混合均勻，加入適量10%的PVP乙醇溶液為粘合劑制備軟材，攪拌切割制得濕顆粒。40℃沸騰干燥得干躁顆粒，加入適量PEG6000、甘露醇、梔子黃和橙味香精混合后直接壓片，即得。該方法在混合過程中維生素C易與碳酸鈉發(fā)生化學反應，且干燥過程維生素C易被氧化失效，含量降低。此外，濕法混合制粒過程要保證非水操作，生產(chǎn)環(huán)境濕度嚴格控制45%以下，否則輔料易吸潮發(fā)生化學反應，致使崩解失效。酸堿分別制粒壓片將維生素C原料藥和枸櫞酸兩種酸性材料分別過100目篩，加乳糖混合均勻，用適量10%的PVP乙醇溶液制備軟材，攪拌切割制得酸性濕顆粒，40℃沸騰干燥得酸性干顆粒。采用碳酸鈉/碳酸氫鈉加乳糖同法制備堿性干顆粒。酸堿兩種顆粒加適量PEG6000、甘露醇、梔子黃和橙味香精混合后直接壓片，即得。該法避免了維生素C與碳酸鈉混合發(fā)生酸堿反應，避免氧化失效。采用酸堿制粒方法壓片對非水操作和環(huán)境濕度要求不高，可增加生產(chǎn)穩(wěn)定性，降低生產(chǎn)難度。2.2.6穩(wěn)定性考察維生素C易氧化失效，泡騰片易吸濕崩解不良，有針對性地對維生素C泡騰片進行穩(wěn)定性考察是保證藥品安全有效的重要依據(jù)。取3個批次維生素C泡騰片樣品進行穩(wěn)定勝考察，置棕色玻璃瓶加塞保存，常溫留樣，分別考察1-2周、第1-3個月樣品的外觀形狀與崩解時限變化。試驗結(jié)果表明:1-2周內(nèi)維生素C泡騰片外觀無明顯變化，崩解時限符合規(guī)定。第1-3個月儲存情況較差，泡騰片表面黃色逐漸加深變紅，由于維生素C被空氣緩慢氧化變色;崩解時限逐漸延長，由于泡騰片吸濕性很強，逐漸引潮，致崩解不良。市售維生素C泡騰片采用錫紙遮光、帶干燥劑、密閉儲存包裝，可增強藥品的穩(wěn)定性。3結(jié)果與討論3.1質(zhì)量檢查按上述處方進行驗證生產(chǎn)，制得6批維生素C泡騰片，外觀形狀為略帶淡黃色圓形片，片面有散在的小黃點;片重差異、崩解時限和含量測定均符合規(guī)定。抽取6個批次樣品，按2010版《中國藥典》(二部)中相關(guān)標準片進行質(zhì)量檢查。見表1。表1維生素C泡騰片質(zhì)量檢查表批次性狀鑒別酸度崩解時限重量差異含量測定微生物限度1符合正反應4.437s符合98.7%符合2符合正反應4.333s符合98%符合3符合正反應4.336s符合99.2%符合4符合正反應4.436s符合97%符合5符合正反應4.437s符合100.4%符合6符合正反應4.543s符合99.5%符合3.2加速試驗取同一批次6個樣品分別于高溫（60℃）、高濕(RH%>75%)、強光日光燈照射4天進行加速實驗，考察維生素C含量的變化。見表2。表2加速試驗維生素C含量變化結(jié)果（VC%）批次123456高溫60℃1天98.097.998.498.298.098.32天86.586.486.686.786.386.63天72.071.972.372.172.072.14天56.656.457.056.455.856.2高濕75%1天96.095.796.496.295.996.12天83.683.283.883.082.783.43天68.768.368.868.067.768.54天50.349.750.250.149.950.2日光燈照射1天95.696.095.496.394.095.22天81.382.481.093.180.781.23天62.058.063.362.761.563.14天48.948.048.547.343.046.7實驗證明:溫度、濕度和直接光照對維生素C泡騰片的穩(wěn)定性影響較大，因此綜合考察制定藥品有效期是有必要的。4試驗結(jié)果與討論維生素C泡騰片處方要解決酸堿反應崩解速度及維生素C易氧化的問題;工藝上要解決混合、制粒、干燥和壓片過程中物料接觸反應及維生素C、輔料易粘沖的問題;儲存過程要解決維生素C穩(wěn)定性的問題。除考慮成本，使用新型輔料和技術(shù)(如采用包合技術(shù)、微丸、微囊、微乳、脂質(zhì)體、泡囊等)保護維生素C成分，可降低工藝難度，提高藥品穩(wěn)定性。今后將進一步研究維生素C的藥用新價值和復方配伍成效。參考文獻[1]和海菊.硫酸亞鐵口服液配合維生素C治療營養(yǎng)性缺鐵性貧血的效果觀察[J].中外醫(yī)學研究,2017,15(08):148-150.[2]石秀菊,劉永剛,李光達.改進沸騰制粒干燥機的蒸汽加熱器結(jié)構(gòu)來優(yōu)化維生素C泡騰片制備工藝[J].機電信息,2016(26):16-19.[3]刁飛燕,劉春霖,吳曉云,李啟艷.高效液相色譜法測定維生素C咀嚼片和泡騰片中木糖醇、山梨醇和蔗糖的含量[J].食品安全質(zhì)量檢測學報,2016,7(03):938-943.[4]王淼,張穎,張永.正交設計優(yōu)化阿司匹林維生素C泡騰片的處方工藝研究[J].海峽藥學,2015,27(10):4-7.[5]陳金蘭,江海香,吳榮