關(guān)于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥雌激素治療

骨質(zhì)疏松是以骨量減少，骨微結(jié)構(gòu)損傷，導(dǎo)致骨脆性增加、易于骨折的一種全身性骨病。2001年美國國立衛(wèi)生研究院提出骨質(zhì)疏松癥是以骨強度下降、骨折風(fēng)險增加為特征的骨骼系統(tǒng)疾病，骨強度反映了骨骼的兩個主要方面，即骨密度BMD（Bonemineraldensity，BMD）和骨質(zhì)量。第2頁,共31頁，2024年2月25日，星期天

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥多發(fā)生于絕經(jīng)后5-10年之間，其后果均是在輕微外傷或體位變動時即發(fā)生骨折，由此引起疼痛、活動受限、合并癥、以及死亡率增加等問題，對絕經(jīng)后婦女的健康、壽命及生活質(zhì)量造成很大的影響。第3頁,共31頁，2024年2月25日，星期天骨質(zhì)疏松的定義WHO(1994)NIH(2001)骨質(zhì)疏松癥是指骨量明顯丟失，而導(dǎo)致外層皮質(zhì)骨變薄，內(nèi)層松質(zhì)骨骨小梁變細(xì)、斷裂，孔隙增多，骨骼變得疏松，脆性增加，容易發(fā)生骨折的一種全身性骨代謝疾??；骨質(zhì)疏松癥是骨強度下降導(dǎo)致骨折危險性升高的一種骨骼代謝疾病。骨強度主要由骨密度和骨質(zhì)量來體現(xiàn)。第4頁,共31頁，2024年2月25日，星期天骨質(zhì)疏松引起的骨骼變化健康的脊柱壓縮變形的脊柱第5頁,共31頁，2024年2月25日，星期天骨質(zhì)疏松癥的病理變化骨質(zhì)疏松癥骨小梁正常人骨小梁第6頁,共31頁，2024年2月25日，星期天絕經(jīng)后的骨質(zhì)疏松的原因

由多種因素引起，其中雌激素下降是發(fā)病的主要原因。絕經(jīng)后骨丟失的過程與血雌激素水平密切相關(guān)，當(dāng)血E2低于40-80pg/ml時，可發(fā)生骨丟失。絕經(jīng)5年內(nèi)，雌激素下降速度最快，骨丟失量最多，年丟失率平均為2%絕經(jīng)5年后，雌激素下降速度減慢，骨丟失率也減慢到每年1%。補充雌激素后，骨吸收與骨形成恢復(fù)至絕經(jīng)前狀態(tài)，因此ERT（雌孕激素替代治療）可從病因上預(yù)防絕經(jīng)后的骨質(zhì)疏松。但是ERT的利與弊十多年來一直是醫(yī)學(xué)界爭論不休的話題。隨著對骨質(zhì)疏松疾病的認(rèn)識和治療手段的研究進展，目前對絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥醫(yī)學(xué)專家普遍主張應(yīng)該采取綜合治療，本專題就絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的藥物治療研究近況作一探討。藥物種類的選擇必須是個體化的、簡單有效的、患者的依從性較好的。第7頁,共31頁，2024年2月25日，星期天常用治療藥物介紹鈣劑維生素D降鈣素雙膦酸鹽雌激素選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑甲狀旁腺激素鍶鹽類中草藥制劑第8頁,共31頁，2024年2月25日，星期天性激素與骨質(zhì)

雌激素可通過直接調(diào)節(jié)機制、旁分泌機制和細(xì)胞凋亡機制對成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞發(fā)揮作用，影響骨的代謝，從而促進骨骼的生長、發(fā)育，使骨皮質(zhì)增厚，促進鈣的保留和沉積，使長骨骨骺和骨干融合速度加快。絕經(jīng)與閉經(jīng)的女子由于體內(nèi)的雌激素水平低，每年骨質(zhì)的丟失達3%--5%。與同等營養(yǎng)的健康青年女子相比骨礦物質(zhì)密度是低下的。絕經(jīng)期女子骨質(zhì)疏松發(fā)生率極高。有規(guī)律的體育鍛煉和高鈣飲食，可減弱骨鈣丟失，但不能阻止由于雌激素缺乏引起的骨鈣丟失。第9頁,共31頁，2024年2月25日，星期天雌激素補充治療對骨骼的作用激素補充治療（Hormonereplacementtherapy，HRT）是指給絕經(jīng)后婦女適量的激素補充其不足。國內(nèi)外病例對照、隊列和隨機前瞻性研究均提示雌激素可防止80%--90%的絕經(jīng)后婦女發(fā)生骨丟失。HRT對老年人及已發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的婦女依然有效，絕經(jīng)時間越長，治療前骨量越低，對雌激素治療的反應(yīng)越好，而且腰椎骨量的增加較髖部更明顯。第10頁,共31頁，2024年2月25日，星期天HRT用于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥應(yīng)用雌激素防止骨丟失的注意事項無雌激素禁忌癥：如子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌、原因不明的子宮出血、與雌激素相關(guān)的血栓栓塞病、肝腎功能異常等。有子宮的婦女應(yīng)用雌激素時必須在合適時間加用合適劑量的孕激素，防止子宮內(nèi)膜的增生。應(yīng)該采用個體化的治療方案，使用最低的有效劑量，減少副作用。

第11頁,共31頁，2024年2月25日，星期天藥物治療的目的

抑制快速骨丟失、改善骨質(zhì)量；提高骨強度；減輕疼痛癥狀；減少再骨折的發(fā)生率；在不妨礙骨折愈合的前提下治療骨質(zhì)疏松癥。第12頁,共31頁，2024年2月25日，星期天HRT保護骨骼的使用時間HRT保護骨骼的療效不但和雌激素劑量相關(guān)，還和雌激素使用的時間直接相關(guān)。絕經(jīng)早期甚至于圍絕經(jīng)期時使用療效最好，而用藥時間應(yīng)在5—10年以上，否則難以達到降低髖部骨折風(fēng)險的目的。當(dāng)然HRT可開始于絕經(jīng)后任何時期，而且長期使用HRT可緩解中老年婦女泌尿生殖道萎縮癥狀。但絕經(jīng)后婦女使用HRT的依從性較差，影響了HRT對骨骼的保護作用。第13頁,共31頁，2024年2月25日，星期天HRT保護骨骼的療效判斷對于HRT保護骨骼療效的判斷主要采用骨代謝指標(biāo)和骨密度（BMD）測定。尿中骨吸收指標(biāo)在治療后5—6周有改變，血骨形成指標(biāo)約需12周發(fā)生變化。骨代謝指標(biāo)可用于激素及其他治療的療效判定，如治療3—6個月，骨代謝指標(biāo)仍處于高水平，則提示藥物劑量不足或無效，或需合并其他用藥。BMD是目前診斷骨質(zhì)疏松癥判斷療效最常用的指標(biāo)之一，但任何治療的最終療效應(yīng)以骨折率的降低為標(biāo)準(zhǔn)。第14頁,共31頁，2024年2月25日，星期天HRT對絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松婦女的臨床指導(dǎo)

對有更年期潮熱、出汗等癥狀的婦女，如無使用HRT的禁忌證，應(yīng)首選雌激素補充治療，同時測量BMD水平和骨代謝指標(biāo)，如BMD水平和骨代謝指標(biāo)均正常，患者無發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的高危因素，可短期使用雌激素緩解癥狀，每2—3年監(jiān)測1次BMD變化情況，如下降明顯，應(yīng)盡早使用HRT。對無癥狀的圍絕經(jīng)期婦女，有條件者應(yīng)測量BMD水平和骨代謝指標(biāo)，如骨代謝指標(biāo)提示骨轉(zhuǎn)化率高，BMD提示低骨量，如無使用HRT的禁忌證應(yīng)首選HRT。第15頁,共31頁，2024年2月25日，星期天HRT對絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松婦女的臨床指導(dǎo)

對有更年期潮熱、出汗等癥狀的婦女，如無使用HRT的禁忌證，應(yīng)首選雌激素補充治療，同時測量BMD水平和骨代謝指標(biāo)，如BMD水平和骨代謝指標(biāo)均正常，患者無發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的高危因素，可短期使用雌激素緩解癥狀，每2—3年監(jiān)測1次BMD變化情況，如下降明顯，應(yīng)盡早使用HRT。對無癥狀的圍絕經(jīng)期婦女，有條件者應(yīng)測量BMD水平和骨代謝指標(biāo)，如骨代謝指標(biāo)提示骨轉(zhuǎn)化率高，BMD提示低骨量，如無使用HRT的禁忌證應(yīng)首選HRT。第16頁,共31頁，2024年2月25日，星期天HRT對絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松婦女的臨床指導(dǎo)對低骨量的婦女，HRT足量治療后骨代謝指標(biāo)仍提示骨轉(zhuǎn)化率處于高水平，則應(yīng)選擇二磷酸鹽類或雌激素受體調(diào)節(jié)劑治療。有明顯骨痛癥狀的婦女，首選降鈣素緩解疼痛，再選用HRT維持治療。已診斷為骨質(zhì)疏松的婦女，可適當(dāng)合用活性維生素D、氟化物等刺激骨合成。如有使用雌激素禁忌證者，則選用中成藥緩解更年期癥狀，以非雌激素療法預(yù)防及治療骨質(zhì)疏松。第17頁,共31頁，2024年2月25日，星期天激素治療方案、用藥途徑及劑量選擇 1.激素治療的方案： 1）單純雌激素：適用于已切除子宮，不需要保護子宮內(nèi)膜的婦女。 2）單純孕激素：周期使用，用于絕經(jīng)過度期，調(diào)整卵巢功能衰退過程中出現(xiàn)的月經(jīng)問題。第18頁,共31頁，2024年2月25日，星期天激素治療方案、用藥途徑及劑量選擇

3）雌、孕激素聯(lián)合應(yīng)用：適宜于有完整子宮的婦女。聯(lián)合應(yīng)用孕激素的目的在于對抗雌激素所致的子宮內(nèi)膜過度生長，此外，對增進骨健康可能有協(xié)同作用。第19頁,共31頁，2024年2月25日，星期天激素治療方案、用藥途徑及劑量選擇

激素治療的方案： 雌、孕激素聯(lián)合應(yīng)用有分序貫和連續(xù)用藥兩種。序貫用藥時模擬生理周期，在使用雌激素的基礎(chǔ)上，每月加用孕激素10-14d（周期性，每周期停藥2-7d）；連續(xù)用藥是每日雌、孕激素均用（連續(xù)性）不停頓。在序貫用藥方案中，有周期性出血，也稱為預(yù)期計劃性出血，該方案適用于年齡較輕，絕經(jīng)早期或愿意有月經(jīng)樣定期出血的婦女；連續(xù)用藥方案可避免周期性出血，適用于年齡較長或不愿意有月經(jīng)樣出血的絕經(jīng)后婦女，但是在實施早期，可能有難以預(yù)料的非計劃性出血，通常發(fā)生在用藥的6個月以內(nèi)第20頁,共31頁，2024年2月25日，星期天激素治療方案、用藥途徑及劑量選擇

常用藥物及其用藥途徑：

1)．雌激素的選用是激素補充療法的中心。國內(nèi)常用雌激素藥物有： A.口服途徑 天然：戊酸雌二醇片(補佳樂，每片1mg)。 合成：尼爾雌醇片(國產(chǎn)，維尼安，每片1mg、2mg和5mg)。 推薦應(yīng)用天然雌激素。

第21頁,共31頁，2024年2月25日，星期天激素治療方案、用藥途徑及劑量選擇B.非腸道途徑經(jīng)皮用：雌二醇皮貼(松奇貼，每日釋放17β雌二醇50g，每周更換一次，推薦使用1／2貼)。雌二醇凝膠(每日經(jīng)皮涂抹1.25g，含17β一雌二醇0.75mg)。經(jīng)陰道：結(jié)合雌激素軟膏(進口：倍美力軟膏；國產(chǎn)：葆麗軟膏；每克含結(jié)合雌激素0.625mg)普羅雌烯陰道膠囊(更寶芬膠囊，每粒含普羅雌烯10mg)；普羅雌烯乳膏(更寶芬乳膏，每克含普羅雌烯10mg)；氯喹那多一普羅雌烯陰道片(可寶凈片，每粒含普羅雌烯10mg和氯喹那多200mg)。雌三醇乳膏(歐維婷霜，每克含雌三醇1mg)。第22頁,共31頁，2024年2月25日，星期天激素治療方案、用藥途徑及劑量選擇對慎用情況中尚未控制的糖尿病及嚴(yán)重的高血壓、有血栓形成傾向、膽囊疾病、癲癇、偏頭痛、哮喘、高催乳素血癥者，需用激素治療時，推薦應(yīng)用經(jīng)皮途徑。對以泌尿生殖系統(tǒng)癥狀為主訴者，推薦應(yīng)用經(jīng)陰道途徑。第23頁,共31頁，2024年2月25日，星期天激素治療方案、用藥途徑及劑量選擇

2)孕激素：

A.天然：微粒化黃體酮(琪寧，100mg／粒；益馬欣，50mg／粒)，均為國產(chǎn)品。 B.合成：孕酮和17儀羥孕酮衍生產(chǎn)物：有較強的抗雌激素作用，無明顯雄激素活性。包括最接近天然孕酮的地屈孕酮(達芙通，每片10mg)；較接近天然孕酮的醋甲羥孕酮(國產(chǎn)，安宮黃體酮，每片2mg)；甲地孕酮(國產(chǎn)，婦寧片，每片1mg)。

研究提示，微?；S體酮或地屈孕酮與口服或經(jīng)皮雌二醇聯(lián)合應(yīng)用與合成孕酮相比，治療至少4年，也許甚至8年都不會增加乳腺癌風(fēng)險，或者可以降低風(fēng)險。因此建議使用天然孕酮或接近天然孕酮的孕激素。第24頁,共31頁，2024年2月25日，星期天激素治療方案、用藥途徑及劑量選擇

3)．復(fù)方制劑： 目前國內(nèi)有三種復(fù)方制劑，連續(xù)聯(lián)合制劑的商品名為倍美羅，每盒28片，每片含結(jié)合雌激素0.3mg和醋酸甲羥孕酮1.5mg；雌、孕激素周期序貫制劑商品名分別為克齡蒙和芬嗎通：克齡蒙由11片戊酸雌二醇(2mg／片)和10片戊酸雌二醇(2mg／片)加醋酸環(huán)丙孕酮(1mg／片)組成，芬嗎通由14片17β一雌二醇(1mg／片)和14片17β一雌二醇(1mg／片)加地屈孕酮(10mg／片)組成。復(fù)方制劑的優(yōu)點是患者服用比較方便。第25頁,共31頁，2024年2月25日，星期天激素治療方案、用藥途徑及劑量選擇

4)．7一甲基異炔諾酮（替勃龍），2.5mg／片，商品名：利維愛(進口)，紫竹愛維(國產(chǎn))。該藥在體內(nèi)的作用具有雌、孕和雄激素三種活性。因其在子宮內(nèi)膜處具有孕激素活性，因此有子宮的絕經(jīng)后婦女，應(yīng)用此藥時不必再加用其他孕激素。第26頁,共31頁，2024年2月25日，星期天北美絕經(jīng)學(xué)會公布的最新激素治療觀點：所有婦女在接受激素替代治療前，應(yīng)接受全面健康評估，包括乳腺攝片檢查及骨密度測定；激素替代治療的主要指征是血管運動癥狀，這是口服雌激素和雄性激素被批準(zhǔn)的適應(yīng)癥；當(dāng)因陰道干燥考慮雌激素治療時，一線治療應(yīng)該采用局部用藥而不是全身用藥；無子宮的婦女不必用雌孕激素聯(lián)合制劑，采用雌激素治療陰道萎縮時不必加孕激素；第27頁,共31頁，2024年2月25日，星期天北美絕經(jīng)學(xué)會公布的最新激素治療觀點：

絕經(jīng)后何時開始雌激素替代療法／雌孕激素替代療法尚需進一步研究，是否在近絕經(jīng)期開始雌激素替代療法／雌孕激素替代療法預(yù)防冠心?。–HD）尚有不同意見；數(shù)據(jù)表明，絕經(jīng)10年內(nèi)開始接受雌孕激素替代療法的50-59歲的婦女CHD發(fā)病率下降，而對10年后開始治療的婦女則無此作用；目前數(shù)據(jù)并不支持采用雌孕激素替代療法預(yù)防繼發(fā)性的CHD；在激素替代治療開始后的第1~2年內(nèi)靜脈血栓的風(fēng)險性最大；激素