肪因子，如成纖維生長(zhǎng)因子-21、脂聯(lián)素、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1、骨形態(tài)發(fā)生養(yǎng)素(辣椒素、白藜蘆醇、槲皮素等)等方式可促進(jìn)脂肪棕色化并維持棕色脂肪其中棕色脂肪組織又可分為經(jīng)典棕色脂肪組織和米色脂肪組織[1]。白色脂肪余的能量[2]。棕色脂肪組織隨年齡增長(zhǎng)逐漸減少，出生時(shí)分布于肩胛間區(qū)、消耗能量產(chǎn)熱[3-4]。白色脂肪組織在寒冷暴露及β3-腎上腺素能受體激動(dòng)劑褐變[5]。脂肪棕色化的過程調(diào)節(jié)能量代謝，逐漸成為減肥研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)。導(dǎo)致骨形成大于骨吸收，出現(xiàn)骨量增加、骨質(zhì)硬化[6]。米色脂肪組織通過內(nèi)分泌或旁分泌的方式對(duì)骨代謝產(chǎn)生影響[7-8]。Rahman等[9]認(rèn)為米色脂肪組織通過分泌胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白2和Wnt家族成員10b,促進(jìn)骨細(xì)胞表達(dá)硬化蛋白和核因子k-B配體受體激活劑(recep-toractivatorofNF-kBligand,RANKL),促進(jìn)新骨形成，進(jìn)而加速骨重塑。Zhou等[10]發(fā)現(xiàn)棕征，起到代謝調(diào)節(jié)作用。Du等[11]發(fā)現(xiàn)棕色脂肪組織通過分泌外泌體作用于庫進(jìn)行檢索；以“fatbrown-ing”“brownadiposetissue”“beigeadipWebofSei-ence數(shù)據(jù)庫檢索。檢索時(shí)間為建庫至2023年7月。棕色脂肪組織或米色脂肪組織分泌脂肪因子干預(yù)骨代謝相類型為論著或綜述。文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)為：(1)研究重點(diǎn)非脂肪棕色化與骨代關(guān)的文獻(xiàn)；(2)內(nèi)容重復(fù)的文獻(xiàn)；(3)無法獲取全文的文獻(xiàn)。根據(jù)上述納入與排除標(biāo)準(zhǔn)最終納入文獻(xiàn)92篇，其中中文文獻(xiàn)1篇、英文文獻(xiàn)91篇。脂肪組織由前脂肪細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞、血管內(nèi)皮和T淋巴細(xì)胞)等組成，在生理和病理?xiàng)l件下均發(fā)揮重要作用[12]。脂肪組織程[13]。脂肪細(xì)胞來源于間質(zhì)干細(xì)胞的成脂或成肌分化。間質(zhì)干細(xì)胞以是否表達(dá)肌源性因子5(myogenicfac-tor5,Myf5)區(qū)分，分為Myf5(+成肌分化譜系)與Myf5(-成脂或成骨分化譜系)兩群。脂肪細(xì)胞的起源復(fù)雜，白色脂肪組織和棕色脂肪組織均可能來源于Myf5+或Myf5-的間質(zhì)干細(xì)胞，其中白色脂肪組織主要來源于Myf5-的間質(zhì)干細(xì)胞，棕色脂肪組織主要來源于Myf5+的間質(zhì)干細(xì)胞，而米色脂肪組織來源于Myf5-的間質(zhì)干細(xì)胞或白色脂肪組織的轉(zhuǎn)分化[12分子刺激均有可能促進(jìn)其進(jìn)展。文獻(xiàn)報(bào)道40余種物質(zhì)可誘導(dǎo)白色脂肪組織棕色化[16]。存在于骨內(nèi)的特殊脂肪庫——骨髓脂肪組織(bonemarrowadiposetis-sue,BMAT)具有同白色脂肪組織相似發(fā)生脂肪組織棕色化，棕色化將對(duì)骨代謝產(chǎn)生直接影響[17]。脂肪組織作為重要的內(nèi)分泌器官，通過分泌脂肪因子調(diào)節(jié)機(jī)體代謝[18-19]。棕色化后的米色脂肪組織同樣可以分泌多種脂肪因子對(duì)代謝產(chǎn)生影響，如棕色脂肪細(xì)胞因子[7,器官的功能發(fā)揮調(diào)節(jié)作用[21]。多種脂肪因子對(duì)骨代謝產(chǎn)生影響，如成纖維生長(zhǎng)因子-21(fibroblastgrowthfactor-21,FGF-21)、脂聯(lián)素(adiponec骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bonemorphogeneticprotein,BMP)等[22-25]。棕色化過程受過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisomeproliferators-acti-vateareceptors,PPAR-Y)、PR結(jié)構(gòu)域蛋白16(PRdomain-con-taining16,PRDM16)、過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活劑-1a(perox-1α)、鋅指蛋白516(zincfingerprotein516,ZFP516)等因子調(diào)節(jié)[26]。在干預(yù)因素作用下可通過檢測(cè)脂肪棕色化關(guān)鍵調(diào)控因子與脂肪因子表達(dá)，下伴隨白色脂肪組織棕色化，可由米色或棕色脂肪組織分泌[27-28]。FGF-2調(diào)節(jié)骨發(fā)育過程[22]。多項(xiàng)研究顯示FGF-21對(duì)骨代謝產(chǎn)生負(fù)面影響。Wei等[29]取FGF-21轉(zhuǎn)基因小鼠，過表達(dá)FGF-21后刺激骨髓間質(zhì)干細(xì)胞(bonemarrowmesenchymalstemcells,BM-量表型。人體研究同樣發(fā)現(xiàn)血漿FGF-21濃度與脊柱和髖部骨密度呈負(fù)相關(guān)[3骨分化[31]。綜上所述，F(xiàn)GF-21參與骨代謝的調(diào)節(jié)過程，但具體的分子生物中均有表達(dá)，通過內(nèi)分泌、自分泌及旁分泌途徑調(diào)節(jié)骨代謝。Wang等[33]研究發(fā)現(xiàn)APN通過Wnt/β-catenin通路促進(jìn)BMSCs成骨分化。Luo等[34]研究通過AdipoR/p38途徑介導(dǎo)成骨細(xì)胞分化。Chen等[35]研究發(fā)現(xiàn)APN通過激活A(yù)PPL1-AMPK信號(hào)通路以時(shí)間及劑量依賴性方式增強(qiáng)人體脂肪源性干細(xì)胞的成APN可抑制破骨細(xì)胞的功能[36]。Tu等[37]在富含破骨細(xì)胞刺激因子的平(主要由脂肪細(xì)胞分泌)和局部組織水平(自分泌和旁分泌)之間的差異，同(三)IGF-1合成，寒冷刺激也可促進(jìn)棕色脂肪組織或米色脂肪組織合成，主要通過與IGF結(jié)合蛋白(IGF-bindingproteins,IGFBPs)結(jié)合發(fā)揮功能[7,38-39]。IGF-1是骨基質(zhì)中最豐富的生長(zhǎng)因子，不僅調(diào)節(jié)青春期的骨骼生長(zhǎng)發(fā)育，還能維持成年人的骨量[40-41]。Zhao等[42]使用成骨細(xì)胞特異性的骨鈣素啟動(dòng)子，在小鼠成骨細(xì)胞內(nèi)過表達(dá)IGF-1,發(fā)現(xiàn)小鼠成骨細(xì)胞活性增強(qiáng)、骨小梁體積增成，促進(jìn)成骨細(xì)胞的合成代謝反應(yīng)[43]。Hill等[44]發(fā)現(xiàn)IGF-1通過成骨KL和巨噬細(xì)胞集落刺激因子(macrophage-coSF)的產(chǎn)生減少，抑制破骨細(xì)胞生成，導(dǎo)致骨吸收減少[45]。IGF-1對(duì)骨代謝中的成骨、破骨具有雙向促進(jìn)作用，干預(yù)IGF-加、骨小梁間距減小，表現(xiàn)為生長(zhǎng)抑制表型，證實(shí)了IGF-1對(duì)骨代謝的重要性BMP屬于轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforminggrowthfactor-β,TGF-β)從而誘導(dǎo)白色脂肪組織棕色化[47-48]。其中，BMP-4是骨誘導(dǎo)因子，在骨形成中起重要作用。髓內(nèi)注射BMP-4轉(zhuǎn)導(dǎo)的間質(zhì)干細(xì)胞誘導(dǎo)骨形成，第14天時(shí)小梁骨密度增加20.5%,總骨密度增加6.5%[49]。BMP-7在損傷部位募集干細(xì)胞介導(dǎo)成骨分化，誘導(dǎo)成骨細(xì)胞增殖[50]。同時(shí)，BMP-7通過干擾信號(hào)抑制破骨細(xì)胞生成[51]。BMP-9可顯著增強(qiáng)骨質(zhì)疏松小鼠的骨量和骨強(qiáng)度，通過上調(diào)LGR6和激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路增加成骨分化相關(guān)目標(biāo)基因的表達(dá)(五)其他脂肪因子骨代謝[53]。寒冷暴露下脂肪棕色化過程中分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF),調(diào)節(jié)耐冷性和能量消耗[54-55]。骨路耦聯(lián)骨形成[56]。米色脂肪組織通過調(diào)節(jié)白細(xì)胞介素-6的產(chǎn)生，以自分泌方式進(jìn)一步增強(qiáng)脂肪棕色化[57]。白細(xì)胞介素-6不僅介導(dǎo)免疫反應(yīng)，還在骨代謝中發(fā)揮重要作用。白細(xì)胞介素-6通過形成包含糖蛋白130(glycoprotein炎巨噬細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞浸潤較少，促炎細(xì)胞因子表達(dá)也較少[60]。這種低細(xì)胞介素-17抑制脂肪前體細(xì)胞分化為活躍的米色脂肪細(xì)胞[61]。除促炎細(xì)胞因子外，脂肪細(xì)胞還可分泌抗炎細(xì)胞因子。Kim等[62]研究發(fā)現(xiàn)適度增加循肪組織中APN的表達(dá)受到抑制[63]?；虻谋磉_(dá)，調(diào)節(jié)組織中棕色脂肪組織和米色脂肪組織的占比[64]。腸道微生級(jí)膽汁酸等分子，可調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，進(jìn)而影響骨骼健康[65]。因此，脂肪棕色者脂肪從皮下重新分布到內(nèi)臟，并滲透到其他組織(如骨骼、肌肉),引起骨髓肥胖和肌肉減少，骨內(nèi)成脂分化強(qiáng)于成骨分化，導(dǎo)致骨形成減少、骨量丟失[66-67]。Pfannenberg等[68]納入260例成人受試者，在熱中性條件下使用18F-氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描觀察年齡及性別對(duì)棕色脂肪組織活性和減少可能與增殖和分化誘導(dǎo)型白色脂肪組織的功能障礙有關(guān)[69]。為棕色脂肪組織變白[70-71]。脂肪組織作為內(nèi)分泌器官，在全身代謝穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮作用，與年齡相關(guān)的脂肪代謝功能障礙會(huì)加速骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生[72]。脂泌因子可作為骨質(zhì)疏松癥檢測(cè)的生物標(biāo)志物并調(diào)節(jié)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者的骨量[73-74]。鑒于棕色脂肪組織對(duì)成骨的積極作用，衰老引起的棕色脂肪組織現(xiàn)在嬰兒期和青春期隨肌肉增加棕色脂肪組織也會(huì)大量積累[75-76]。Gilsanz等[77]分析了棕色脂肪組織水平與兒童和青少年健康狀態(tài)的關(guān)系，結(jié)果顯示性[78]。此外，文獻(xiàn)報(bào)道兒童和青少年的棕色脂肪組織體積與骨量和股骨橫截面大小呈正相關(guān)，可能與發(fā)育過程中肌肉組織增加有關(guān)[79]。近期研究發(fā)現(xiàn)適的結(jié)構(gòu)及代謝的改變[78,80]。提高兒童和青少年棕色脂肪組織含量對(duì)維持其一致的表型，即UCP-1水平升高，且多房富含線粒體[81],而配方奶中不含有促進(jìn)米色脂肪組織激活的烷基甘油[82]。相關(guān)基因的表達(dá)，進(jìn)一步治療肥胖和其他代謝紊亂[83]。促進(jìn)脂肪棕色化可提棕色化過程[16]。寒冷環(huán)境激活了交感神經(jīng)，交感神經(jīng)末梢釋放的兒茶酚胺激活棕色和米色脂肪細(xì)胞，發(fā)揮其代謝調(diào)節(jié)作用[84]。但目前冷暴露的溫度及時(shí)間尚無定論，小鼠研究模式為持續(xù)性冷暴露(10℃/4h、6℃/10d),人體研究模式為間歇性冷暴露(24℃、19℃、24℃、27℃各1個(gè)月)[85-87]。寒冷暴露外事件風(fēng)險(xiǎn)增加，因此目前尚無臨床應(yīng)用的相關(guān)報(bào)道[88]。相比之下運(yùn)動(dòng)簡(jiǎn)單組織的影響而增強(qiáng)棕色脂肪組織活性[70]。通過攝入食物補(bǔ)充具有褐變潛力的態(tài)[16,89]。需要注意的是，這些營養(yǎng)素?cái)z入不僅影響脂肪棕色化，還會(huì)引起多系統(tǒng)反應(yīng)，需要監(jiān)測(cè)靶器官的功能變化來明確其作用[89]。近期研究發(fā)現(xiàn)移程支架(例如透明質(zhì)酸水凝膠)搭載棕色脂肪組織[90-91]。如何避免移植后褐變劑使變白的棕色脂肪組織重新褐變[89]。抑制破骨，利于骨修復(fù)重建。在老年骨質(zhì)疏松群體中出現(xiàn)“棕色脂肪組織變白”ausanne),2021,12:599134.DOI:10.3389/fendo.[2]Rabadán-ChávezGiteadiposetissue:distriBiophysActaMolBasisDis,2023,1869(8):166853.DOI:10.122.DOI:10.3803/EnM.2023.1659.[4]JespersenNZ,FeiziA,AndersenES,etal.Heterogenei 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