關(guān)于腫瘤的生物學(xué)特性物質(zhì)代謝及酶的變化腫瘤細胞的分化腫瘤細胞的生長腫瘤細胞擴散的過程機制腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移相關(guān)基因第2頁,共47頁，2024年2月25日，星期天第3頁,共47頁，2024年2月25日，星期天核酸代謝核酸增多是腫瘤迅速生長的物質(zhì)基礎(chǔ)DNA拓撲異構(gòu)酶物質(zhì)代謝及酶的變化端粒酶第4頁,共47頁，2024年2月25日，星期天DNA拓撲異構(gòu)酶存在于細胞核內(nèi)的一類酶，他們能夠催化DNA鏈的斷裂和結(jié)合，從而控制DNA的拓撲狀態(tài)。DNA拓撲異構(gòu)酶通過形成短暫的單鏈裂解-結(jié)合循環(huán)，催化DNA復(fù)制的拓撲異構(gòu)狀態(tài)的變化核酸代謝物質(zhì)代謝及酶的變化第5頁,共47頁，2024年2月25日，星期天(A)ClassificationofhumanDNAtopoisomerases.TypeIBaretheonlyenzymesthatformcleavagecomplexes(cc)with30-phosphotyrosyl(30-P-Y)intermediates.(C)NoncovalentbindingoftypeIBenzymes.(D)Schemeofthe30phosphotyrosinecovalentbondintheTop1cc.Thearrowindicatesthereversible(religation)reaction,whichisfavoredundernormalconditions.G)Schemeofthe50-phosphotyrosinecovalentbondintheTop2cc.第6頁,共47頁，2024年2月25日，星期天第7頁,共47頁，2024年2月25日，星期天Itisthoughtthatlengthorintegrityofchromosomeendisusedasamitoticcountingmechanisminvitro核酸代謝物質(zhì)代謝及酶的變化端粒酶EachmammalianchromosomeendhasadistinctiveDNA-proteinstructure,whichpreventsthedegradationandfusionofchromosomeendsbyhelpingdistinguishchromosomeendsfromadoublestrandbreakinthegenomicDNA.第8頁,共47頁，2024年2月25日，星期天Mammalianhaveastretchofasimplerepeatsequenceunit(TTAGGG)andin,lengthis15–20kb.Fiftyto200bpofthetelomericDNAshortensateachroundofmitosis.WhenaverageDNAreachesacriticallyshortlength,about4–7kb,isarrestedIrreversibly.核酸代謝端粒酶物質(zhì)代謝及酶的變化第9頁,共47頁，2024年2月25日，星期天物質(zhì)代謝及酶的變化核酸代謝蛋白質(zhì)代謝糖代謝酶系統(tǒng)第10頁,共47頁，2024年2月25日，星期天物質(zhì)代謝及酶的變化酶系統(tǒng)增殖相關(guān)和分化相關(guān)的酶轉(zhuǎn)化相關(guān)和演進相關(guān)的酶細胞惡變的指標。主要正常細胞發(fā)生轉(zhuǎn)化，總可出現(xiàn)這類酶活性的改變。演進相關(guān)的酶酶活性于惡性程度呈平行關(guān)系的酶轉(zhuǎn)化相關(guān)第11頁,共47頁，2024年2月25日，星期天腫瘤細胞的分化各種不同類型細胞(分化細胞)同一來源的幼稚細胞?分化的概念特定的生理功能特定的生化特征特定的形態(tài)結(jié)構(gòu)第12頁,共47頁，2024年2月25日，星期天穩(wěn)定性全能性選擇性條件可逆性細胞分化特點:未分化惡性腫瘤是由于起源組織中的干細胞喪失了分化的能力。第13頁,共47頁，2024年2月25日，星期天腫瘤細胞分化異常的機制遺傳學(xué)改變信號轉(zhuǎn)化異常微環(huán)境的影響誘導(dǎo)分化治療腫瘤第14頁,共47頁，2024年2月25日，星期天腫瘤細胞的生長細胞增殖活性的原位檢測方法及意義細胞增殖活性：細胞增生快慢的能力DNA含量測定確定增生細胞的比例DNAploidyandproliferativeactivityasrepresentedbytheS-phasefraction(SPF).AlinkexistsbetweenhighSPFvaluesandincreasedriskofrecurrenceanddeathforpatientswithprimaryBC,Flowcytometry法第15頁,共47頁，2024年2月25日，星期天腫瘤細胞的生長免疫組織化學(xué)方法Severalmonoclonalantibodiesreactingwithdifferentproliferatingcellnuclearantigenshavebeendescribed,suchasPCNA,Ki-67andMIB1,KiS1andothers.TheKi-67/MIB1proteinhasaprognosticvalueformanytypesofmalignanttumors.Ki-67OnlypaperspublishedinEnglishinpeerreviewedjournalsbeforeJune2004thatincludeatleast100evaluablepatientswereselected.Inaddition,theprognosticandpredictiveroleoftheproliferativemarkershadtobeassessedthroughmultivariateanalyses.Onehundredandthirty-twopapersfulfilledthesecriteriaand159516patientsanalyzed.第16頁,共47頁，2024年2月25日，星期天腫瘤細胞的生長免疫組織化學(xué)方法細胞周期蛋白Thedifferentcyclins：theconcentrationriseandfallatspecificstagesthroughoutthecellcycle,haveatemporallydistinctandhighlyregulatedpatternofexpression,i.e.theyaresynthesizedanddegradedatspecificstagesofthecellcycle.CyclinEisthelimitingfactorforG1phaseprogressionandSphaseentryRecently,severalsplicevariantsofcyclinE1,whicharenotpresentinnormalcells,havealsobeendiscovered;whichstimulatecellstoprogressthroughthecellcyclemuchmoreefficientlythanthefulllengthcyclinE1第17頁,共47頁，2024年2月25日，星期天CyclinEwasprognosticinsevenoutof10studies.腫瘤細胞的生長免疫組織化學(xué)方法細胞周期蛋白TheoverexpressionofcyclinEwasaccompaniedbytheappearanceoflowmolecularweight(LMW)isoforms,andbothwereareliableprognosticmarkerinstageI–IIIBCpatients.HighlevelsofcyclinE1werepredictiveofresistancetotamoxifenadjuvanttherapyin108node-positiveBCpatients,independentlyofERstatus.第18頁,共47頁，2024年2月25日，星期天CyclinD1腫瘤細胞的生長細胞周期蛋白D-typecyclinsareotherkeyregulatorproteinsoftheG1phaseprogression.Theproteinissynthesizedinresponsetogrowthfactors;itslevelsreachamaximuminthemid-G1phaseofthecellcycleandthenbegintodrop.ItappearsthattheassociationofcyclinD1toCdkiscrucialtodrivecellstotherestrictionpointwherethecelliscommittedtodivide第19頁,共47頁，2024年2月25日，星期天AstrongcorrelationbetweenoverexpressionofcyclinD1andHR-positivityhasbeenreportedinthemajorityoftrials,butcyclinD1doesnotappeartobeastrongprognosticmarker.Infact,itsoverexpressionhasbeenassociatedwithbetterRFSinonlyonestudyCyclinD1腫瘤細胞的生長細胞周期蛋白第20頁,共47頁，2024年2月25日，星期天腫瘤的生長與擴散腫瘤的擴散方式直接蔓延轉(zhuǎn)移metastasis瘤細胞從原發(fā)部位侵入淋巴管、血管和體腔，擴散到其它部位，形成與原發(fā)瘤相同的腫瘤。第21頁,共47頁，2024年2月25日，星期天轉(zhuǎn)移metastasis腫瘤的生長與擴散腫瘤的擴散方式淋巴道轉(zhuǎn)移Lymphaticmetastasisisapredictorofpooroutcomeinmanysolidmalignancies.

Thepresenceoflymphnodemetastasesdecreasesthe5-yearsurvivalofmelanomapatientsindependentofotherprognosticfactorsoftheprimarytumor.第22頁,共47頁，2024年2月25日，星期天Figure1.DevelopmentoflymphaticvesselsinembryogenesisandcancerSomeoftheproteinsthatareimportantintheseeventsareshownunderneatheachsection.Arrowsdenotethedirectionoflymphflowinthelymphaticvessels.第23頁,共47頁，2024年2月25日，星期天轉(zhuǎn)移metastasis腫瘤的生長與擴散腫瘤的擴散方式血道轉(zhuǎn)移第24頁,共47頁，2024年2月25日，星期天轉(zhuǎn)移metastasis腫瘤的生長與擴散腫瘤的擴散方式種植性轉(zhuǎn)移體腔內(nèi)臟器的腫瘤蔓延至器官表面時，瘤細胞可脫落種植于體腔和各器官表面形成多數(shù)轉(zhuǎn)移瘤。第25頁,共47頁，2024年2月25日，星期天腫瘤細胞擴散的過程機制腫瘤侵襲是轉(zhuǎn)移的前提；侵襲和轉(zhuǎn)移的步驟：脫離原發(fā)瘤群體向周圍組織浸潤與局部血管或淋巴管密切接觸，穿過其管壁穿透管壁，在基質(zhì)中增生轉(zhuǎn)移灶的形成和生長第26頁,共47頁，2024年2月25日，星期天腫瘤細胞擴散的過程機制細胞黏附與細胞黏附分子侵襲和轉(zhuǎn)移的步驟：脫離原發(fā)瘤群體以配體核受體結(jié)合的形式，使細胞間發(fā)生粘連integrin跨膜糖蛋白十六種a亞單位和8種b亞單位第27頁,共47頁，2024年2月25日，星期天腫瘤細胞擴散的過程機制細胞黏附與細胞黏附分子cadherin與細胞骨架連接人類至少有10多種鈣粘蛋白E；N；P第28頁,共47頁，2024年2月25日，星期天腫瘤細胞擴散的過程機制細胞黏附與細胞黏附分子IgSF跨膜蛋白具有與Ig類似的結(jié)構(gòu)第29頁,共47頁，2024年2月25日，星期天腫瘤細胞擴散的過程機制細胞黏附與細胞黏附分子SelectinfamilycancercellsadheretobyaprocesssimilartothatofLChoming.Inthismodel,cellsinflowarecapturedontheendothelialsurface.第30頁,共47頁，2024年2月25日，星期天transientadhesiveinteractionsbycellswithendothelialselectins(rolling),andfirmlyanchoredon(firmadhesion)toenableentryintotheunderlyingtissue.Theselectins,particularlyE-selectin,arerecognizedtomediateadhesionandthuspotentiateofcertaincancers腫瘤細胞擴散的過程機制細胞黏附與細胞黏附分子Selectinfamily第31頁,共47頁，2024年2月25日，星期天腫瘤細胞擴散的過程機制細胞黏附與細胞黏附分子CD44Atransmembraneprotein

EssentialforthehomingandpropertiesofleukemicCells,

CD44hasalsobeenfoundtosupportanchorage-independentgrowthinvitroandtumorgrowthandinexperimentalmodelsofsolidcancers

第32頁,共47頁，2024年2月25日，星期天腫瘤細胞擴散的過程機制腫瘤細胞從原發(fā)灶分離的機制腫瘤細胞表面黏附分子減少。癌細胞鈣含量降低惡性腫瘤細胞間連接結(jié)構(gòu)數(shù)量減少腫瘤細胞表面電荷增加第33頁,共47頁，2024年2月25日，星期天腫瘤細胞向周圍組織的浸潤細胞外基質(zhì)的降解瘤細胞的運動趨化因子的作用腫瘤血管生成第34頁,共47頁，2024年2月25日，星期天腫瘤血管生成腫瘤細胞向周圍組織的浸潤第35頁,共47頁，2024年2月25日，星期天腫瘤血管生成腫瘤組織中微血管的來源瘤細胞生成的多種生長因子誘導(dǎo)瘤體生成微血管殘存于流體的宿主血管逐漸變?yōu)槟[瘤血管VEGF是迄今鑒定出來的最重要的血管生成因子第36頁,共47頁，2024年2月25日，星期天Fig.1Switchingontheangiogenicphenotypeintumorsbygeneticandepigeneticfactors.Bothmalignantandnonmalignantcellsproducemultipleangiogenicfactorsandcytokinestoinducetumorneovascularization.Endogenousangiogenesisinhibitorsaredownregulatedtosupporttheangiogenicphenotype第37頁,共47頁，2024年2月25日，星期天腫瘤細胞侵入血管和淋巴管侵入血管和淋巴管在循環(huán)中運行到達遠處部位Fig.1.

SchematicdiagramshowinghowproductionofVEGF-CandVEGF-Cintumorscaninducelymphangiogenesis,leadingtoincreasedlymphaticvesseldensityinthevicinityofthetumor,andsubsequentlytometastasisofinvasivetumorcellsviathelymphvessels.

Fig.1.

第38頁,共47頁，2024年2月25日，星期天轉(zhuǎn)移灶的形成和生長第39頁,共47頁，2024年2月25日，星期天腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移相關(guān)基因Nm23基因NM23-H1andNM23-H2inhumanNucleosidediphosphatekinases(NDPKs)catalyzetheexchangeofγ-phosphatebetweennucleoside(and2′-deoxynucleoside)triphosphatesanddiphosphateswithformationofahigh-energyphosphohistidineintermediate(ParksandAgarwal1973).TheyareencodedbytheNMEgenes(alsoknownasNM23).參與調(diào)節(jié)細胞內(nèi)微管系統(tǒng)的狀態(tài)高度表達nm23表現(xiàn)為低轉(zhuǎn)移屬性第40頁,共47頁，2024年2月25日，星期天腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移相關(guān)基因腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)基因mtal第41頁,共47頁，2024年2月25日，星期天腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移相關(guān)基因Tiam1基因鼠T淋巴細胞瘤中克隆出來的基因。。產(chǎn)物具有1591個氨基酸殘基，把蛋白質(zhì)錨定在質(zhì)膜上TIAM1T-celllymphomainvasionandmetastasis1[Homosapiens]ZhonghuaBingLiXueZaZhi.2009Apr;38(4):268-72.[OverexpressionofTiam1geneanditsrelationshipwithinvasiveandmetastaticabilityofnasopharyngealcarcinoma].[ArticleinChinese]ZhangXM,DingY,ChenJZ,JinH,YuLN,LiYF,DingYQ.Currently,manyGEFs,includingVav1,LARG,BcrandT-lymphomainvasionandmetastasis1(Tiam1),havebeenidentifiedasoncogenes.第42頁,共47頁，2024年2月25日，星期天RESULTS:Tiam1overexpressionsignificantlyincreasedtheabilitiesofadhesion,migratoryandinvasionofC666-1andCNE1cells,comparingwiththatofthecontroluntransfectedcells(P<0.05).CONCLUSION:Tiam1expressioncorrelateswiththeinvasionandmetastasisofnasopharyngealcarcinomacells.腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移相關(guān)基因Tiam1基因鼠T淋巴細胞瘤中克隆出來的基因。。第43頁,共47頁，2024年2月25日，星期天OverexpressionofTiam1inhepatocellularcarcinomaspredictspoorprognosisofHCCpatientsYiDing1,BinChen2,ShuangWang3,LiangZhao3,JuanzhiChen3,YanqingDing3,LonghuaChen1*andRongchengLuo2*Int.J.Cancer:124,653–658(2009)2008Wiley-Liss,Inc.腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移相關(guān)基因Tiam1基因鼠T淋巴細胞瘤中克隆出來的基因。。第44頁,共47頁，2024年2月25日，星期天生長因子通過Ras信號通路，導(dǎo)致細胞增殖。。。轉(zhuǎn)染給NIH3T3細胞，引起大量侵襲和轉(zhuǎn)移。ActivatedKrasG12DisassociatedwithinvasionandmetastasisofpancreaticcancercellsthroughinhibitionofE-cadherinBritishJournalofCancer104,1038-1048(15March2011)SRachagani,SSenapati,SChakraborty,MPPonnusamy,SKumar,LMSmith,MJainandSKBatra腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移相關(guān)基因Ras基因包括H-ras，K-ras和N-ras三類，第45頁,共47頁，2024年2月25