臨床藥學(xué)室碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物的比較與選用簡(jiǎn)介主要內(nèi)容1構(gòu)效關(guān)系2抗菌活性3藥動(dòng)學(xué)藥效學(xué)4臨床應(yīng)用5安全性6

碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物(Carbapenems)是一種非典型β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物，抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)，已經(jīng)成為治療嚴(yán)重細(xì)菌感染最主要的抗菌藥物之一碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物對(duì)各種革蘭陽(yáng)性球菌、革蘭陰性桿菌（包括銅綠假單胞菌）和多數(shù)厭氧菌具強(qiáng)大抗菌活性，對(duì)多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定簡(jiǎn)介簡(jiǎn)介通過(guò)文獻(xiàn)檢索與匯總從構(gòu)效關(guān)系、抗菌活性、安全性、臨床應(yīng)用等方面對(duì)幾種碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物進(jìn)行比較，為臨床用藥提供參考已上市碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物法羅培南（青霉烯類(lèi)）碳青霉烯類(lèi)藥物構(gòu)效關(guān)系其結(jié)構(gòu)與青霉素類(lèi)的青霉環(huán)相似，不同之處在于噻唑環(huán)上的硫原子為碳所替代，且C2與C3之間存在不飽和雙鍵；另外，其6位羥乙基側(cè)鏈為反式構(gòu)象。研究證明，正是這個(gè)構(gòu)型特殊的基團(tuán)，使該類(lèi)化合物與通常青霉烯的順式構(gòu)象顯著不同，具有超廣譜的、極強(qiáng)的抗菌活性，以及對(duì)β-內(nèi)酰胺酶高度的穩(wěn)定性

x為H原子時(shí)，藥物容易被腎脫氫肽酶(DHP-1)降解，降解后產(chǎn)生腎毒性；x為-CH3時(shí)，增加藥物對(duì)DHP-1的穩(wěn)定性，降低腎毒性R位影響藥物的神經(jīng)毒性和抗G-的活性。堿性越強(qiáng)，神經(jīng)毒性越強(qiáng)，堿性越弱，抗G-菌活性越強(qiáng)碳青霉烯類(lèi)藥物構(gòu)效關(guān)系碳青酶烯類(lèi)抗菌藥物的分類(lèi)和抗菌活性比較碳青酶烯類(lèi)抗菌藥物的抗菌譜比較微生物多尼培南厄他培南亞胺培南美羅培南鏈球菌A、B、C、G族++++肺炎球菌++++草綠色鏈球菌++++米氏鏈球菌++++糞腸球菌±0+±屎腸球菌00±0甲氧西林敏感金葡菌MSSA++++甲氧西林耐藥金葡菌MRSA0000社區(qū)獲得性甲氧西林耐藥金葡菌CA-MRSA0000表皮葡萄球菌++++杰克棒狀桿菌00單核細(xì)胞增生李斯特菌+±++革蘭陽(yáng)性菌（熱病）碳青酶烯類(lèi)抗菌藥物的抗菌譜比較微生物多尼培南厄他培南亞胺培南美羅培南淋病奈瑟菌++++腦膜炎球菌++++卡他莫拉菌++++流感嗜血桿菌++++大腸埃希菌++++克雷伯菌++++大腸桿菌/克雷伯菌ESBL+++++大腸桿菌/克雷伯菌KPC+0000腸桿菌++++沙雷菌++++沙門(mén)菌++++志賀菌++++革蘭陰性菌（熱?。┨记嗝赶╊?lèi)抗菌藥物的抗菌譜比較微生物多尼培南厄他培南亞胺培南美羅培南奇異變形桿菌++++普通變形桿菌++++普羅非登斯菌++++摩根菌++++檸檬酸桿菌++++氣單胞菌++++不動(dòng)桿菌±0±±銅綠假單胞菌+0++洋蔥伯克霍爾德菌±00+嗜麥芽窄食單胞菌0000小腸結(jié)腸炎耶爾森菌++軍團(tuán)菌0000多殺巴斯德菌+++革蘭陰性菌（熱病）微生物多尼培南厄他培南亞胺培南美羅培南衣原體0000肺炎支原體0000放線菌++脆弱擬桿菌++++產(chǎn)黑素普雷澳菌++++艱難梭菌++++梭菌屬（非艱難梭菌）++++消化鏈球菌++++非典型病原微生物及厭氧菌（熱?。┨记嗝赶╊?lèi)抗菌藥物的抗菌譜比較碳青霉烯類(lèi)藥物的藥動(dòng)學(xué)碳青霉烯類(lèi)藥物的藥動(dòng)學(xué)亞胺培南可通過(guò)胎盤(pán)屏障，在胸水、腸液、腹膜液、胰腺組織和生殖器官具有高濃度分布，在痰液、膽汁、房水和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中分布濃度低美羅培南可在體內(nèi)大多數(shù)組織和體液中分布，包括胰腺組織和腦脊液中，，而且在腦脊液中的清除（t1/2=7.4h)明顯比血中（t1/2=1.0h）慢，如果以8小時(shí)的給藥間隔計(jì)算，至少有1/2以上的時(shí)間，美羅培南在腦脊液中的質(zhì)量濃度超過(guò)1.0mg/L,從而保證了抗菌療效帕尼培南體內(nèi)分布廣，組織和皮膚中含藥量較高厄他培南骨組織透過(guò)性13%-19%，滑膜液透過(guò)性41%多尼培南在腹膜后液體、膽汁、尿液中濃度高，膽囊透過(guò)程度有限1、ABX指南2、黃祥,梅巍,邸曉輝.碳青霉烯類(lèi)抗生素的藥動(dòng)學(xué)藥效學(xué)與臨床應(yīng)用.中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志,2001,21(12):750-7523、張

維,張

杰.碳青霉烯類(lèi)抗生素的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)研究進(jìn)展.中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志,2007,27(5):386-389碳青霉烯類(lèi)藥物的藥效學(xué)T>MIC是某種抗生素對(duì)某種特定病原菌而言的。不同的β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素對(duì)常見(jiàn)敏感菌的T>MIC期望值不同。一般來(lái)說(shuō),要達(dá)到有效的殺菌效果,碳青霉烯類(lèi)為20%~25%,青霉素類(lèi)20%~35%,頭孢菌素為35%~55%[1];而如果需達(dá)到最大殺菌效果,則依次為:40%、50%、60%~70%[2]

[1]KutiJL,NightingaleCH,NicolauDP.OptimizingpharmacodynamictargetattainmentusingtheMYSTICantibiogram:datacollectedinNorthAmericain2002[J].AntimicrobAgentsChemother,2004,48(7):2464-2470.[2]DrusanoGL.Antimicrobialpharmacodynamics:criticalinteractionofbuganddrug[J].NatRevMicrobio,l2004,2:289-300.碳青霉烯類(lèi)藥物的藥效學(xué)美羅培南的MIC分布要比亞胺培南低4~16倍,提示前者對(duì)病原菌的敏感性較好Ambrose通過(guò)對(duì)美洛培南、亞胺培南的PK/PD研究也發(fā)現(xiàn):亞胺培南對(duì)于G+菌(如糞腸球菌)的活性較美羅培南高4倍;而對(duì)于G-菌(如綠膿桿菌),美羅培南的活性比前者高2~16倍。而同樣是對(duì)G-菌,2種碳青霉烯的療效還是存在差異:美羅培南對(duì)腸桿菌科和銅綠假單胞菌的活性比亞胺培南強(qiáng);對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌,亞胺培南活性較高AmbrosePG,QuintilianiR,RichardsonMA.Differentiatingcarbapenems:imipenem/cilastatinandmeropenem[J].TodaypsTherapeuticTrends,1998,16:7-21.碳青霉烯類(lèi)藥物的耐藥機(jī)制革蘭陰性桿菌對(duì)碳青霉烯類(lèi)抗生素的耐藥機(jī)制主要包括3個(gè)方面：β-內(nèi)酰胺酶（碳青霉烯酶）的產(chǎn)生（最主要）藥物靶位青霉素結(jié)合蛋白的變異導(dǎo)致與藥物親和力降低細(xì)菌外膜孔蛋白缺失和主動(dòng)外排泵系統(tǒng)的過(guò)度表達(dá)聶署萍,陸學(xué)東.碳青霉烯類(lèi)抗生素耐藥及治療挑戰(zhàn).傳染病信息,2014,27(3):134-138碳青霉烯酶A類(lèi)酶肺炎克雷伯菌碳青酶烯酶（Klebsieilapneumoniaecarbapenemase，KPC）是目前引起腸桿菌科細(xì)菌對(duì)碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物耐藥的主要原因B類(lèi)酶即金屬酶，是一組活性部位為金屬離子且必須依賴(lài)它們的存在才發(fā)揮催化活性的酶類(lèi)，是銅綠假單胞菌對(duì)碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性的主要β-內(nèi)酰胺酶，可由染色體、質(zhì)?；蜣D(zhuǎn)座子介導(dǎo)D類(lèi)酶又稱(chēng)苯唑西林水解酶（Oxacillin-hydrolysing，OXA）能水解頭孢菌素類(lèi)及碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物，是銅綠假單胞菌耐碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物的主要原因碳青霉烯類(lèi)抗生素耐藥現(xiàn)狀肺炎鏈球菌衛(wèi)生部全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)（Mohnarin）2011-2012年革蘭陽(yáng)性菌耐藥監(jiān)測(cè)報(bào)告.中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2014，30（3）:251-259碳青霉烯類(lèi)抗生素耐藥現(xiàn)狀衛(wèi)生部全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)（Mohnarin）2011-2012年革蘭陰性菌耐藥監(jiān)測(cè)報(bào)告.中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2014，30（3）:260-277大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌產(chǎn)ESBLs和MDR菌株的檢出率碳青霉烯類(lèi)抗生素耐藥現(xiàn)狀肺炎克雷伯菌對(duì)碳青霉烯耐藥率在3.5%-5.9%，較2009-2010年（0.8%-3.6%）明顯上升哌拉西林頭孢他啶頭孢哌酮頭孢吡肟氨曲南拉氧頭孢慶大霉素阿米卡星環(huán)丙沙星左氧氟沙星磷霉素多粘菌素銅綠假單胞菌對(duì)抗菌藥物的敏感率、耐藥率碳青霉烯類(lèi)抗生素耐藥現(xiàn)狀鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)抗菌藥物的敏感率、耐藥率鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)多數(shù)被測(cè)藥物耐藥率達(dá)到70%以上敏感率最高的為多粘菌素96.7%，其次為替加環(huán)素71.0%和米諾環(huán)素58.7%，但后兩藥敏感率較前次監(jiān)測(cè)均下降了約10個(gè)百分點(diǎn)對(duì)碳青霉烯類(lèi)的耐藥率約在63%碳青霉烯類(lèi)藥物的臨床給藥方案對(duì)于β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素,應(yīng)盡量延長(zhǎng)T>MIC,從而保證其抗菌療效。由于碳青霉烯類(lèi)具有較長(zhǎng)的PAE,故可適當(dāng)延長(zhǎng)給藥的間隔時(shí)間,每日2~3次給藥即可滿(mǎn)足中重度感染的需要碳青霉烯類(lèi)24h持續(xù)給藥是治療重癥感染最為有效的辦法,尤其是對(duì)于銅綠假單胞菌或鮑曼不動(dòng)桿菌等多重耐藥菌所致的感染張維,張杰.碳青霉烯類(lèi)抗生素的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)研究進(jìn)展[J].中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志,2007,05:386-389.碳青霉烯類(lèi)藥物的臨床給藥方案%T>4ⅹMICMIC

亞胺培南1g2h輸注T>4ⅹMIC的時(shí)間均>給藥間期的40%隨著MIC的增加，%T>4ⅹMIC呈下降趨勢(shì)，當(dāng)MIC=4mg/L時(shí)，亞胺培南1g2h輸注T>4ⅹMIC的時(shí)間仍高于給藥間期的40%JaruraTanasirikulSeTal.JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009;63:560–563.碳青霉烯類(lèi)藥物的臨床給藥方案通過(guò)MonteCarlo模型計(jì)算美羅培南每天三次給藥方案，在不同輸液時(shí)間和不同劑量下的達(dá)標(biāo)概率達(dá)標(biāo)值的計(jì)算–以滿(mǎn)足最大殺菌效率為準(zhǔn)

粘質(zhì)沙雷鮑曼不動(dòng)銅綠假單胞菌粘質(zhì)沙雷鮑曼不動(dòng)銅綠假單胞菌0.5hInf

(%)98.589.789.494.572.772.51.0hInf

(%)98.991.491.296.276.476.02.0hInf

(%)99.494.194.498.183.782.63.0hInf

(%)99.695.896.798.989.287.9美羅培南2000mg美羅培南500mgDrusanoG.PersonalCommunication.蒙特卡洛模擬(MonteCarlosimulation,MCS)為抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)治療和個(gè)體化治療提供了發(fā)現(xiàn)高效的抗菌治療方案的方法。通常表達(dá)為對(duì)特定MIC的目標(biāo)獲得概率(probabilityoftargetattainment,PTA)或?qū)IC群體達(dá)到某一目標(biāo)的累積反應(yīng)分?jǐn)?shù)(cumulativefractionofresponse,CFR),能達(dá)到最高PTA或CFR(90%)的給藥方案,可能是提高抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)治療的合理選擇。碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物的不良反應(yīng)趙媛媛，王屏，銀洪汝.碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物致不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析.中國(guó)藥房,2013,24(10):933-935碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物的不良反應(yīng)碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物的不良反應(yīng)碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物的神經(jīng)毒性碳青霉烯類(lèi)抗生素神經(jīng)毒性的發(fā)生率約為0.01%～3%，其中高劑量亞胺培南(1.0g/6h或＞2g/d)的發(fā)生率約為3%亞胺培南-西司他丁的發(fā)生率約為1.5%，比青霉素高近10倍美羅培南中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生率低于亞胺培南，在非腦膜炎患者神經(jīng)毒性的發(fā)生率僅為0.08%厄他培南相關(guān)癲癇的發(fā)生率也較低，7個(gè)臨床試驗(yàn)的1644例患者中，神經(jīng)毒性發(fā)生率為0.18%帕尼培南驚厥發(fā)生率為0.03%，意識(shí)障礙發(fā)生率為0.01%馬莉莉,張健.碳青霉烯類(lèi)抗生素的神經(jīng)毒性.藥物不良反應(yīng)雜志,2010,12（3）：178-182碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物的臨床應(yīng)用碳青霉烯類(lèi)抗生素主要被應(yīng)用于以下3類(lèi)患者:1、重癥感染，包括院內(nèi)獲得性肺炎、敗血癥、腹膜炎以及中性粒細(xì)胞減少的發(fā)熱患者，在病原體明確前，為了盡量覆蓋可能的病原菌，常作為經(jīng)驗(yàn)性治療的首選藥物，病原明確后可繼續(xù)使用，也可“降階梯治療”2、多重耐藥菌感染的治療，如產(chǎn)ESBLs菌株、產(chǎn)AmpC酶菌株或同時(shí)產(chǎn)ESBLs及AmpC酶菌株的感染3、第3、4代頭孢菌素及復(fù)方制劑療效不理想的細(xì)菌引起的腹膜炎、肺炎、敗血癥等貢聯(lián)兵.碳青霉烯類(lèi)抗生素臨床應(yīng)用與評(píng)價(jià).中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析,2010,10(3):197-198小結(jié)亞胺培南-西司他丁可單一治療嚴(yán)重感染，其主要缺點(diǎn)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性美羅培南抗革蘭陰性菌的活性增強(qiáng)，且有更好的耐受性美羅培南、帕尼培南-倍他米隆可透過(guò)血腦屏障，可用于腦膜炎的治療厄他培南半衰期最長(zhǎng)，每次1g，一日一次，即可滿(mǎn)足治療，使用方便，側(cè)重于治療社區(qū)獲得性感染，但對(duì)銅綠假單胞菌和不動(dòng)桿菌的活性較差帕尼培南-倍他米隆對(duì)銅綠假單胞菌的活性較差比阿培南臨床療效與亞胺培南和美羅培南相似，但對(duì)銅綠假單胞菌的活性更強(qiáng)，且耐藥性低，其腎毒性幾乎為零，且無(wú)中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性，是更安全、有效的碳青霉烯類(lèi)抗生素小結(jié)多尼培南僅限于18歲以上患者使用，可用于治療G+菌和G-菌引起的感染，包括耐青霉素的肺炎鏈球菌和耐亞胺培南的銅綠假單胞菌。多尼培南對(duì)G-菌的活性與亞胺培南相當(dāng)，它對(duì)治療G+菌、G-菌以及對(duì)頭孢菌素和青霉