與口腔粘膜疾病相關(guān)的微生物

第三章

多種微生物都可以侵襲口腔粘膜引起口腔粘膜炎癥，統(tǒng)稱感染性口炎。感染性口炎原發(fā)性:球菌性口炎、壞死性齦口炎繼發(fā)性:白喉、葡萄球菌敗血癥概況由于致病微生物直接侵襲口腔粘膜組織而發(fā)生于口腔粘膜上的炎性疾病由于致病微生物引發(fā)的全身性病理反應(yīng)在口腔粘膜上的表現(xiàn)

與口腔粘膜臨床關(guān)系密切的微生物有四大類:

病毒真菌細(xì)菌螺旋體支原體衣原體少見立克次氏體放線菌種類疾病病毒皰疹病毒HSV

VZVEBVCMV皰疹性齦口炎、復(fù)發(fā)性皰疹性口炎與口腔白斑病、口腔粘膜鱗癌口咽部水皰口腔粘膜毛狀白班鼻咽癌牙齦/舌部疼痛性潰瘍HPV人類乳頭瘤病毒良性：鱗狀細(xì)胞乳頭狀瘤、口腔尋常疣口腔尖銳濕疣、口腔粘膜局灶性增生癌前：口腔粘膜白斑惡性：口腔(喉、舌）鱗狀細(xì)胞癌柯薩基病毒Coxsackievirus手足口病皰疹性咽峽炎與口腔黏膜疾病關(guān)系密切的微生物（1）種類疾病真菌白假絲酵母菌鵝口瘡（口腔假絲酵母菌病）與口腔白斑病→癌變有關(guān)細(xì)菌金黃色葡萄球菌鏈球菌肺炎鏈球菌結(jié)核桿菌球菌性口炎，又稱假膜性口炎口腔結(jié)核螺旋體梅毒螺旋體先天性梅毒新月形切牙、桑椹樣磨牙獲得性梅毒Ⅰ期：口腔粘膜硬下疳

Ⅱ期：粘膜斑

Ⅲ期：梅毒瘤樹膠腫奮森螺旋體（與梭桿菌協(xié)同）奮森咽喉炎、牙齦炎、口腔炎、口頰壞疽、肺膿腫與口腔黏膜疾病關(guān)系密切的微生物（2）主要口腔粘膜致病性微生物一、病毒（一）皰疹病毒為有包膜的DNA病毒，皰疹病毒科:Herpesviridae為感染口腔粘膜最常見的病毒形態(tài)結(jié)構(gòu)球形D=120~200nmdsDNA病毒，衣殼20面體立體對稱,有包膜間層蛋白

除EBV、HHV-6、HHV-7外，均可在2倍體細(xì)胞內(nèi)復(fù)制（產(chǎn)生明顯CPE、核內(nèi)嗜酸性包涵體、多核巨細(xì)胞）感染類型：增殖性感染：病毒增殖并引起細(xì)胞破壞

潛伏性感染：病毒不增殖，與宿主細(xì)胞暫處平衡狀態(tài)，病毒基因組的表達受抑制，直到受刺激因素激活后才轉(zhuǎn)為增殖性感染

整合性感染：病毒基因組的一部分可整合于宿主細(xì)胞的DNA中，這種作用與病毒的轉(zhuǎn)化細(xì)胞活性及致癌機理有密切關(guān)系。

α皰疹病毒：能迅速增殖，引起細(xì)胞病變，宿主范圍廣，可在感覺神經(jīng)節(jié)內(nèi)建立潛伏感染

β皰疹病毒：宿主范圍較窄，生長周期較長，可引起感染細(xì)胞形成巨細(xì)胞，能在唾液腺、腎細(xì)胞中引起隱性感染

γ皰疹病毒：宿主范圍最窄（B細(xì)胞），可在B細(xì)胞中長期潛伏分類：病毒亞科潛伏細(xì)胞單純皰疹病毒Ⅰ型(HSV-1)α神經(jīng)元細(xì)胞單純皰疹病毒Ⅱ型(HSV-2)α神經(jīng)元細(xì)胞水痘－帶狀皰疹病毒(VSV)α神經(jīng)元細(xì)胞EB病毒(EBV)γB淋巴細(xì)胞巨細(xì)胞病毒(CMV)β單核吞噬細(xì)胞，淋巴細(xì)胞人皰疹病毒6，7型β淋巴組織人皰疹病毒8型γ皰疹病毒分類與潛伏細(xì)胞與口腔黏膜感染有關(guān)的重要皰疹病毒是:

HSVVZVEBVCMVHSV（單純皰疹病毒）

HSV(HSV-1,HSV-2)是HHV1和HHV2為皰疹病毒的典型代表1.生物學(xué)特性包膜糖蛋白

gB、C、D、E、G、H、I、J、L、K、MgC、G：型特異性抗原，區(qū)別HSV1和HSV2gB

gD：與病毒的吸附有關(guān)

gD：共同抗原誘導(dǎo)產(chǎn)生中和抗體能力強與膜融合有關(guān)，促進病毒穿入gE-J—促進病毒擴散、

免疫逃避gHgL—致病物質(zhì)分型：二個血清型HSV1、HSV2兩者很多特性極為相似，但也有差別1.生長特性的差異HSV-1HSV-2雞胚細(xì)胞無空斑有空斑豚鼠胚細(xì)胞小空斑大空斑雞胚絨毛尿囊膜小痘斑大痘斑抗原性上差異：HSV-gCHSV-gG致病部位的差異HSV-1腰以上部位皮膚黏膜的損害HSV-2腰以下部位皮膚黏膜的損害酶差異TK酶有型特異性關(guān)鍵是核苷酸差異:50%DNA同源性

另50％的序列則為非同源性2.致病性

引起皮膚或粘膜的水皰性損害，是人類極其常見的一種病毒。據(jù)有關(guān)研究表明，普通人群中30％～90％的研究對象血中有抗單純皰疹病毒的抗體存在，說明他們已感染或正感染此種病毒（感染的普遍性）。本病毒易侵襲由外胚層來源的組織，如神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚、粘膜等。傳染源:患者或健康帶毒者傳播途徑：飛沫—呼吸道接觸（直接/性）垂直傳播疾?。涸l(fā)性單純皰疹病毒感染—皰疹性齦口炎復(fù)發(fā)性單純皰疹病毒感染—復(fù)發(fā)性皰疹性口炎原發(fā)感染：大量的病毒顆粒形成，造成宿主細(xì)胞的急劇破壞，從而形成臨床急性發(fā)作性損害原發(fā)性皰疹性齦口炎:唇、舌、牙齦部位出現(xiàn)許多小潰瘍

前驅(qū)期潛伏4-7天，黏膜充血，齦急性炎癥↓水皰期水皰→破裂→淺表潰瘍↓糜爛期糜爛→繼發(fā)感染→復(fù)黃色假膜↓愈合期糜爛縮小→愈合皰疹性齦口炎（口腔潰瘍）：發(fā)病與冬季氣溫突降、機體抵抗力下降有一定關(guān)系,涉及口腔、咽喉及臉部。這是一種常見的兒童疾病，最常見于6個月至5歲的幼兒，而成人及較大兒童也會感染此病。兒童一旦受到感染，便會成為帶菌者，病毒潛藏在身體內(nèi)，偶爾又會出現(xiàn)在口唇， 潛伏與復(fù)發(fā)1.潛伏：HSV感染口腔后，HSV的潛伏部位主要是三叉神經(jīng)節(jié)、頸上神經(jīng)節(jié)及齦溝上皮細(xì)胞。

2.復(fù)發(fā)誘因：全身(如激素變化、情緒波動)或局部受到外傷、刺激、過度日照等將造成HSV感染的復(fù)發(fā)。3.復(fù)發(fā)：潛伏病毒被激活后，病毒增殖，再沿著神經(jīng)纖維軸索向下移行至感覺神經(jīng)末梢，病毒散布于該處上皮細(xì)胞內(nèi)繼續(xù)增殖并造成損害，引起局部的復(fù)發(fā)皰疹復(fù)發(fā)性皰疹性口炎：復(fù)發(fā)感染的部位在口唇或接近口唇處，故叉稱復(fù)發(fā)性唇皰疹。復(fù)發(fā)的口唇損害有兩個特征：①損害總是以起皰開始，常為多個成簇的皰，單個的皰較少見。②損害復(fù)發(fā)時，總是在原先發(fā)作過的位置，或鄰近原先發(fā)作過的位置整合：在感染的HSV數(shù)量較少、機體抵抗力

強或長期潛伏過程中，HSV中DNA

可以與宿主細(xì)胞核基因組整合，

并共同復(fù)制，一定條件可導(dǎo)致細(xì)胞的惡

性轉(zhuǎn)化。研究證實，口腔白斑病組織、

口腔粘膜鱗狀細(xì)胞癌組織中均檢測到了

HSV存在證據(jù),HSV可能是口腔惡性疾

病發(fā)生的重要誘因

感染HSV

HSV吸附

HSV與細(xì)胞膜融合

HSV脫殼

HSVDNA進入宿主細(xì)胞核

（增殖性感染）（非增殖性感染）

復(fù)制與轉(zhuǎn)錄

整合

裝配擴散

急性發(fā)作

潛伏

腫瘤基因作用

原發(fā)性單純皰疹

誘因

復(fù)發(fā)性單純皰疹

口腔癌前損害

口腔癌的形成

單純皰疹病毒的發(fā)病機制3.免疫性

體液免疫：感染一周可在血中產(chǎn)生抗體細(xì)胞免疫：在抗感染中起重要作用

NK、IFN、上皮中免疫活性細(xì)胞（郎罕細(xì)胞）

細(xì)胞免疫作用大，但不能清除神經(jīng)節(jié)中的病毒，病毒在體內(nèi)潛伏甚至終生

4.輔助診斷：

水皰液

病毒分離：唾液等標(biāo)本，接種人二倍體成纖維細(xì)胞株WI38及其它傳代細(xì)胞株如Vero、BHK等，經(jīng)24～48小時后，細(xì)胞則出現(xiàn)腫脹、變圓、細(xì)胞融合等病變

形態(tài)學(xué)診斷：涂片找包涵體電鏡下觀察病毒顆粒

免疫學(xué)檢測：查Ag/Ab

基因診斷：取病變組織或細(xì)胞，提取病毒DNA，與標(biāo)記的HSVDNA探針進行雜交，或

PCR檢測HSV-1或HSV-2的gB糖蛋白基因

5.治療抗病毒藥物1)無環(huán)鳥苷(ACV):抑制病毒DNA多聚酶，又可摻入病毒正在延長的DNA中，阻斷病毒DNA合成。

2)三氮唑核苷（Ribavirin）病毒唑(Bingduzuo)

競爭性地抑制單磷酸肌苷脫氫酶，減少三磷酸鳥嘌呤核苷酸（GTP）的合成

3)干擾素(IFN)

4)聚肌苷酸(polyI:C)局部用藥0.1-0.2%洗必泰復(fù)方硼酸金霉素/四環(huán)素甘油糊劑支持療法:心理二、EB病毒

Epstein—Barr從Burkitt淋巴瘤兒童的淋巴母細(xì)胞培養(yǎng)物中發(fā)現(xiàn)，屬HHV-4,γ皰疹病毒亞科EBV引起的人類疾病主要有傳染性單核細(xì)胞增多癥和鼻咽癌口腔粘膜疾病主要有口腔粘膜毛狀白斑

疾病發(fā)生于HIV感染等免疫功能低下的患者(圖)

口腔粘膜毛狀白斑?。喊装卟灰坠稳?，活檢組織中可以發(fā)現(xiàn)EB病毒，可能和EB病毒在舌和頰粘膜角化上皮細(xì)胞中復(fù)制有關(guān)。它是艾滋病患者常見的口腔粘膜病變光鏡下具有氣球樣變、凹細(xì)胞等病毒感染的特征。采用免疫組化或基因診斷可查出損害組織中存在的EBV抗原或EBVDNA?，F(xiàn)認(rèn)為EBV感染導(dǎo)致口腔粘膜毛狀白斑的機制主要是通過影響口腔粘膜局部的免疫屏障的功能而造成的。三、巨細(xì)胞病毒cytomegalovirus,CMV，屬β皰疹病毒亞科HHV-5,巨細(xì)胞包涵體病的病原體種屬特異性高：HCMV人人成纖維C巨大細(xì)胞傳播途徑：密切接觸輸血（及器官移植）母嬰傳播感染類型1.先天性感染：母體胎盤胎兒早產(chǎn)、流產(chǎn)、死產(chǎn)，新生兒巨細(xì)胞包涵體病2.兒童及成人感染：原發(fā)感染：多為隱性/亞臨床感染，少數(shù)單核細(xì)胞增多癥（嗜異性Ab-）Im導(dǎo)致感染：潛伏病毒激活，視網(wǎng)膜炎單核細(xì)胞增多癥，肝炎，腦炎口腔感染：牙齦/舌部疼痛性潰瘍，腮腺/下頜下腺腫大伴有發(fā)熱、肌肉/頭部疼痛

(二)其他病毒

HPV（人類乳頭瘤病毒）生物學(xué)性狀：

形態(tài)結(jié)構(gòu)：球形，D=52-55nm,dsDNA,無包膜。有嚴(yán)格的宿主和組織特異性:只感染人的皮膚黏膜上皮細(xì)胞,病毒不入血流HPV在體外細(xì)胞培養(yǎng)尚未完成，不能感染動物

HPV增殖方式獨特，與上皮細(xì)胞的分化階段相關(guān)，因此不能在常規(guī)組織細(xì)胞中培養(yǎng)。成熟病毒僅在角質(zhì)細(xì)胞中產(chǎn)生，抗原接觸免疫系統(tǒng)的機會少，免疫原性低，易形成持續(xù)感染。不能在組織細(xì)胞中培養(yǎng)角質(zhì)細(xì)胞層產(chǎn)生病毒體

↑顆粒細(xì)胞層晚期基因表達

↑棘細(xì)胞層早期基因表達

↑基底細(xì)胞層HPV隱藏致病性與免疫性：傳播途徑：直接接觸/間接接觸(包括性接觸)

新生兒經(jīng)產(chǎn)道感染

所致疾病

低危型HPV：6、11型，尖銳濕疣口腔喉乳頭瘤高危型HPV：16、18型，口腔癌

喉癌舌癌高危型HPV致癌作用機理1）早期基因產(chǎn)物E6E7的致癌作用2）DNA與細(xì)胞染色體整合早期基因產(chǎn)物E1E2丟失DNA插入到細(xì)胞原癌基因（myc）附近3）逃避調(diào)控(降解酪氨酸激酶→抑制IFN作用)與人類口腔疾病相關(guān)的HPV類型相關(guān)疾病主要型總檢出率鱗狀細(xì)胞乳頭狀瘤口腔尋常疣口腔尖銳濕疣口腔粘膜局灶性增生口腔粘膜白斑口腔粘膜鱗狀細(xì)胞癌

6，11，13，16，322，42，6，11，16，3213，226，11，16，1816，18

5%～90%55%～75%

？＞90%18%～33%25%靶組織是復(fù)層鱗狀上皮病理損害良性病變和癌前/惡性病變良性惡性柯薩基病毒（Coxsackievirus）屬于小RNA病毒科腸道病毒屬，+ssRNA

據(jù)Ag性不同A組1~22、24型B組1~6型消化道途徑傳播為主（少數(shù)呼吸道）通過血流靶組織及器官多種疾病引起口腔疾病手-足-口病A16