關(guān)于醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第四章固有免疫細(xì)胞

本章教學(xué)大綱

【目的要求】1.掌握主要參與天然免疫應(yīng)答的免疫細(xì)胞的種類、表面標(biāo)志和受體，以及各類細(xì)胞的主要生物學(xué)作用。

2.熟悉固有免疫細(xì)胞的來源及發(fā)育。

3.了解血小板、紅細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞的主要作用。

第2頁,共45頁，2024年2月25日，星期天【教學(xué)內(nèi)容】1.主要參與天然免疫應(yīng)答的吞噬細(xì)胞，NK細(xì)胞，肥大細(xì)胞，嗜堿性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、B1細(xì)胞、NKT細(xì)胞和γδT細(xì)胞。

2.單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)的命名，巨噬細(xì)胞重要的膜分子及巨噬細(xì)胞的免疫學(xué)功能，中性粒細(xì)胞的膜分子及功能。

3.NK細(xì)胞毒細(xì)胞的來源和發(fā)育，NK細(xì)胞受體，NK細(xì)胞的主要生物學(xué)作用。

4.肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞的分布，受體活化方式及功能。

5.嗜酸性粒細(xì)胞、B1細(xì)胞、NKT細(xì)胞、γδT細(xì)胞、血小板、紅細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞的主要免疫學(xué)作用。

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免疫應(yīng)答（immuneresponse）分為固有免疫（innateimmunity）和適應(yīng)性免疫(adaptiveimmuniti)應(yīng)答。

1.

固有免疫應(yīng)答即刻發(fā)生應(yīng)答，沒有潛伏期，識別和排除所有類型的抗原。

（1）主要參與細(xì)胞：吞噬細(xì)胞（phagocyte）、NK細(xì)胞（naturalkillercell）、肥大細(xì)胞（mastcell）、嗜酸性粒細(xì)胞（eosinophilegranulocyte）以及其它細(xì)胞（NKT、γδT細(xì)胞和B1細(xì)胞？）。

（2）主要參與分子：補(bǔ)體（complement）、溶菌酶（lysozyme）和急性期蛋白（acute-phaseproteins;APP）等。第4頁,共45頁，2024年2月25日，星期天

2.適應(yīng)性免疫應(yīng)答大約有7-10天的潛伏期，識別和排除TD-Ag。

（1）主要參與細(xì)胞：T細(xì)胞、B細(xì)胞和抗原提呈細(xì)胞

（2）主要參與分子：抗體第5頁,共45頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)吞噬細(xì)胞吞噬細(xì)胞分類（一）大吞噬細(xì)胞即單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)（mononuclearphagocytesystem,MPS），包括血液中的單核細(xì)胞（monocyte）和由其衍生的各種組織器官中的巨噬細(xì)胞（macrophage,MΦ）。（二）小吞噬細(xì)胞指血液中的中性粒細(xì)胞（neutrophil）。第6頁,共45頁，2024年2月25日，星期天一、單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)單核-巨噬細(xì)胞在光鏡和電鏡下的形態(tài)結(jié)構(gòu)單核細(xì)胞體積較大，蹄狀核（左，普通光鏡）。透射電鏡顯示其高爾基體發(fā)達(dá)、線粒體豐富、胞漿顆粒明顯(中）。掃描電鏡顯示腹腔巨噬細(xì)胞粘附于玻璃表面（右）。第7頁,共45頁，2024年2月25日，星期天

（一）模式識別受體

簡介

1989年，美國免疫學(xué)家Janeway提出模式識別理論，認(rèn)為某些病原體或其產(chǎn)物共有在進(jìn)化上高度保守的特定分子結(jié)構(gòu)，這種高度保守的分子結(jié)構(gòu)稱為病原相關(guān)分子模式（pathogen-associatedmolecularpattern,PAMP）。PAMP能被固有免疫細(xì)胞表面的相應(yīng)受體，即模式識別受體（patternrecognitionreceptor,PRR）所識別，以保證免疫識別作用的相對特異性。

PRRs分類

PRRs可分為Toll樣受體（TLRs）；清道夫受體（SRs）和甘露醇受體（MR）。第8頁,共45頁，2024年2月25日，星期天1.

Toll樣受體

TLRs基本結(jié)構(gòu)：人類Toll樣受體家族成員現(xiàn)已確認(rèn)的有10個(gè)。TLRs分子均為I型跨膜蛋白，由胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)三部分組成。

1）胞外區(qū)：由富含亮氨酸的重復(fù)序列區(qū)(Leucine-richrepeats,LRRs)組成。

2）胞內(nèi)區(qū)：與IL-1受體（IL-1R）胞內(nèi)段有很高的同源性，稱為TIR結(jié)構(gòu)域（Toll/IL-1receptorhomologousregion,TIR）TIR是一保守結(jié)構(gòu)，其中包括3個(gè)保守盒（conservedboxes）。第9頁,共45頁，2024年2月25日，星期天

TLRs的定位

TLRs基本結(jié)構(gòu)

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2.清道夫受體：清道夫受體（scavengerreceptor,SR）表達(dá)于巨噬細(xì)胞表面的清道夫受體，可識別G-菌脂多糖、G+菌磷壁酸、乙?；兔芏戎鞍缀图?xì)胞膜內(nèi)側(cè)面翻轉(zhuǎn)到胞膜外側(cè)面的磷脂酰絲氨酸等，參與對某些病原體及喪失唾液酸的陳舊紅細(xì)胞和某些凋亡細(xì)胞的清除。第11頁,共45頁，2024年2月25日，星期天

3.甘露糖受體：甘露糖受體（mannosereceptor,MR）甘露糖受體有C型凝集素結(jié)構(gòu)域，借此能與廣泛表達(dá)于病原體細(xì)胞壁糖蛋白和糖脂分子末端的甘露糖和巖藻糖殘基（即相應(yīng)配體）結(jié)合，產(chǎn)生吞噬作用。第12頁,共45頁，2024年2月25日，星期天

主要模式識別受體

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（二）調(diào)理素受體

主要包括IgGFc受體（FcγR）和補(bǔ)體受體（CR1）。

1．IgGFc受體介導(dǎo)的調(diào)理作用特異性IgG抗體可與相應(yīng)病原體結(jié)合成復(fù)合物，抗體的Fc段可與巨噬細(xì)胞表面的高親和力Fcγ受體（FcγRI）結(jié)合，從而增強(qiáng)巨噬細(xì)胞對病原體的吞噬作用，此效應(yīng)即IgG介導(dǎo)的調(diào)理作用。第16頁,共45頁，2024年2月25日，星期天

2．補(bǔ)體受體介導(dǎo)的調(diào)理作用補(bǔ)體激活可產(chǎn)生某些活性片段（如C3b或C4b），它們可與病原體結(jié)合，并通過與巨噬細(xì)胞表面相應(yīng)補(bǔ)體受體（CR1）結(jié)合，促進(jìn)巨噬細(xì)胞對病原體的吞噬作用，此效應(yīng)即補(bǔ)體受體介導(dǎo)的調(diào)理作用。第17頁,共45頁，2024年2月25日，星期天

（三）細(xì)胞因子和趨化因子受體

巨噬細(xì)胞表達(dá)多種細(xì)胞因子以及趨化因子的受體，參與巨噬細(xì)胞的活化及遷移作用。此外巨噬細(xì)胞屬于專職抗原提呈細(xì)胞，其表面表達(dá)MHC類分子以及B7分子等?？梢猿蔬f抗原肽給T細(xì)胞，并提供T細(xì)胞活化所需的第二信號刺激。第18頁,共45頁，2024年2月25日，星期天

二、中性粒細(xì)胞

中性粒細(xì)胞（neutrophils）來源于骨髓的髓樣干細(xì)胞，主要存在于外周血中，是白細(xì)胞中數(shù)量最多的一種，約占外周血白細(xì)胞總數(shù)的50％～70％，總數(shù)達(dá)到5×1010。而骨髓的儲(chǔ)備量多達(dá)1×1012。中性粒細(xì)胞具有壽命短，更新快的特點(diǎn)。第19頁,共45頁，2024年2月25日，星期天

光鏡下的中性粒細(xì)胞（PMN）其核形態(tài)多樣，主要呈分葉狀；胞漿內(nèi)含有初級和次級兩種顆粒。初級顆粒較大，即溶酶體顆粒，內(nèi)含髓過氧化物酶、酸性磷酸酶和溶酶體；次級顆粒較小，內(nèi)含堿性磷酸酶、溶菌酶、防御素、殺菌滲透增強(qiáng)蛋白和乳鐵蛋白等。主要參與抗感染和炎癥反應(yīng)。第20頁,共45頁，2024年2月25日，星期天1.中性粒細(xì)胞的表面受體中性粒細(xì)胞表面具有多種受體，與單核巨噬細(xì)胞相似。（1）MR（2）SR（3）ReceptorsofopsoninsandIg-mediatedADCC。1）Fcα-R2）Fcγ-RⅢA（CD16a）3）CR1（4）

TLRs

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2.中性粒細(xì)胞的生物學(xué)功能（1）非特異性吞噬和殺傷（主要吞噬胞外寄生菌等）作用。（2）ADCC作用。（3）殺傷腫瘤作用。第22頁,共45頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)NK細(xì)胞自然殺傷細(xì)胞(naturalkillercell)是一類缺乏T細(xì)胞和B細(xì)胞的特征-無TCR和BCR、胞漿中含嗜天青顆粒的大顆粒淋巴細(xì)胞（largegranularlymphocyte,LGL）。外周血中的NK細(xì)胞約占淋巴細(xì)胞總數(shù)的5％～10％；脾臟中占1％～2％；淋巴結(jié)和骨髓中也有NK細(xì)胞的存在。第23頁,共45頁，2024年2月25日，星期天光鏡下的NK細(xì)胞形態(tài)NNK細(xì)胞第24頁,共45頁，2024年2月25日，星期天

一、通過IgGFcγ受體識別抗體結(jié)合的靶細(xì)胞

NK細(xì)胞表面表達(dá)IgG1和IgG3的低親和力受體FcγRIII（CD16），可與抗體Fc段結(jié)合，介導(dǎo)NK細(xì)胞識別被抗體包被的靶細(xì)胞。此種以IgG抗體作為中間橋梁，定向介導(dǎo)NK細(xì)胞對靶細(xì)胞的殺傷作用，稱為抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（antibodydependentcell-mediatedcytotoxicity,ADCC），從而殺傷與IgG抗體特異性結(jié)合的腫瘤或病毒感染細(xì)胞。第25頁,共45頁，2024年2月25日，星期天

二、殺傷細(xì)胞抑制性受體和殺傷細(xì)胞活化性受體

NK細(xì)胞對靶細(xì)胞的識別模式

1.“丟失自我”識別模式“丟失自我（missingself）”識別模式，是指殺傷抑制受體與MHCI類分子結(jié)合可以抑制NK細(xì)胞的殺傷功能，并將任何缺乏MHCI類分子的細(xì)胞作為靶細(xì)胞處理。被病毒感染的細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞缺失MHCI類分子，NK細(xì)胞由此被激活而發(fā)揮殺傷功能。第26頁,共45頁，2024年2月25日，星期天

2.“壓力誘導(dǎo)”識別模式是指NK細(xì)胞活化性受體NKG2D分子能識別多種腫瘤細(xì)胞表面的MICA分子。MICA分子在轉(zhuǎn)錄時(shí)需要熱休克因子（HSF）的參與，而HSF通常需要在病毒感染、惡性轉(zhuǎn)化和炎性反應(yīng)等壓力誘導(dǎo)下才能發(fā)揮轉(zhuǎn)錄表達(dá)作用，一旦機(jī)體受到此類壓力誘導(dǎo)，HSF將促進(jìn)MICA等分子的表達(dá)，從而被NKG2D所識別，激活NK細(xì)胞，發(fā)揮殺傷功能。第27頁,共45頁，2024年2月25日，星期天

（一）殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體(killercellimmunoglobulin-likereceptor,KIR)

為跨膜糖蛋白，其胞外段可識別自身MHCI類分子的結(jié)構(gòu)域，根據(jù)胞外段的Ig樣結(jié)構(gòu)域數(shù)目，可分為KIR2D和KIR3D.

胞內(nèi)氨基酸序列較長（KIR2DL或KIR3DL）:含有受體酪氨酸抑制基序（ITIM）-使NK細(xì)胞處于不活化狀態(tài)。

KIR2D和KIR3D

胞內(nèi)氨基酸序列較長（KIR2DS或KIR3DS）:含有受體酪氨酸活化基序（ITAM）-使NK細(xì)胞處于活化狀態(tài),表現(xiàn)為殺傷活化效應(yīng)。

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（二）殺傷細(xì)胞凝集素樣受體殺傷細(xì)胞凝集素樣受體（killerlectin-likereceptors，KLR）編碼CD94分子的基因位于人第12號染色體，據(jù)有雙重作用。

1.CD94-NKG2A（或B）：是一種異二聚體分子，配體是HLA-E分子，產(chǎn)生抑制性信號。2.CD94-NKG2C（或E或F），配體也是HLA-E分子，則產(chǎn)生活化性信號。第29頁,共45頁，2024年2月25日，星期天

NK細(xì)胞表面抑制性受體和活化性受體結(jié)構(gòu)示意圖第30頁,共45頁，2024年2月25日，星期天第31頁,共45頁，2024年2月25日，星期天第三節(jié)其它固有免疫細(xì)胞

一、樹突狀細(xì)胞

樹突狀細(xì)胞（dendriticcell,DC）廣泛分布于除腦以外的全身各臟器，數(shù)量較少，雖無特異性表面分子標(biāo)志，但有數(shù)種相對特異性標(biāo)志已得到人們的公認(rèn)和應(yīng)用。第32頁,共45頁，2024年2月25日，星期天

DC屬專職抗原提呈細(xì)胞（antigen-presentingcell,APC），其表面表達(dá)的FcγRII、補(bǔ)體受體、TLR和MR等膜受體能介導(dǎo)DC對各種抗原物質(zhì)的攝取。DC攝取抗原后，進(jìn)行加工處理，通過抗原提呈直接或間接地實(shí)現(xiàn)對T、B細(xì)胞的激活效應(yīng)。第33頁,共45頁，2024年2月25日，星期天

二、肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞

1.特點(diǎn)與分布肥大細(xì)胞（mastcell）和嗜堿性粒細(xì)胞（basophils）形態(tài)學(xué)特點(diǎn)是胞內(nèi)含有嗜堿性顆粒。嗜堿粒細(xì)胞主要分布在血液中；肥大細(xì)胞分布于呼吸道、泌尿生殖道和胃腸道的上皮下及皮膚下的結(jié)締組織內(nèi)靠近血管處。2.主要膜分子（1）FcεRⅠ（IgE的Fc受體）。（2）C3aR和C5aR。

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3.肥大細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞活化方式：（1）IgE-Ag

同F(xiàn)cεRⅠ交叉連接；（2）同過敏毒素C3a和C5a結(jié)合。

4.細(xì)胞活化產(chǎn)物（1）釋放生物活性介質(zhì)：組胺（histamine）；白三烯C4（leukotrieneC4）；前列腺素D2（prostaglandineD2）。（2）分泌細(xì)胞因子：腫瘤壞死因子（TNF）；IL-8和血小板活化因子（PAF）等。第35頁,共45頁，2024年2月25日，星期天

5.生物學(xué)功能

（1）阻止穿過上皮組織屏障的病原體的感染，有利于吞噬細(xì)胞的趨化和聚集。（2）對IgE抗體結(jié)合的抗原迅速發(fā)生應(yīng)答，引起急性變態(tài)反應(yīng)性炎癥反應(yīng)；（3）抗寄生蟲感染。第36頁,共45頁，2024年2月25日，星期天肥大細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞脫顆粒示意圖第37頁,共45頁，2024年2月25日，星期天三、嗜酸性粒細(xì)胞

1.表達(dá)分子：（1）高親和性FcεRⅠ。（2）細(xì)胞因子受體：如IL-5、CC趨化因子（chemokines,如MCP-3）受體。

2.嗜酸粒細(xì)胞活化產(chǎn)物（1）釋放毒性顆粒蛋白：如主要堿性蛋白（majorbasicprotein）。（2）生物活性介質(zhì)：如白三烯和血小板活化因子。（3）細(xì)胞因子：如IL-3和IL-5等。第38頁,共45頁，2024年2月25日，星期天嗜酸性粒細(xì)胞嗜酸粒細(xì)胞第39頁,共45頁，2024年2月25日，星期天

3.生物學(xué)功能（1）殺傷寄生蟲和微生物；（2）引起變態(tài)反應(yīng)性炎癥損傷,與肥大細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞相互作用擴(kuò)大炎癥性免疫應(yīng)答。第40頁,共45頁，2024年2月25日，星期天

四、γδT細(xì)胞

γδT細(xì)胞

γδT細(xì)胞是指表達(dá)γδ型TCR的T細(xì)胞，其成熟分化屬于胸腺非依賴途徑。γδT細(xì)胞主要分布于粘膜和上皮組織細(xì)胞間，在外周血也有少量分布。γδT細(xì)胞具有抗感染、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)作用。

五、NKT細(xì)胞

NKT細(xì)胞（naturalkillerTcells）為表達(dá)NK細(xì)胞表面分子NK1.1和TCR-CD3復(fù)合體分子的T細(xì)胞，亦稱NK1.1+T細(xì)胞，是小鼠T細(xì)胞中一個(gè)獨(dú)特的亞群。