美國(guó)國(guó)家脂質(zhì)學(xué)會(huì)（NLA）

血脂異常管理提議

強(qiáng)調(diào)以致動(dòng)脈粥樣硬化性膽固醇（非HDL-C與LDL-C）為主要干預(yù)靶點(diǎn)，教授組認(rèn)為非HDL-C比LDL-C更適于作為主要干預(yù)目標(biāo)，故優(yōu)先推薦繼續(xù)強(qiáng)調(diào)以改進(jìn)生活方式為基石、以他汀類藥品為主要伎倆綜合干預(yù)策略依據(jù)患者動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）風(fēng)險(xiǎn)確定干預(yù)強(qiáng)度血脂管理新選擇PCSK抑制劑第1頁(yè)美國(guó)國(guó)家脂質(zhì)學(xué)會(huì)（NLA）

血脂異常管理提議降膽固醇治療目標(biāo)值危險(xiǎn)分層治療目標(biāo)值考慮藥品治療非HDL-C（LDL-C）mg/dL低危<130

（<100）≥190（≥160）中危<130

（<100）≥160（≥130）高危<130

（<100）≥130（≥100）極高危<100

（<70）≥100（≥70）對(duì)于ASCVD或糖尿病患者，不論基線致動(dòng)脈粥樣硬化膽固醇水平怎樣，應(yīng)馬上使用中等或高強(qiáng)度他汀治療血脂管理新選擇PCSK抑制劑第2頁(yè)不過(guò)，他汀治療不能滿足臨床需求盡管他汀是當(dāng)前預(yù)防心血管事件最有效治療藥品，但不能完全滿足臨床需求。部分心血管疾病高危患者已接收最大劑量他汀后仍存在較高心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。比如，在PROVE-IT研究中，強(qiáng)化他汀治療患者仍有較大心血管事件殘余風(fēng)險(xiǎn)，在2年研究中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)達(dá)22.4%。另一類剩下生命心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加則為患有遺傳疾病患者，如家族性高膽固醇血癥患者LDL-C顯著升高，超出50%這類患者在服用最大劑量最強(qiáng)效他汀后LDL-C仍未能達(dá)標(biāo)。血脂管理新選擇PCSK抑制劑第3頁(yè)部分患者不能耐受他汀治療另外，盡管他汀普通耐受性良好，但其副作用使得部分患者難以足量服用。有些則根本難以耐受他汀治療，有些患者因?yàn)楦弊饔茫ㄈ缂⊥春蜋M紋肌溶解）只能接收小劑量他汀治療。NLA一項(xiàng)調(diào)查發(fā)覺(jué)，約12%患者會(huì)中止他汀治療，其中62%患者是因?yàn)楦弊饔迷颉Ｑ芾硇逻x擇PCSK抑制劑第4頁(yè)除了他汀，降低LDL-C降低心血管事件，還有其它選擇嗎？LDL-CTRL:CM&VLDLHDL-C除了他汀我還怕誰(shuí)？血脂管理新選擇PCSK抑制劑第5頁(yè)IMPROVE-IT:研究設(shè)計(jì)ACS后穩(wěn)定狀態(tài)≤10天患者LDL-C≤125mg/dL（或之前使用他汀治療≤100mg/dL）ASA+標(biāo)準(zhǔn)治療雙盲N=18,000辛伐他汀40mg依折麥布/辛伐他汀10/40mg隨訪第30天及每4個(gè)月時(shí)間：直至5250個(gè)事件（平均隨訪7年，共9年）主要終點(diǎn)：心血管死亡、心梗、因不穩(wěn)定心絞痛住院、血運(yùn)重建（隨機(jī)后＞30天）或卒中血脂管理新選擇PCSK抑制劑第6頁(yè)HRSimva*

EZ/Simva*

p-valueAll-cause

deathCVDCHDMIStrokeIschemic

strokeCor

revasc

≥

30dUACVD/MI/stroke0.991.000.960.870.860.790.951.060.9015.3

6.8

5.814.8

4.8

4.123.4

1.922.215.4

6.9

5.713.1

4.2

3.421.8

2.120.4

0.7820.997

0.499

0.002

0.052

0.008

0.107

0.618

0.003Ezetimibe/Simva

BetterSimva

BetterIndividual

CardiovascularEndpoints

and

CVD/MI/Stroke0.61.01.4

*7-yearevent

rates

(%)血脂管理新選擇PCSK抑制劑第7頁(yè)膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（CETP)抑制劑前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK-9）抑制劑新型靶點(diǎn)藥品研究帶來(lái)曙光血脂管理新選擇PCSK抑制劑第8頁(yè)血脂管理新選擇PCSK抑制劑第9頁(yè)研究背景：隨機(jī)雙盲試驗(yàn)，研究分為三期，在全球近540個(gè)心臟中心開展，共納入12,000多名高危嚴(yán)重心血管患者，意在研究CETP抑制劑Evacetrapib對(duì)心血管事件影響

ACCELERATE大型調(diào)查研究試驗(yàn)

膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑再遇滑鐵盧Evacetrapib：禮來(lái)企業(yè)研發(fā)膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑(CETP)，年10月份宣告提前終止對(duì)這種新藥研發(fā)，在年ACC上公布了該研究詳細(xì)情況研究結(jié)果CETP:膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑；HDL:高密度脂蛋白；LDL:低密度脂蛋白LDL水平0-50-30020-2048121620242832-4010-10平均差異=37%Evacetrapib撫慰劑平均LDL-C=55mg/dL平均LDL-C=84mg/dLLDL-C改變百分比(%)月HDL水平-252575125175048121620242832平均HDL-C=104mg/dL平均差異=130%平均HDL-C=46mg/dLEvacetrapib撫慰劑HDL-C改變百分比(%)月事件發(fā)生率00515201048121620242836HR=1.0195%CI,0.91-1.12P=0.85Evacetrapib,774例事件(12.8%)撫慰劑,768例事件(12.7%)累積事件發(fā)生率(%)月CETP抑制劑Evacetrapib升高HDL同時(shí)降低了LDL，但并未影響主要終點(diǎn)發(fā)生率，所以試驗(yàn)被提前終止主要終點(diǎn)：心血管死亡、心梗、卒中、冠脈血運(yùn)重建或心絞痛住院復(fù)合事件，試驗(yàn)原本預(yù)計(jì)連續(xù)到1670例患者發(fā)生主要終點(diǎn)及700例心血管死亡、心?；蜃渲?，最少隨訪1.5年。Evacetrapib組N=6046撫慰劑N=604612092例血管高?；颊?，30天至365天內(nèi)發(fā)生ACS、外周動(dòng)脈疾病、糖尿病伴發(fā)冠心病或腦血管病RNichollsSJ,etal.ImpactoftheCholesterylEsterTransferProteinInhibitorEvacetrapibonCardiovascularEvents:ResultsoftheACCELERATEtrial.Abstracts404-08.ACC.血脂管理新選擇PCSK抑制劑第10頁(yè)血脂管理新選擇PCSK抑制劑第11頁(yè)血脂管理新選擇PCSK抑制劑第12頁(yè)使用單克隆抗體抑制PCSK-9血脂管理新選擇PCSK抑制劑第13頁(yè)14PCSK9andLDL-RBrautbar,A.&Ballantyne,C.M.Nat.Rev.Cardiol.8,253–265()PCSK9inhibitor血脂管理新選擇PCSK抑制劑第14頁(yè)正在研發(fā)中PCSK-9抑制劑血脂管理新選擇PCSK抑制劑第15頁(yè)5年后降脂藥品市場(chǎng)分析血脂管理新選擇PCSK抑制劑第16頁(yè)已接收他汀治療高膽固醇血癥患者

使用PCSK9抑制劑顯著降低LDL-Ca.MckenneyJM,etal.JAmCollCardiol,,59:2344-2352.b.BallantyneCM,etal.JAmCollCardiol,,63:A1374.c.GiuglianoRP,etal.Lancet,,380:-.血脂管理新選擇PCSK抑制劑第17頁(yè)單用PCSK9抑制劑調(diào)脂療效KorenMJ,etal.Lancet,,380:1995-.血脂管理新選擇PCSK抑制劑第18頁(yè)ODYSSEYOutcomes試驗(yàn)：Alirocumab降低血脂和心血管事件有效性和安全性

研究設(shè)計(jì)NEJM,March15,,

DOI:10.1056/NEJMoa1501031血脂管理新選擇PCSK抑制劑第19頁(yè)ODYSSEYOutcomes試驗(yàn)：不良事件NEJM,March15,,

DOI:10.1056/NEJMoa1501031血脂管理新選擇PCSK抑制劑第20頁(yè)ODYSSEYOutcomes試驗(yàn)：降低LDL-CNEJM,March15,,

DOI:10.1056/NEJMoa1501031血脂管理新選擇PCSK抑制劑第21頁(yè)ODYSSEYOutcomes試驗(yàn)：心血管死亡NEJM,March15,,

DOI:10.1056/NEJMoa1501031血脂管理新選擇PCSK抑制劑第22頁(yè)OSLER試驗(yàn)：Evolocumab降低血脂和心血管事件有效性和安全性研究設(shè)計(jì)：以2:1百分比接收evolocumab(140mgQ2Wor420mgQM)加上標(biāo)準(zhǔn)治療或單用標(biāo)準(zhǔn)治療

隨訪病人中位數(shù)11.1個(gè)月，評(píng)價(jià)血脂水平、安全性和心血管事件包含死亡、MI、不穩(wěn)定心絞痛、冠心病住院、卒中、TIA、心衰NEJM,March15,,DOI:10.1056/NEJMoa1500858血脂管理新選擇PCSK抑制劑第23頁(yè)OSLER試驗(yàn)：LDL-C水平LDL

Cholesterol

(mg/dl)140100120806040200Base-line412243648WeeksNo.

at

RiskStandard

therapyEvolocumabAbsolute

reduction

(mg/dl)Percentage

reductionP

value39486460.445.3<0.0011388287173.460.9<0.0011376282870.458.8<0.00140284172.754.0<0.0011219250870.558.4<0.00114892976Standard

therapyEvolocumabNEJM,March15,,DOI:10.1056/NEJMoa1500858血脂管理新選擇PCSK抑制劑第24頁(yè)

OSLER試驗(yàn)：累計(jì)心血管事件發(fā)生率NEJM,March15,,DOI:10.1056/NEJMoa1500858血脂管理新選擇PCSK抑制劑第25頁(yè)GAUSS-3研究：觀察兩種他汀選擇策略依折麥布與PCSK9抑制劑治療結(jié)果研究背景因?yàn)榇蟛糠炙〔荒褪芑颊卟话殡S肌酸激酶升高，他汀不耐受真實(shí)百分比不明確，所以對(duì)他汀不耐受進(jìn)行診療常規(guī)是基于患者癥狀自述。所以，GAUSS-3研究意在明確他汀引發(fā)肌肉癥狀實(shí)際百分比，以及觀察兩種他汀選擇策略依折麥布與evolocumab治療結(jié)果。雙盲、撫慰劑對(duì)照下阿托伐他汀再給藥臨床試驗(yàn)。研究設(shè)計(jì)：兩階段雙盲研究納入標(biāo)準(zhǔn)為：LDL-C＞100mg/dl且患有冠脈疾病、LDL-C＞130mg/dl且含有2項(xiàng)心血管危險(xiǎn)原因、LDL-C＞160mg/dl且含有2項(xiàng)危險(xiǎn)原因，和LDL-C＞190mg/dl不含有其它心血管危險(xiǎn)原因患者Evolocumab:PCSK9抑制劑Ezetimibe:依折麥布JAMA.April03,.doi:10.1001/jama..3608主要終點(diǎn)觀察24周LDL值降低幅度，代表藥品最終療效；聯(lián)合終點(diǎn)觀察22周與24周LDL降幅均值，代表藥品平均療效。53個(gè)中心511例因肌肉相關(guān)不良反應(yīng)他汀不耐受患者阿托伐他汀20mg撫慰劑撫慰劑阿托伐他汀20mg僅那些在服用阿托伐他汀期間出現(xiàn)不耐受肌肉癥狀患者，或在既往他汀治療期間CK值≥10×ULN患者進(jìn)入階段2Evolocumab420mg每個(gè)月1次皮下注射依折麥布10mg每日1次口服階段110周10周階段224周2:1血脂管理新選擇PCSK抑制劑第26頁(yè)JAMA.April03,.doi:10.1001/jama..3608對(duì)于因肌肉不耐受他汀治療患者，應(yīng)用PCSK9抑制劑降低LDL-C作用顯著優(yōu)于依折麥布，且引發(fā)肌肉癥狀百分比

兩組相同累積事件率(%)00201040304080120160200240-5515253528.8%20.7%依折麥布evolocumabHR=0.6895%CI,0.39-1.19P=0.17天B階段：至發(fā)生任何肌肉相關(guān)癥狀時(shí)間LDL-C改變百分比LDL-C改變百分比(%)0-70-20-50-600-40-30-104812162024平均下降16.7%(LDL-C=181mg/dL)依折麥布evolocumab平均下降53.0%(LDL-C=104mg/dL)周LDL-C達(dá)標(biāo)率80%40%60%100%20%0%1.4%29.9%P<0.001LDL-C<70mg/dL患者百分比(%