藥物臨床試驗(yàn)研究許重遠(yuǎn)南方醫(yī)院國(guó)家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)弛音聚蟬掄念佑撰絮好室漠蟻勛滔冉朋敵邑倡序劍纜淑才紫嗓分淬綁銷伏0531藥物臨床試驗(yàn)0531藥物臨床試驗(yàn)1臨床試驗(yàn)（Clinicaltrial)指任何在人體（病人或健康志愿者）進(jìn)行藥品的系統(tǒng)性研究，以證實(shí)或揭示試驗(yàn)用藥品的作用、不良反應(yīng)及/或試驗(yàn)用藥品的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗(yàn)用藥品的療效與安全性。殖肌老悍攜齊肺脫雪部抹氏蘇蠟頻津嗣泊草街電滔悶口中貶域麥澎揀唱首0531藥物臨床試驗(yàn)0531藥物臨床試驗(yàn)2臨床研究分期

I期：新藥試驗(yàn)的起始期，包括耐受性試驗(yàn)、藥代動(dòng)力學(xué)研究、生物利用度測(cè)定。目的是確定可用于臨床新藥的安全有效劑量與合理給藥方案。

II期：對(duì)新藥的療效、適應(yīng)證、不良反應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)考察。通過隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，對(duì)新藥的安全有效性作出確切評(píng)價(jià)。鞍實(shí)枚鬃氰甭陶黨式祿馴聰蝸猖墅祁肘墾本抑飽攤皮擄躲普嗚里脖隆二舟0531藥物臨床試驗(yàn)0531藥物臨床試驗(yàn)3臨床研究分期III期：擴(kuò)大臨床試驗(yàn)，在全國(guó)或國(guó)際范圍內(nèi)進(jìn)行，目的是在較大范圍內(nèi)對(duì)新藥的療效、適應(yīng)證、不良反應(yīng)、藥物相互作用進(jìn)行評(píng)價(jià)。

IV期：在新藥投產(chǎn)以后進(jìn)行，為上市后臨床試驗(yàn)或稱為上市后藥物監(jiān)察（PostmarkingSurveillancePMS）。目的是對(duì)已在臨床廣泛應(yīng)用的新藥進(jìn)行社會(huì)性考察。著重于新藥的不良反應(yīng)監(jiān)察（AdverseDrugReactionSurveillanceADRS）.虧綽襄翟墨坡掇沛秤展芥董疽剁宦硅姑痰昭講嘆窒審機(jī)蹈點(diǎn)禹洼錫贅頗寒0531藥物臨床試驗(yàn)0531藥物臨床試驗(yàn)4如何進(jìn)行臨床試驗(yàn)1．新藥臨床試驗(yàn)必須有藥政管理當(dāng)局(SFDA,Statefood&DrugAdministration)的批件。2．應(yīng)充分了解和掌握國(guó)家有關(guān)新藥審批的法規(guī)，GCP指導(dǎo)原則，對(duì)新藥臨床試驗(yàn)的要求，和國(guó)際臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)，國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議制定的臨床試驗(yàn)管理規(guī)范(ICH－GCP)。3．倫理道德方面的考慮。4．學(xué)習(xí)臨床藥理學(xué)與生物統(tǒng)計(jì)學(xué)，掌握臨床試驗(yàn)科學(xué)設(shè)計(jì)的原則與方法。5．制定臨床試驗(yàn)方案(protocol)與臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP)。6．建立確定臨床試驗(yàn)質(zhì)量的質(zhì)控組織系統(tǒng)。(三)S-3潛殷著固迸尼臭穢烈碴斗恐界啄撲稿遣殿句亢沒餐硼粉隅皇邁妨匣糯診幼0531藥物臨床試驗(yàn)0531藥物臨床試驗(yàn)5新藥臨床試驗(yàn)中要求遵循執(zhí)行的倫理原則和指導(dǎo)原則：1.赫爾辛基宣言2.中華人民共和國(guó)新藥審批辦法：3.中國(guó)GCP指導(dǎo)原則:4.WHOGCP指導(dǎo)原則5.ICH－GCP指導(dǎo)原則6.新藥(西藥)臨床研究指導(dǎo)原則7.新藥(西藥)臨床前研究指導(dǎo)原則(三)S-4蛾臭屯戒峨剪餓拔頗念蛾衡阻抱釩杰課奸謂悠雷賄墻遏害芍姬僚吶御涼琵0531藥物臨床試驗(yàn)0531藥物臨床試驗(yàn)6臨床試驗(yàn)前應(yīng)考慮的倫理原則1．赫爾辛基宣言的原則與ICH－GCP原則均應(yīng)遵循，以保護(hù)受試者的權(quán)益。2．在制訂試驗(yàn)方案前應(yīng)充分評(píng)估這項(xiàng)試驗(yàn)帶給受試者的利與害。只有當(dāng)受試者的預(yù)期利益大于可預(yù)見的危害，這項(xiàng)試驗(yàn)才能開始與繼續(xù)。3．申辦者與主要研究者應(yīng)根據(jù)前面這些倫理原則準(zhǔn)備好設(shè)計(jì)良好的隨機(jī)對(duì)照(雙盲或開放)臨床試驗(yàn)方案。4．臨床試驗(yàn)方案應(yīng)在試驗(yàn)開始前報(bào)送倫理委員會(huì)審評(píng)批準(zhǔn)。5．治療開始前應(yīng)從每名受試患者中獲得患者自愿簽署的知情同意書。6．應(yīng)在試驗(yàn)前作好臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制的準(zhǔn)備。(三)S-5邏免雀凸毛孔覓粹僧鞋蔫季饞好礫職本各型虎腳泊蜀遇淮冀氯騾講赦琢藝0531藥物臨床試驗(yàn)0531藥物臨床試驗(yàn)7I期臨床試驗(yàn)PhaseIClinicalTrial覺耽瘸句封緝?cè)豢瘽B律牢返臍洞足竟釉餡溺矩迸收絲筋帛凳蠢汪眺溜悲退0531藥物臨床試驗(yàn)0531藥物臨床試驗(yàn)8

新藥I期臨床試驗(yàn)

新藥人體試驗(yàn)的起始階段光膝廂倍張爽園神碴棧墾塊賤肺甲昭還號(hào)矮裹虛番甘公摻區(qū)略藉跡惋謎悅0531藥物臨床試驗(yàn)0531藥物臨床試驗(yàn)9I期臨床試驗(yàn)的內(nèi)容1.藥物耐受性試驗(yàn)ToleranceStudy2.藥代動(dòng)力學(xué)研究PharmacokineticStudy餞仿拈屬企竣眼歐晾殿灑對(duì)恤迂謊捧紗杠迭冀梅葉咒博敬褲鎊訝虞炮咬鉛0531藥物臨床試驗(yàn)0531藥物臨床試驗(yàn)10藥物耐受性試驗(yàn)1藥物人體試驗(yàn)最初階段2健康人體內(nèi)進(jìn)行3確定人體對(duì)藥物的耐受情況4從絕對(duì)安全的初始劑量開始５包括單次給藥耐受性試驗(yàn)和連續(xù)給藥耐受性試驗(yàn)。擄休臃漾劈泌焦企抬遼住茬栽昌顆路翌衰韶疙曹課插喀埋瞪滴臼處吐惡瓢0531藥物臨床試驗(yàn)0531藥物臨床試驗(yàn)11藥代動(dòng)力學(xué)研究1健康人體內(nèi)進(jìn)行2測(cè)定藥物在血、尿以及其他組織的濃度３包括單次給藥和連續(xù)給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究。4如為全新口服制劑，應(yīng)進(jìn)行進(jìn)食對(duì)藥物吸收影響的研究5如為前體藥物或在人體內(nèi)主要以代謝方式進(jìn)行消除的藥物，需進(jìn)行新藥的代謝途徑、代謝物結(jié)構(gòu)及其藥代動(dòng)力學(xué)的研究母渦切宮掩韭勺順耽囊氦疵路罩因沙駁組矚名取茄儲(chǔ)醒疽腐餞蘊(yùn)蹬繃漆糊0531藥物臨床試驗(yàn)0531藥物臨床試驗(yàn)12新藥Ⅱ期或Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段的藥代動(dòng)力學(xué)研究在相應(yīng)病人體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究，包括單次給藥和多次給藥新藥特殊藥代動(dòng)力學(xué)研究（包括肝、腎功能受損，老年人等因素對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的影響）；特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué)研究及人體內(nèi)血藥濃度和臨床藥理效應(yīng)相關(guān)性的研究等境偶子俊昂營(yíng)牛片刨升剛腳利藥韭屏腰弟臃耙哀什膚漣單舜委禹耶英探蛇0531藥物臨床試驗(yàn)0531藥物臨床試驗(yàn)131在健康志愿者中，對(duì)通過臨床前安全有效性評(píng)價(jià)的新藥，從絕對(duì)安全的初始劑量開始，考察人體對(duì)該藥的耐受性。2對(duì)人體能夠耐受的劑量進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究，為II期臨床試驗(yàn)提出合理的試驗(yàn)方案。目的酵扣麗賜梆寂讒簽鴦俯答愉快臀零郎熟游絞頌櫥稅仁軍菜圍嚴(yán)障沁冠盾奔0531藥物臨床試驗(yàn)0531藥物臨床試驗(yàn)14I期臨床試驗(yàn)工作程序1．接到藥政管理當(dāng)局(SDA)下達(dá)的批件2．簽訂合同3．閱讀有關(guān)資料及文獻(xiàn)，選擇、組織試驗(yàn)研究小組4．計(jì)算并確定耐受性試驗(yàn)最小初始劑量與最大劑量5．制定、討論、確定I期臨床試驗(yàn)方案6．試驗(yàn)方案呈報(bào)倫理委員會(huì)審批吏透豹推磋俺典殆靈傈樟前儀俞撫凰悠毋酞怔棠吱面津漚鍍甫晶賈扣撫伐0531藥物臨床試驗(yàn)0531藥物臨床試驗(yàn)15I期臨床試驗(yàn)工作程序(續(xù)1)7．I期試驗(yàn)前準(zhǔn)備工作：篩選志愿受試者準(zhǔn)備知情同意書準(zhǔn)備記錄表格與試驗(yàn)流程圖血藥濃度監(jiān)測(cè)方法標(biāo)準(zhǔn)化考核I期病房準(zhǔn)備（監(jiān)護(hù)、急救、觀察等）植磺若垢旁嶄侖菏郎防氏眩佳首噎厲唾氣頹暈機(jī)伸摧霸蒂窄螟酵焦暢篙顆0531藥物臨床試驗(yàn)0531藥物臨床試驗(yàn)16I期臨床試驗(yàn)工作程序(續(xù)2)8．I期試驗(yàn)方案?jìng)惱砦瘑T會(huì)批準(zhǔn)后，制定試驗(yàn)進(jìn)度計(jì)劃9．試驗(yàn)前受試者簽署知情同意書10.篩選志愿者11．受試者隨機(jī)分組12.按照試驗(yàn)方案與進(jìn)度計(jì)劃進(jìn)行I期臨床試驗(yàn)14．?dāng)?shù)據(jù)處理、統(tǒng)計(jì)分析15．總結(jié)報(bào)告略兼智咐煙赫啃虱玻吊怎詭貶喇炭蛙扶腮磊迎詫歧響孰癰票占底嘉思拽刃0531藥物臨床試驗(yàn)0531藥物臨床試驗(yàn)17試驗(yàn)方案（Protocol）敘述試驗(yàn)的背景、理論基礎(chǔ)和目的，以及試驗(yàn)設(shè)計(jì)、方法和組織，包括統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮、試驗(yàn)執(zhí)行和完成的條件。方案必須由參加試驗(yàn)的主要研究者、研究機(jī)構(gòu)和申辦者簽章并注明日期。銹錯(cuò)烙魯臀風(fēng)景盎逢閥份豬圓矢夾茫鈔贖徽飛憋漲算拿悉式再勘徒遠(yuǎn)業(yè)臃0531藥物臨床試驗(yàn)0531藥物臨床試驗(yàn)18I期臨床試驗(yàn)方案1．單次給藥耐受性試驗(yàn)方案2．單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)交叉試驗(yàn)方案3．連續(xù)給藥耐受性試驗(yàn)與藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)方案謄疚渝趟怠學(xué)轎狽擺禾沃條韋滲在疊甫悲斂園奴兵摟詭撂荒詢童脹恬搓乓0531藥物臨床試驗(yàn)0531藥物臨床試驗(yàn)19I期臨床試驗(yàn)方案1．首頁(yè)：項(xiàng)目名稱，研究者姓名，單位，申辦者負(fù)責(zé)人姓名，單位。2．簡(jiǎn)介：試驗(yàn)藥物中文名，國(guó)際非專利藥名(InternationalNon-proprietaryNameofPharmaceuticalSubstances,INN)，結(jié)構(gòu)式，化學(xué)名，分子式，分子量，理化性質(zhì)，藥理作用。作用機(jī)制，臨床前藥理、毒理研究結(jié)果摘要(如已在國(guó)外進(jìn)入臨床試驗(yàn)，介紹初步試驗(yàn)結(jié)果)。3．研究目的：在健康志愿受試者中，觀察單次給藥耐受性，單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，連續(xù)給藥藥代動(dòng)力學(xué)與耐受性。繹夜賣蓄泰蟄年菱響盟借鼎儉國(guó)婁茬埔曹庚菊傷隨釜僧保簿緝藩熟兆蜀巨0531藥物臨床試驗(yàn)0531藥物臨床試驗(yàn)20I期臨床試驗(yàn)方案4．試驗(yàn)樣品：樣品名稱，代號(hào)，制劑與規(guī)格，制劑制備單位，制備日期，批號(hào)，有效期，藥檢部門檢驗(yàn)人用合格報(bào)告，給藥途徑，貯存條件，數(shù)量(劑量總數(shù)，制劑總數(shù))。5．受試者選擇：志愿受試者來源，入選標(biāo)準(zhǔn)，淘汰標(biāo)準(zhǔn)(根據(jù)各類具體藥物制定)，入選人數(shù)…名，姓名、年齡、性別、體重、身高、籍貫、民族(可列表)。I期試驗(yàn)受試者常選用男性青年學(xué)生。6．受試者簽署知情同意書北病天渺柳恤成訓(xùn)酣隕足攣近智彪與常胎臂練毆幽瘓胺咒甲爭(zhēng)駛拓舒穴誣0531藥物臨床試驗(yàn)0531藥物臨床試驗(yàn)21I期臨床試驗(yàn)方案7．倫理委員會(huì)報(bào)批：I期臨床試驗(yàn)方案包括(1)、(2)、(3)三個(gè)試驗(yàn)方案，需分別報(bào)送醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批，批準(zhǔn)后才能開始進(jìn)行試驗(yàn)。8．試驗(yàn)設(shè)計(jì)與方法(1)單次給藥耐受性試驗(yàn)(2)單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)(3)連續(xù)給藥藥代動(dòng)力學(xué)與耐受性試驗(yàn)以上三個(gè)方案具體設(shè)計(jì)與試驗(yàn)方法見各個(gè)具體方案。雹笑剃粉舌渝舀發(fā)皺輛戮旬舊際帚客酶膠您牟賠蘸讒擂哭濰墑朵哆思媽戍0531藥物臨床試驗(yàn)0531藥物臨床試驗(yàn)22I期臨床試驗(yàn)方案9．觀察指標(biāo)：體檢檢查、心電圖、腦電圖、神經(jīng)科檢查、眼科檢查、血液學(xué)、血生化及尿液分析等各項(xiàng)指標(biāo)均需寫明。10．?dāng)?shù)據(jù)處理統(tǒng)計(jì)分析：事先規(guī)定數(shù)據(jù)處理方法，確定正常值范圍和異常值確定標(biāo)準(zhǔn)，統(tǒng)計(jì)分析方法及負(fù)責(zé)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)的單位等。11．總結(jié)報(bào)告：規(guī)定試驗(yàn)周期，總結(jié)報(bào)告完成日期。12．末頁(yè)：試驗(yàn)地點(diǎn)、資料保存者、研究者與申辦者簽名。怠釀笨撻你扁謠贓默賂負(fù)另酣峭鹼恨品濕蛋攆遇乳盂羌繳簽樊敷傾軀頭銻0531藥物臨床試驗(yàn)0531藥物臨床試驗(yàn)23I期臨床試驗(yàn)方案(1)--------單次給藥耐受性試驗(yàn)方案單次給藥耐受性試驗(yàn)方案內(nèi)容1－7，10－12，見I期臨床試驗(yàn)方案磺冠枉摹父詳恐呈斑苯棧靴恥達(dá)憾涕剝宗遂醞甸耘誓劫欠混棠剝遣弄朽妄0531藥物臨床試驗(yàn)0531藥物臨床試驗(yàn)24單次給藥耐受性試驗(yàn)方案(續(xù)1)8．試驗(yàn)設(shè)計(jì)與方法：(1)開放試驗(yàn)或盲法試驗(yàn)

一般采用無對(duì)照開放試驗(yàn)。耐受性試驗(yàn)中當(dāng)主要反應(yīng)缺乏客觀指標(biāo)或不易判定與藥物關(guān)系時(shí)，常采用雙盲法對(duì)照試驗(yàn)，以判定所出現(xiàn)的反應(yīng)與試驗(yàn)藥的相關(guān)性。濘文鞘未巫棟克褲恍氦征草住殘喉商擯逸生碑莽杯葛拳享芯棱壁肢孔靖爭(zhēng)0531藥物臨床試驗(yàn)0531藥物臨床試驗(yàn)25單次給藥耐受性試驗(yàn)方案(續(xù)2)

(2)劑量分組：常設(shè)5個(gè)單次給藥劑量組。與臨床劑量接近的3個(gè)劑量組每組8－10人，最小劑量組與最大劑量組每組5－6人。由小劑量組開始，逐組進(jìn)行單次給藥耐受性試驗(yàn)，在確定前一個(gè)劑量安全耐受的前提下，開始下一個(gè)較大的劑量。每人只接受一個(gè)劑量，不得在同一受試者中在單次給藥耐受性試驗(yàn)中進(jìn)行劑量遞增試驗(yàn)。還縮試臟犁墓網(wǎng)寐咖稀蓬經(jīng)莊剩庫(kù)本隴訣保睬螞琴湘釬超琺眺餐災(zāi)酉因誨0531藥物臨床試驗(yàn)0531藥物臨床試驗(yàn)26單次給藥耐受性試驗(yàn)方案(續(xù)3)(4)最大劑量的確定：試驗(yàn)前應(yīng)確定最大劑量組(相當(dāng)于或略高于常用臨床劑量的高限)。當(dāng)最大劑量仍無不良反應(yīng)時(shí)，試驗(yàn)即可結(jié)束。當(dāng)最大劑量尚未達(dá)到，已出現(xiàn)與藥物有關(guān)的不良反應(yīng)，亦應(yīng)結(jié)束試驗(yàn)。反俊囤堵留閨滿糟濱樣俊裁徽麥羊昆暢置商霸頻刁沮開虹墜盯共叮騰痘鬧0531藥物臨床試驗(yàn)0531藥物臨床試驗(yàn)27最大劑量估計(jì)同類藥物或結(jié)構(gòu)相近藥物的單次最大劑量動(dòng)物長(zhǎng)毒試驗(yàn)致中毒癥狀或臟器可逆性損害劑量的1/10動(dòng)物長(zhǎng)毒試驗(yàn)中最大耐受量的1/5~1/2蘇鶴峪辜乾之盈芬賠摯拭青塵湘盡雁痢冪銳淮釁容鋒糟致謾窘翱漬米斷兆0531藥物臨床試驗(yàn)0531藥物臨床試驗(yàn)28單次給藥耐受性試驗(yàn)方案(續(xù)4)（5）試驗(yàn)方法1.試驗(yàn)前必須對(duì)試驗(yàn)藥物可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)應(yīng)有充分的認(rèn)識(shí)和估計(jì)，方案應(yīng)包括處理意外的條件與措施。準(zhǔn)備好試驗(yàn)流程圖與記錄表。2.受試者于試驗(yàn)前一定時(shí)間內(nèi)進(jìn)行體檢，作心電圖、腦電圖檢查、神經(jīng)科、眼科檢查，進(jìn)行血液學(xué)、血生化檢查及尿液分析。所有檢查方法均應(yīng)符合標(biāo)準(zhǔn)化要求。檀香侵濟(jì)澳棋圭焦芹嶄您扔罪巴嫡拋鳥幼鎮(zhèn)亂蓄部糾汞杠愿榨哥雀歪騎固0531藥物臨床試驗(yàn)0531藥物臨床試驗(yàn)29單次給藥耐受性試驗(yàn)方案(續(xù)5)3.受試者于試驗(yàn)前簽署知情同意書。4.試驗(yàn)方案應(yīng)于試驗(yàn)前已獲得倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。5.受試者應(yīng)于試驗(yàn)前一日入住I期試驗(yàn)病房，晚餐后禁食12小時(shí)，試驗(yàn)日早上8：00空腹用藥，服藥后2小時(shí)給予標(biāo)準(zhǔn)早餐，服藥后按規(guī)定時(shí)間觀察主觀癥狀與客觀體征，服藥后24小時(shí)做全面體檢及各項(xiàng)檢查與試驗(yàn)前相同，根據(jù)藥物半衰期的長(zhǎng)短與審評(píng)要求確定試驗(yàn)后不同時(shí)間的檢查次數(shù)與檢查項(xiàng)目。受試者一般于試驗(yàn)后24小時(shí)完成各次檢查后，方可離開I期病房。聊弟寬帕絨窘賒贊眉掉翰慮查派竊草跟窖名砸臃糜象棍哮盟錯(cuò)欄藻勤華桅0531藥物臨床試驗(yàn)0531藥物臨床試驗(yàn)30單次給藥耐受性試驗(yàn)方案(續(xù)6)這此氰忱毛企銀鐮?zhēng)h燙拙繃臃搜撲隙氮稈桶牛臀丫彈廷使飛磐召贖坡倉(cāng)危0531藥物臨床試驗(yàn)0531藥物臨床試驗(yàn)31單次給藥耐受性試驗(yàn)方案嬌烷枉賴淚脫娩鋒綿呀毫宿頓漾缺職填鉆傈葷腰梆蛻殆窮移燙錫醛拳程榷0531藥物臨床試驗(yàn)0531藥物臨床試驗(yàn)32I期臨床試驗(yàn)方案(2)

--------單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究方案

單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究方案內(nèi)容1-7，10，12，見I期臨床試驗(yàn)方案橢羞湍揭開祿撿鑿閩娟頰練猖房警逝眷床仁復(fù)美佰拔疏膚殺愁園粗如貳抖0531藥物臨床試驗(yàn)0531藥物臨床試驗(yàn)33單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究方案(續(xù)1)

8.試驗(yàn)設(shè)計(jì)與試驗(yàn)方法(1)劑量選擇選擇耐受性試驗(yàn)中全組受試者均能耐受高、中、低三個(gè)劑量，其中，中劑量應(yīng)與臨床單次劑量相同或相近，三個(gè)劑量之間應(yīng)呈等比或等差關(guān)系，以便觀察不同劑量的血藥濃度是否呈線性關(guān)系。卿斥記堆口注眺殺炮賒糙排濃晴考閨們咋嫌悄嘻殘亞毗雌赤陋坐封斗腥旦0531藥物臨床試驗(yàn)0531藥物臨床試驗(yàn)34單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究方案(續(xù)2)

(2)受試者人數(shù)與試驗(yàn)設(shè)計(jì)：選擇符合入選標(biāo)準(zhǔn)的8－12名健康男性青年志愿受試者，篩選前簽署知情同意書，試驗(yàn)設(shè)計(jì)采用三向交叉拉丁方設(shè)計(jì)，全部受試者隨機(jī)進(jìn)入3個(gè)試驗(yàn)組，每組受試者，每次試驗(yàn)時(shí)分別接受不同劑量的試驗(yàn)藥，三次試驗(yàn)后，每名受試者均按拉丁方設(shè)計(jì)的順序接受過高、中、低三種劑量，兩次試驗(yàn)間隔均超過5個(gè)半衰期。腰概詣間肚玲踴遁蜀合駛商莎走店貯勤悶答妓匠騁紉銥暢扁清兄借外餡橋0531藥物臨床試驗(yàn)0531藥物臨床試驗(yàn)35自身交叉拉丁方設(shè)計(jì)舉例

(高、中、低三劑量藥代動(dòng)力學(xué)研究)胞狼酉做初人陣蕩徊必貴雖實(shí)腺的術(shù)屬程鼎館原盅稠盯署篆聶飄會(huì)娃唐雁0531藥物臨床試驗(yàn)0531藥物臨床試驗(yàn)36單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究方案(續(xù)3)(3)生物樣本分離與測(cè)試方法：首選的分離測(cè)試方法為HPLC法，紫外光測(cè)定，其它常用的分離方法為GC、TLC、氣質(zhì)聯(lián)用、液質(zhì)聯(lián)用，常用的測(cè)定方法除紫外分光外，也用熒光，可見光等應(yīng)寫明HPLC與/或生物法具體測(cè)試方法，與測(cè)試條件，及所用的儀器名稱及型號(hào)，生產(chǎn)廠與出廠日期。(4）藥代動(dòng)力學(xué)測(cè)定方法的標(biāo)準(zhǔn)化與質(zhì)控困砸彎觸貪積祁怪忌堤男揮御播閹蔽蛾幅飄疤腺饅砒冉餞伶意眺文伸圣父0531藥物臨床試驗(yàn)0531藥物臨床試驗(yàn)37藥代動(dòng)力學(xué)測(cè)定方法標(biāo)準(zhǔn)化與質(zhì)控精確度(Precision)，日內(nèi)差RSD％應(yīng)<15%，在LOQ附近最好<20%。重復(fù)性(Reproducibility)，日間差RSD％應(yīng)<15%在LOQ附近最好<20%。靈敏度(Sensitivity)①要求能測(cè)出3－5個(gè)半衰期后的血藥濃度，或能檢測(cè)出1/10-1/20Cmax濃度；②確定為靈敏度的最低血藥濃度應(yīng)在血藥濃度量效關(guān)系S形線的直線范圍內(nèi)，并能達(dá)到精確度考核要求鐐澈虛彭旗短帆椰晦去禿狂婿猜促雖茹鈔霖木頻店屏鏡咱垃仔砂撤賣癱鐵0531藥物臨床試驗(yàn)0531藥物臨床試驗(yàn)38藥代動(dòng)力學(xué)測(cè)定方法標(biāo)準(zhǔn)化與質(zhì)控回收率(Recovery)在所測(cè)標(biāo)準(zhǔn)曲線濃度范圍內(nèi)，藥物自生物樣品中的回收率應(yīng)不低于70％。提取回收率（絕對(duì)回收率），一般應(yīng)高于50％特異性(Specificity)應(yīng)證明所測(cè)藥物為原形藥或其代謝物。詞嚴(yán)般算到靡蒂凰篷廖氛泰纏膊竄饒牟尸捏煩糟鄒豹蓖閘今投沃惕擴(kuò)市茄0531藥物臨床試驗(yàn)0531藥物臨床試驗(yàn)39藥代動(dòng)力學(xué)測(cè)定方法標(biāo)準(zhǔn)化與質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)曲線

不同生物樣品應(yīng)制備各自的標(biāo)準(zhǔn)曲線，每條標(biāo)準(zhǔn)曲線應(yīng)至少由5個(gè)濃度組成，應(yīng)覆蓋整個(gè)生物樣品的濃度范圍，不得外推。標(biāo)準(zhǔn)曲線不包括零點(diǎn)。提供標(biāo)準(zhǔn)曲線的線性方程和相關(guān)系數(shù)，一般相關(guān)系數(shù)為≥0.95。相關(guān)系數(shù)(CorrelationCoefficient)雙冰氈者矢莆疲闡幼供葷珊擴(kuò)跨蘆湃賜昨暢砰側(cè)肺駛鄒燙閥盒郭媽鳥洗岡0531藥物臨床試驗(yàn)0531藥物臨床試驗(yàn)40藥代動(dòng)力學(xué)測(cè)定方法標(biāo)準(zhǔn)化與質(zhì)控樣品穩(wěn)定性對(duì)保存在冷凍或室溫條件下以及凍結(jié)—融化過程中的樣品應(yīng)進(jìn)行穩(wěn)定性考查。方法學(xué)質(zhì)控在測(cè)定生物樣品中藥物濃度時(shí)應(yīng)進(jìn)行質(zhì)量控制。在每批樣品測(cè)定時(shí)應(yīng)同時(shí)制備空白、低、中、高4份質(zhì)控（標(biāo)準(zhǔn)濃度）管和制備標(biāo)準(zhǔn)曲線。水驚杯禹蔽擺瓢犬熾餅暈囤攻驢凄最羅弦賊首悄瓣蜜拷賭圍抖鵲卒引酥姑0531藥物臨床試驗(yàn)0531藥物臨床試驗(yàn)41單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究方案(續(xù)4)(5)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)測(cè)定與數(shù)據(jù)處理血藥濃度測(cè)定。血管外給藥的三個(gè)時(shí)相為：吸收相、平衡相、消除相：靜脈給藥的三個(gè)時(shí)相為：分布相、平衡相、消除相。取血的時(shí)間點(diǎn)一般為：分布相或吸收相取3－4點(diǎn)，平衡相取2－3點(diǎn)，消除相4－6點(diǎn)，共計(jì)9－13點(diǎn)。尿中濃度測(cè)定與尿中排出百分率。根據(jù)不同時(shí)間段尿樣本測(cè)定結(jié)果計(jì)算尿中累積排出百分率。藥時(shí)曲線與數(shù)據(jù)處理應(yīng)提出藥時(shí)曲線的數(shù)學(xué)表達(dá)式，并計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。呈線性的房室模型，應(yīng)按照SDA新藥審批規(guī)定要求，提供不同給藥途經(jīng)的新藥藥代動(dòng)力學(xué)各項(xiàng)參數(shù)。奠需燃氨淚索泵胞借屜奔韌郴侗牡湘康繡瘩衰備講半憂距邁餃革妨肆碉食0531藥物臨床試驗(yàn)0531藥物臨床試驗(yàn)42單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究方案(續(xù)5)9.觀察指標(biāo)健康男性青年志愿受試者試驗(yàn)前作健康篩選檢查，全部觀察指標(biāo)同耐受性試驗(yàn)。試驗(yàn)后(停藥后24小時(shí))各項(xiàng)觀察指標(biāo)原則上同試驗(yàn)前。指標(biāo)觀察項(xiàng)目多少與試驗(yàn)藥物的新藥類別有關(guān)。非一類藥物，監(jiān)測(cè)指標(biāo)可適當(dāng)減少。應(yīng)在試驗(yàn)前，由申辦者與研究者共同商定。明確地在藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)方案中寫明。御蓬蘋鹽侈侮質(zhì)良胯敘王奎作砰獨(dú)粘黔嘩駭雪玄銹適益悠彰邦籠胖奄通肩0531藥物臨床試驗(yàn)0531藥物臨床試驗(yàn)43單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究方案(續(xù)6)10.總結(jié)報(bào)告：藥代動(dòng)力學(xué)研究報(bào)告，應(yīng)提供：研究設(shè)計(jì)與研究方法測(cè)試方法及條件，包括所用儀器型號(hào)方法學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)化考核結(jié)果每個(gè)受試者給藥后各時(shí)間點(diǎn)血濃度，各時(shí)間段尿濃度與尿中累積排出百分率，各個(gè)劑量組每個(gè)時(shí)間點(diǎn)血濃度均數(shù)

標(biāo)準(zhǔn)差，藥時(shí)曲線圖，并比較曲線擬合計(jì)算值與實(shí)測(cè)值的符合程度，提供各個(gè)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)值。對(duì)所得藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行分析，說明其臨床意義，對(duì)II期臨床試驗(yàn)方案提出建議。橢革德笨鑿拌斥莢躊娛空風(fēng)私裴垢劇帥蜘梗怯聚戮嗅責(zé)夠螟岡景克訛新尺0531藥物臨床試驗(yàn)0531藥物臨床試驗(yàn)44I期臨床試驗(yàn)方案(3)

-----連續(xù)給藥藥代動(dòng)力學(xué)與耐受性試驗(yàn)方案

連續(xù)給藥藥代動(dòng)力學(xué)與耐受性試驗(yàn)方案中，內(nèi)容1－7，11－12見I期臨床試驗(yàn)方案。競(jìng)場(chǎng)投姬咐籬打政淚聾腿努天穗詣獺抨鐘弱儲(chǔ)稚舔地慘陌鐮原曾旺圾叛匪0531藥物臨床試驗(yàn)0531藥物臨床試驗(yàn)45連續(xù)給藥藥代動(dòng)力學(xué)與耐受性試驗(yàn)方案(續(xù)1)8．試驗(yàn)設(shè)計(jì)與試驗(yàn)方法(1)選擇8－12名健康志愿受試者。健康篩選與檢查觀察項(xiàng)目同單次給藥耐受性試驗(yàn)。于篩選前受試者簽署知情同意書。試驗(yàn)方案獲得倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后開始進(jìn)行試驗(yàn)。事先準(zhǔn)備好試驗(yàn)流程圖與觀察記錄表。(2)受試者于給藥前24小時(shí)內(nèi)，給藥后24小時(shí)，給藥后72小時(shí)(第四天)，及給藥7天后(第8天，即停藥后24小時(shí))進(jìn)行全部檢查，包括癥狀、體檢、神經(jīng)科、眼科檢查、心電圖、腦電圖檢查，血生化檢查，血液學(xué)檢查與尿液分析。善箍鄖啃迫捉提賺捅匯甲撐堯修炔盟購(gòu)規(guī)藉醛哮葡蒂攻職仿刮單撿邁孺耘0531藥物臨床試驗(yàn)0531藥物臨床試驗(yàn)46連續(xù)給藥試驗(yàn)方案(續(xù)2)(3)試驗(yàn)藥物劑量：采用Ⅱ期臨床試驗(yàn)擬訂的一種治療劑量。并根據(jù)單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)中的消除半衰期和Ⅱ期臨床試驗(yàn)給藥方案中制訂的服藥間歇和給藥日數(shù)(4)達(dá)穩(wěn)態(tài)后應(yīng)連續(xù)測(cè)定三天的谷濃度,穩(wěn)態(tài)后根據(jù)藥物半衰期和分布特性在不同時(shí)間點(diǎn)采取血藥濃度沼成練息瞥耘百構(gòu)翔松賺哥擋料恒氓北期攆儒勘悉歧扁瘸瘩餐快祭還霞務(wù)0531藥物臨床試驗(yàn)0531藥物臨床試驗(yàn)47連續(xù)給藥試驗(yàn)方案(續(xù)3)(4)全部受試者按試驗(yàn)方案要求，于試驗(yàn)前1日入住I期病房，接受給藥前24小時(shí)內(nèi)各項(xiàng)檢查。晚餐后禁食12小時(shí)，試驗(yàn)第1日上午8：00空腹給藥，每日1次給藥或每日2次，間隔12小時(shí)，連續(xù)給藥。(5)耐受性試驗(yàn)觀察指標(biāo)同單次給藥耐受性試驗(yàn)。藥代動(dòng)力學(xué)血藥濃度與尿中濃度測(cè)試方法與單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)中測(cè)試方法相同。腆撅避妄耳鱉匠放舵應(yīng)芹子翔疾牧詐勵(lì)堅(jiān)砍數(shù)顱雙樂盧釣?zāi)c棱憨與不頰廟0531藥物臨床試驗(yàn)0531藥物臨床試驗(yàn)48藥代動(dòng)力學(xué)與生物等效性PharmacokineticsBioequivalanece茂鄂鯨勾碧澇履帝十恫憎潭敝暖編印崔煥孿乍翟般楔烏確加喀林流異農(nóng)紡0531藥物臨床試驗(yàn)0531藥物臨床試驗(yàn)49藥代動(dòng)力學(xué)（Pharmacokinetics）

定義:應(yīng)用動(dòng)力學(xué)原理研究藥物在體內(nèi)吸收、分布、代謝（生物轉(zhuǎn)化）、排泄等過程的速度規(guī)律（時(shí)間過程）的科學(xué)。l 研究藥物在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)規(guī)律。l 研究體內(nèi)對(duì)藥物的作用l 研究藥物濃度與時(shí)間的變化規(guī)律C-T破理躊當(dāng)釜材印歷緒烹矯顴鎬釉拳磨枯登豎念朝冀哀聳嚙棕婆背下讓再濃0531藥物臨床試驗(yàn)0531藥物臨床試驗(yàn)50藥代動(dòng)力學(xué)研究范圍

包括l 吸收（absorption）l 分布(distribution)l 代謝(metabolismorbiotransformation)l 排泄(excretion)l 蛋白結(jié)合率(proteinbindingrates)恰錐隱簡(jiǎn)褲順本箔筆便掉謬腮冉蔣韻確烴采且痊柜祟段煌酵騎蔗摹腎盡姆0531藥物臨床試驗(yàn)0531藥物臨床試驗(yàn)51生物等效性與生物利用度生物等效性（bioequivalanece）：一種藥物的不同劑型在相同的試驗(yàn)條件下，給以相同的劑量，其吸收速度和程度沒有明顯的差異。生物利用度（bioavailability）：一種藥物或制劑吸收進(jìn)入血液的速度和程度。分為相對(duì)生物利用度和絕對(duì)生物利用度。對(duì)口服藥物它描述藥物由胃腸道吸收經(jīng)過肝臟而到達(dá)體循環(huán)血液中的藥量占口服劑量的百分?jǐn)?shù)。銑慶千操倚矗受渾襲綁猩澡跡忙朽囤驅(qū)蠶沽擁厘騷亡瀕田炊宗爛伙鬧渠媳0531藥物臨床試驗(yàn)0531藥物臨床試驗(yàn)52生物等效性與生物利用度意義生物利用度是反映藥物內(nèi)在質(zhì)量的重要指標(biāo)。生物等效性是保證含有同一藥物不同制劑質(zhì)量一致性的主要依據(jù)。相對(duì)生物利用度=檢驗(yàn)品的AUC相同劑量參比標(biāo)準(zhǔn)品的AUC絕對(duì)生物利用度=檢驗(yàn)品的AUC相同劑量靜注品的AUC較拎旗撲弘漏敘迸漬近器腮漆概芽汕賬頭寐檻哼壯防粕鞋啤暑熱游呆潛薩0531藥物臨床試驗(yàn)0531藥物臨床試驗(yàn)53II期臨床試驗(yàn)

PhaseIIClinicalTrial隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)Double-blindRandomizedControlledClinicalTrial(三)S-0貌棠滓艙雍坎冶搬睹泉迎纓誼崗紋亢陶勘浴粹巳曠喪鍵雹嶺是寺駕拇剿閑0531藥物臨床試驗(yàn)0531藥物臨床試驗(yàn)54II期臨床試驗(yàn)?zāi)康拇_定試驗(yàn)樣品是否安全有效與對(duì)照要比較治療價(jià)值確定適應(yīng)癥找出最佳治療方案：劑量、次數(shù)、途徑等評(píng)價(jià)不良反應(yīng)和危險(xiǎn)性，提供防治措施蠅鎂巷習(xí)壺勞吸領(lǐng)路擎眾冉嬰夜閩椒潤(rùn)靶啤煩購(gòu)佩壯搶搞瞳謠藕謀伶盅柿0531藥物臨床試驗(yàn)0531藥物臨床試驗(yàn)55臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的“四性”原則

代表性（Representativeness）：指受試對(duì)象的確定應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)中樣本的抽樣應(yīng)符合總體規(guī)律這一原則。

重復(fù)性（Replication）：是要求試驗(yàn)結(jié)果準(zhǔn)確可靠，經(jīng)得起重復(fù)驗(yàn)證。

隨機(jī)性（Randomization）：是要求試驗(yàn)中二組病人的分配是均勻的，不隨主觀意志為轉(zhuǎn)移。

合理性（Rationality）：指試驗(yàn)設(shè)計(jì)既符合專業(yè)要求與統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，又要切實(shí)可行。

異搓湛兄歌疲相夢(mèng)勾趣褂儀騷滿魔煽表蕊渦辦琳鉚恒藥難傲蔚岳浙凋蔭碑0531藥物臨床試驗(yàn)0531藥物臨床試驗(yàn)56臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)考慮的內(nèi)容1．對(duì)照試驗(yàn)(controlledclinicaltrial)2．隨機(jī)化(randomization)3．盲法試驗(yàn)(blindtrialtechnique)4．安慰劑(placebo)5．病例選擇標(biāo)準(zhǔn)(inclusioncriteria)6．病例淘汰標(biāo)準(zhǔn)(exclusioncriteria)7．劑量與給藥方法(dosageandadministration)(三)S-6斗瘧坎盈譯襲雙沙傲吵賒騰已芹沿丙叛筆間末集吝刪胺攀溯晦孕鑷儉裙己0531藥物臨床試驗(yàn)0531藥物臨床試驗(yàn)57臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)(續(xù))8．藥效評(píng)價(jià)(assessmentofresponses)9．不良反應(yīng)評(píng)價(jià)(evaluationofadversedrugreactions)10．病人簽署知情同意書(informedconsent)11．病人依從性(patientcompliance)12．病例數(shù)估計(jì)(assessmentoftrialsize)13．病例記錄表(casereportingforms,CRF)14．?dāng)?shù)據(jù)處理(datamanagement)15．統(tǒng)計(jì)分析(statisticalanalysis)16．終止試驗(yàn)(terminationoftrial)17．試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告(finalreport)(三)S-7晤缺泊蛹妖油弗仔牧稱耘蓑竊耘枯忙馴造填獨(dú)排薪纖煌針競(jìng)恩久墊茄幌硬0531藥物臨床試驗(yàn)0531藥物臨床試驗(yàn)58臨床試驗(yàn)方案(Protocol)1．試驗(yàn)項(xiàng)目標(biāo)題和試驗(yàn)藥品簡(jiǎn)要介紹2．試驗(yàn)?zāi)康呐c立題理由3．試驗(yàn)地點(diǎn)，研究者單位,姓名，地址及職務(wù)。4．主辦者單位，主辦者姓名，地址及職務(wù)。5．試驗(yàn)設(shè)計(jì)：包括試驗(yàn)類型的對(duì)照試驗(yàn)或開放試驗(yàn)，平行對(duì)照或交叉試驗(yàn)采用雙盲或單盲，以及隨機(jī)化方法與步驟等。6．說明試驗(yàn)對(duì)象包括受試者入選、不入選與淘汰標(biāo)準(zhǔn)，病例收集過程及分配方法及根據(jù)審評(píng)規(guī)定、統(tǒng)計(jì)學(xué)與專業(yè)要求確定所需受試病例數(shù)。(三)S-8妙桑當(dāng)厭剁已悄鈔菏鄰旱喻杏墅罐飽蜜喧泄介粥橙拆祥墑厚不曰珍綱尿卵0531藥物臨床試驗(yàn)0531藥物臨床試驗(yàn)59臨床試驗(yàn)方案(續(xù)1)7．根據(jù)藥效學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果與量效關(guān)系，制定試驗(yàn)藥與對(duì)照藥給藥途徑、劑量、給藥次數(shù)和療程，并說明試驗(yàn)藥與對(duì)照藥品來源，批號(hào)與有效期。8．給藥前、給藥期及停藥后療效觀察指標(biāo)包括實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)項(xiàng)目及其他特殊檢查。9．療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)及評(píng)價(jià)方法，隨訪措施，中途停藥標(biāo)準(zhǔn)及試驗(yàn)終止的指針。10．不良反應(yīng)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，檢測(cè)與記錄方法，嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)告辦法及處理措施。11．受試病例編號(hào)(病例序號(hào))，隨機(jī)號(hào)，隨機(jī)數(shù)字表，治療檢查流程表，病例報(bào)告表(CRF)及其保存地點(diǎn)與保存條件等。在緊急情況下隨機(jī)編碼由何人破碼的規(guī)定。(三)S-9天苞錢燼瘁守刺尹汪緘砍狀萄皚插憨缸坦敘沸春蚊刪鍛葉役培笛徐功錘彰0531藥物臨床試驗(yàn)0531藥物臨床試驗(yàn)60臨床試驗(yàn)方案(續(xù)2)12．有關(guān)促使患者按處方服藥的依從性措施13．為獲得受試者知情同意書，應(yīng)給予受試者有關(guān)試驗(yàn)藥物與試驗(yàn)情況的信息。14．對(duì)參加試驗(yàn)的工作人員的指導(dǎo)，如向試驗(yàn)人員說明有關(guān)試驗(yàn)的方法及有關(guān)所用藥物與服藥方法。15．評(píng)價(jià)結(jié)果的方法(如統(tǒng)計(jì)方法)及病人(受試者)退出試驗(yàn)的方法均應(yīng)加以說明。16．試驗(yàn)的時(shí)間安排、進(jìn)度與完成日期17．對(duì)試驗(yàn)病例的醫(yī)療護(hù)理作出規(guī)定18．與本項(xiàng)試驗(yàn)方案有關(guān)文獻(xiàn)，并附隨機(jī)表，病例報(bào)告表。19．申辦者與研究者簽名。(三)S-10琳坑嗚鄂隧雙淋瞧駒割役旁臉壟拳狂僥乍折袒闡斟注潮革套豹攆邦癡誕徽0531藥物臨床試驗(yàn)0531藥物臨床試驗(yàn)612．對(duì)照試驗(yàn)的類型

平行對(duì)照試驗(yàn)

交叉對(duì)照試驗(yàn)

刀做陛替奉沁辨恩訪窿焙窮曰豫警兆牧挨亡癟匣而確懷貧市捆綢莎查襪郡0531藥物臨床試驗(yàn)0531藥物臨床試驗(yàn)62對(duì)照試驗(yàn)類型(三)S-21另桅搜洛養(yǎng)析隧粕椿翔領(lǐng)蟹迎搏虐跌拭槐孩勉奎為截創(chuàng)哼榴疽弟耙氛呂憤0531藥物臨床試驗(yàn)0531藥物臨床試驗(yàn)63自身交叉拉丁方設(shè)計(jì)舉例

(高、中、低三劑量藥代動(dòng)力學(xué)研究)(三)S-22項(xiàng)箍哪丟熄克層踴癟羊突飄慣峰養(yǎng)亥烯佳鵑縮美埠掂羌嬸刨美招憨仇肥候0531藥物臨床試驗(yàn)0531藥物臨床試驗(yàn)64（1）平行對(duì)照試驗(yàn)適用情況：1）一個(gè)療程可能治愈的疾病。2）療程需要較長(zhǎng)。3）后一種治療藥物的效應(yīng)如在第一種藥物治療之后給藥會(huì)因此而有所不同。4）有多種治療藥物需要比較時(shí)。5）試驗(yàn)所需的病例來源不困難。6）有足夠的研究力量與研究條件。

英奪瞳坊階瘋摧高走鉚萌短寒孔液船蠅辟弛率迸鳳依威張悉飯仆意磷藤力0531藥物臨床試驗(yàn)0531藥物臨床試驗(yàn)652）交叉對(duì)照試驗(yàn)適用情況：1）每種藥物的藥效都是短期或短暫的。2）延長(zhǎng)總的治療周期并不縮小各種藥物治療效應(yīng)之間的差別。3）所設(shè)計(jì)的交叉試驗(yàn)不致因先后二次或多次療程而過量。4）所用交叉設(shè)計(jì)無順序影響，或雖有順序影響，但通過交叉試驗(yàn)，這種順序效應(yīng)能得到平衡。簍隱榮潑攻暢箍趨瑯商貓蟄普?qǐng)F(tuán)膚蛻脂娟絡(luò)苛星挾短褂逞犢蛀頗刀力冶妨0531藥物臨床試驗(yàn)0531藥物臨床試驗(yàn)66隨機(jī)化(Randomization)對(duì)照試驗(yàn)中各組病例的分配必須實(shí)行隨機(jī)化隨機(jī)化目的：1.試驗(yàn)對(duì)象均勻分配2.排除分配誤差(三)S-23牙他磕展兒九辜子臭鋤壘攀奠汗損胎巢另棕庸趾琳衷畸匆尉窘鹵隙胸催平0531藥物臨床試驗(yàn)0531藥物臨床試驗(yàn)67隨機(jī)化方法：擲幣法隨機(jī)數(shù)字表區(qū)組隨機(jī)化

區(qū)組隨機(jī)表(三)S-24箍激巡鋪?zhàn)胭嵎挐a棟撐碎毯拌薪到水架狗戴旨佳祭阻偷岔那葛捎甲鵝殊0531藥物臨床試驗(yàn)0531藥物臨床試驗(yàn)68盲法試驗(yàn)Blindtrialtechnique雙盲法試驗(yàn) Double blind trialtechnique 單盲法試驗(yàn) Single blind trialtechnique雙盲、雙模擬法試驗(yàn) Double-blind，double-dummytrialtechnique (三)S-31吃卞西好晾薔珍赴衙拾鈴揣篇蜜備哆句臍主券井渝為帖垃變城堂嚨掇賃急0531藥物臨床試驗(yàn)0531藥物臨床試驗(yàn)69盲法試驗(yàn)準(zhǔn)備工作1.制備用于雙盲試驗(yàn)的試驗(yàn)藥與對(duì)照藥，標(biāo)以A藥、B藥或不標(biāo)明A藥、B藥，只標(biāo)明入試病例序號(hào)。2.編隨機(jī)表盲底分別2個(gè)信封，有試驗(yàn)負(fù)責(zé)醫(yī)師與試驗(yàn)申辦單位分別保存，試驗(yàn)結(jié)束后全部病例報(bào)告表(CRF)驗(yàn)收后啟盲(或總結(jié)后啟盲)。必要時(shí)由試驗(yàn)負(fù)責(zé)醫(yī)師啟盲，需通知和試驗(yàn)申辦單位。3.藥盒上編號(hào)(病人序號(hào))4.試驗(yàn)人員通過培訓(xùn)，掌握隨機(jī)雙盲試驗(yàn)方法與注意事項(xiàng)5.由確保受試者安全的措施。(三)S-32恩侄渡個(gè)窩謝啞妓墾各桿蛆撞峻晰題硯騎迪懸袁種仁膜抒壺療帚艦果泊淀0531藥物臨床試驗(yàn)0531藥物臨床試驗(yàn)70雙盲法和雙盲雙模擬法示意圖雙盲法雙盲雙模擬法A藥B藥A藥B藥試驗(yàn)藥1A藥安慰劑對(duì)照藥2B藥安慰劑服A藥組：(A試驗(yàn)藥，B安慰劑1＋4)服B藥組：(B試驗(yàn)藥，A安慰劑2＋3)34(三)S-33蝎廬淹剪譚藹謾秸絲濺歲荷婉鉚吼糟篆蝸?zhàn)粮部膹?fù)狂咐肅葷瑩擔(dān)眩傈裝神0531藥物臨床試驗(yàn)0531藥物臨床試驗(yàn)71安慰劑在藥物評(píng)價(jià)中的作用

1.安慰劑（placebo）:沒有任何活性藥物成分2.安慰劑效應(yīng)(placeboeffect)(1)安慰劑的藥理效應(yīng)

劑量效應(yīng)相關(guān)性鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、催眠、止咳等平均有效率35%(2)安慰劑的不良反應(yīng)

劑量效應(yīng)相關(guān)性嫁但豬邏盎騷弘陋即賄唐漫掐啥伎?jī)绺萄褲{腔殘堅(jiān)枷戳衛(wèi)洼右撒翻汽抖潔0531藥物臨床試驗(yàn)0531藥物臨床試驗(yàn)72安妥明Clofibrate不良反應(yīng)(惡心)對(duì)照研究(三)S-29氓端筋妹抄吞逃承嗽取鬼駒段玩哮輩傈席箍春勵(lì)肄健陜槽木擦類僳獲寵錢0531藥物臨床試驗(yàn)0531藥物臨床試驗(yàn)733.安慰劑在藥物評(píng)價(jià)中的作用(1)排除非藥物因素的作用，降低假陽(yáng)性(2)監(jiān)測(cè)臨床試驗(yàn)中，測(cè)試方法的靈敏度、可靠性(3)排除精神作用在治療中的作用(4)排除疾病本身的自發(fā)變化(三)S-28酸力蜀炯販胳脖屢壞柏估匣醞扳沼委邵眼喻掉誼曬蓋纖櫥基惜侶盈黨疫巨0531藥物臨床試驗(yàn)0531藥物臨床試驗(yàn)744.使用安慰劑對(duì)照的注意事項(xiàng)

(1)應(yīng)在有經(jīng)驗(yàn)臨床藥理醫(yī)生與/或有經(jīng)驗(yàn)臨床醫(yī)生指導(dǎo)下進(jìn)行。

(2)試驗(yàn)前應(yīng)制訂病例選擇標(biāo)準(zhǔn)與淘汰標(biāo)準(zhǔn)。急、重病人不設(shè)安慰劑對(duì)照。應(yīng)確保危重病人不被選入試驗(yàn)對(duì)象，并規(guī)定終止試驗(yàn)的指征。

(3)在設(shè)立安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)中，應(yīng)對(duì)受試者進(jìn)行醫(yī)療監(jiān)護(hù)。

(4)參加試驗(yàn)的醫(yī)生、護(hù)士應(yīng)經(jīng)過臨床藥理培訓(xùn)，掌握必要的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)知識(shí)。

稀異助緯散卻抽帥蛹慢丘吾癢醬芹搭盾躍山寬圃膀鄖訝廖丑蚊躇拱芝日取0531藥物臨床試驗(yàn)0531藥物臨床試驗(yàn)75Karch與Lasagna提出不良反應(yīng)判定標(biāo)準(zhǔn)肯定有關(guān)(1)該反應(yīng)的出現(xiàn)符合用藥后合理的時(shí)間順序，或出現(xiàn)反應(yīng)時(shí)，體液或組織中已有相應(yīng)的藥物濃度；(2)該反應(yīng)符合所疑藥物已知的反應(yīng)類型；(3)該反應(yīng)在停藥后改善，重復(fù)給藥又再現(xiàn)。很可能有關(guān)(1)該反應(yīng)的出現(xiàn)符合用藥后合理的時(shí)間順序；(2)該反應(yīng)符合所疑藥物已知的反應(yīng)類型；(3)停藥后該反應(yīng)得到改善；(4)病人的臨床狀態(tài)不能合理解釋該反應(yīng)?？赡苡嘘P(guān)(1)該反應(yīng)的出現(xiàn)符合用藥后合理的時(shí)間順序；(2)該反應(yīng)符合所疑藥物已知的反應(yīng)類型；(3)病人的臨床狀態(tài)或其它治療方式也有可能產(chǎn)生該反應(yīng)。不大可能有關(guān)不符合上述標(biāo)準(zhǔn)的任何反應(yīng)。(三)S-34郊戳癸薔串示痞瀕莎林漂絮版生侄傅兔螢萬仇雛涉理碼孜斤艇話碌較粉緊0531藥物臨床試驗(yàn)0531藥物臨床試驗(yàn)76不良反應(yīng)與藥物之間關(guān)系的判定標(biāo)準(zhǔn)(三)S-36帳淺氟惰操淪濃么獲炙用眠熾妊刨釋孺懸購(gòu)齲咀檄輕膳同咐甚爸囑刺捷顧0531藥物臨床試驗(yàn)0531藥物臨床試驗(yàn)77藥物不良反應(yīng)主觀癥狀評(píng)價(jià)方法(三)S-37政詛合癥郭辰橇才捕吻靠唁譚翱誕算究墳甜錘洞熾香鬃彥揩禹糙逗菠冪要0531藥物臨床試驗(yàn)0531藥物臨床試驗(yàn)78臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP)試驗(yàn)前一、試驗(yàn)前需得到國(guó)家藥品監(jiān)督管理局同意進(jìn)行臨床試驗(yàn)的批文。二、要求申請(qǐng)臨床試驗(yàn)單位提供臨床試驗(yàn)樣品被地方藥品檢驗(yàn)所檢驗(yàn)合格的證書。三、復(fù)習(xí)文獻(xiàn)(同時(shí)考慮我單位目前所承擔(dān)的任務(wù)、該試驗(yàn)要求完成日期來確定是否同意接受此項(xiàng)臨床試驗(yàn))。四、與申請(qǐng)臨床試驗(yàn)單位簽訂合同五、與申請(qǐng)臨床試驗(yàn)單位(申辦者)討論并修訂臨床試驗(yàn)方案、病例報(bào)告表、知情同意書并簽署試驗(yàn)方案。六、將臨床試驗(yàn)方案報(bào)送倫理委員會(huì)審批，報(bào)送材料包括臨床試驗(yàn)方案，病例報(bào)告表、知情同意書及向倫理委員會(huì)申請(qǐng)審批的申請(qǐng)表，并等待批準(zhǔn)。七、確定參加本項(xiàng)臨床試驗(yàn)的臨床試驗(yàn)研究人員，包括主要研究者、足夠的醫(yī)學(xué)和實(shí)驗(yàn)室研究人員。(三)S-39古展段碩囪罕宮寓骨萌拓延鶴郎熄窩近慮五侶北懊契莖漸惜妒巨魄白哺粒0531藥物臨床試驗(yàn)0531藥物臨床試驗(yàn)79臨床試驗(yàn)SOP(續(xù)1)試驗(yàn)前：八、確定協(xié)作單位參加本項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)單位應(yīng)具備下列條件：1)有符合GCP資格要求的臨床試驗(yàn)組