晚期內(nèi)分泌解救治療的現(xiàn)在與將來(lái)主要內(nèi)容內(nèi)分泌治療在晚期乳腺癌中的地位與現(xiàn)狀1一線內(nèi)分泌治療對(duì)晚期乳腺癌生存改善的作用2內(nèi)分泌治療聯(lián)合靶向藥物作為克服耐藥的策略3內(nèi)分泌治療已成為激素受體陽(yáng)性晚期乳腺癌

首選的一線治療晚期乳腺癌患者的全身治療主要以延長(zhǎng)患者的生存、提高其生活質(zhì)量為目的，而非治愈性因此，應(yīng)優(yōu)先選擇療效好且不良反應(yīng)盡可能輕的治療方案現(xiàn)有指南/共識(shí)建議內(nèi)分泌治療是激素受體陽(yáng)性晚期乳腺癌患者首選的一線治療方案ANNHP,etal.JClinOncol2014;32(29):3307-3329.CardosoF,etal.Breast2014;23(5):489-502.中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì).中國(guó)癌癥雜志2015;25:692-754.荷蘭真實(shí)世界數(shù)據(jù)表明：激素受體陽(yáng)性晚期乳腺癌一線內(nèi)分泌治療PFS/OS獲益均顯著優(yōu)于化療當(dāng)前指南推薦的晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物1絕經(jīng)后患者234雌激素受體調(diào)變劑:他莫昔芬托瑞米芬雌激素受體下調(diào)劑：氟維司群其他：孕酮類藥物(甲地孕酮)、雄激素(氟甲睪酮)、大劑量雌激素(乙炔基雌二醇)中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì).中國(guó)癌癥雜志2015;25:692-754.芳香化酶抑制劑：非甾體類：阿那曲唑和來(lái)曲唑甾體類：依西美坦1絕經(jīng)前患者23雌激素受體調(diào)變劑:他莫昔芬其他：孕酮類藥物(甲地孕酮)、雄激素(氟甲睪酮)、大劑量雌激素(乙炔基雌二醇)LHRH類似物：戈舍瑞林亮丙瑞林晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療的適用人群的變化CardosoF,etal.Breast2014;23(5):489-502.中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì).中國(guó)癌癥雜志2015;25:692-754.當(dāng)前各大指南共同推薦指征傳統(tǒng)的觀念內(nèi)分泌治療指征2014年ASCO指南和ESO-ESMOABC-2共識(shí)以及2015中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范ER和(或)PR陽(yáng)性的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌骨或軟組織轉(zhuǎn)移灶無(wú)癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)距手術(shù)時(shí)間較長(zhǎng)，一般大于2年如果是受體不明或受體為陰性的患者，如臨床病程發(fā)展緩慢，也可試用內(nèi)分泌治療僅對(duì)激素受體陽(yáng)性的局部復(fù)發(fā)、淋巴結(jié)以及骨、軟組織轉(zhuǎn)移的患者會(huì)首先使用內(nèi)分泌治療HR+晚期乳腺癌一線治療藥物類型的選擇標(biāo)準(zhǔn)化療更好不確定內(nèi)分泌治療更好無(wú)病間期<1年1-2年>2年內(nèi)臟轉(zhuǎn)移較大負(fù)擔(dān)(內(nèi)臟危象)中度負(fù)擔(dān)輕度負(fù)擔(dān)癥狀嚴(yán)重中度輕微或無(wú)SiniV,etal.CritRevOncolHematol2016;100:57-68.中國(guó)晚期乳腺癌患者選擇內(nèi)分泌治療的比例

不及歐洲的一半歐洲晚期乳腺癌確診后內(nèi)分泌治療率高達(dá)69%；而中國(guó)晚期乳腺癌選擇內(nèi)分泌治療的病人并不多，僅占29%歐洲1中國(guó)2晚期乳腺癌患者中選擇內(nèi)分泌治療的比例(%)1.AndreF,etal.2012ISPOR15thAnnualEuropeanCongress.AbstractPCN59.2.中國(guó)婦女報(bào)健康周刊晚期乳腺癌治療路徑

HR+mBC患者若無(wú)明顯癥狀內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，應(yīng)使用內(nèi)分泌治療NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology.BreastCancer.Version12016.ER和/或PR陽(yáng)性;HER2陰性或陽(yáng)性（1年內(nèi)）接受過(guò)內(nèi)分泌治療絕經(jīng)前

絕經(jīng)后有明顯癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移卵巢去勢(shì)/抑制，再按絕經(jīng)后給予內(nèi)分泌治療ER和/或PR+

HER2-bER和/或PR+HER2+b考慮開(kāi)始化療卵巢去勢(shì)/抑制，再按絕經(jīng)后給予內(nèi)分泌治療或SERM絕經(jīng)前

絕經(jīng)后有明顯癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移芳香化酶抑制劑或SERM，SERD考慮開(kāi)始化療（1年內(nèi)）未接受過(guò)內(nèi)分泌治療繼續(xù)內(nèi)分泌治療直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)無(wú)法接受的毒副反應(yīng)連續(xù)3個(gè)內(nèi)分泌治療方案后無(wú)獲益或出現(xiàn)有癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移是否化療試用新的內(nèi)分泌治療不論HR+mBC患者的HER2及月經(jīng)狀態(tài)如何，只要無(wú)明顯癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，均應(yīng)使用內(nèi)分泌治療

CBCS2015：內(nèi)分泌一線治療的人群以及藥物

內(nèi)分泌一線治療針對(duì)的人群接受過(guò)輔助芳香化酶抑制劑治療的患者接受輔助抗雌激素治療（TAM/TOR）的患者未接受輔助內(nèi)分泌治療的患者中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì).中國(guó)癌癥雜志.2015;25(9):641-703.他莫昔芬芳香化酶抑制劑氟維司群氟維司群另外一類芳香化酶抑制劑他莫昔芬氟維司群芳香化酶抑制劑——內(nèi)分泌一線治療的選擇主要內(nèi)容內(nèi)分泌治療在晚期乳腺癌中的地位與現(xiàn)狀1一線內(nèi)分泌治療對(duì)晚期乳腺癌生存改善的作用2內(nèi)分泌治療聯(lián)合靶向藥物作為克服耐藥的策略3AI時(shí)代：HR陽(yáng)性的MBC總生存改善不顯著Dawoodetal,2008ASCOAbstract1018.Sundquist,etal.EBCC2010Abstract#453.晚期乳腺癌患者經(jīng)現(xiàn)有內(nèi)分泌藥物治療后

生存仍不容樂(lè)觀晚期乳腺癌患者經(jīng)現(xiàn)有內(nèi)分泌藥物治療后的中位OS仍然僅有2-3年ReinertT,etal.TherAdvMedOncol2015;7(6):304-320.研究nORR[%]CBR[%]中位TTP或PFS[月]中位OS[月]ANAVS.TAM35321175946115.63332LETVS.TAM907322150389.46.03432EXEVS.TAM39146-9.95.83743FUL250VS.TAM57831.633.954.3626.88.336.938.7FUL250VS.TAM40017.517.542.236.15.43.4-CONFIRM：氟維司群500mgvs250mg

二線ET(AI后42.5%;AO后57.5%)PFS(主要分析)04812162024283236401.00.80.60.40.20.0生存與無(wú)進(jìn)展患者比例氟維司群500mg(n=362)氟維司群250mg(n=374)HR=0.80

95%CI(0.68,0.94)

p=0.006時(shí)間(月)OS

(75%成熟度的最終分析)0.10.00.20.30.40.50.60.70.80.91.0048121620242832364044485256606468727680時(shí)間(月)總生存率HR=0.81

95%CI(0.69,0.96)

數(shù)值上p=0.016氟維司群500mg(n=362)氟維司群250mg(n=374)CONFIRM,ComparisonofFaslodexinRecurrentorMetastaticBreastCancer;

PFS,無(wú)進(jìn)展生存;OS,總生存;AI/AO后,接受芳香化酶抑制劑/抗雌激素藥物作為末次內(nèi)分泌治療DiLeoA,etal.JClinOncol2010;28:4594-4600.DiLeoA,etal.JNatlCancerInst2014;106(1):djt337.FIRST：氟維司群500mgvs.阿那曲唑一線

研究設(shè)計(jì)雌激素受體陽(yáng)性絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者隨機(jī)化(1:1)、開(kāi)放性一線治療

(目標(biāo)受試者數(shù)

n=200)至進(jìn)展時(shí)間隨訪進(jìn)展氟維司群500mg(第0、14，以及28天500mg肌肉注射

，此后每隔28天重復(fù)給藥)進(jìn)展至進(jìn)展時(shí)間隨訪阿那曲唑1mg(1mg/日，口服)

總生存期隨訪總生存期隨訪OS：總生存期RobertsonJFR,etal.JClinOncol2009;27:4530-4535.RobertsonJFR,etal.BreastCancerResTreat2012;136:503-511.氟維司群組至疾病進(jìn)展時(shí)間優(yōu)于AI

顯著延長(zhǎng)無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間10.3個(gè)月氟維司群

500mgn=102阿那曲唑

1mgn=103進(jìn)展患者數(shù)(%)63(61.8)79(76.7)中位時(shí)間

(月)23.413.106121824303642480.00.20.40.60.81.0

無(wú)進(jìn)展存活患者比例時(shí)間(月)102746552453420601036955393021820氟維司群500mg阿那曲唑1mgHR=0.6695%CI(0.47,0.92)p=0.01氟維司群500mg阿那曲唑1mg風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)：012184248月3630246主要數(shù)據(jù)截止期后，進(jìn)展由研究者確定RobertsonJFR,etal.BreastCancerResTreat2012;136:503-511.FIRST與ABC一線內(nèi)分泌治療III期研究的比較

氟維司群顯著延長(zhǎng)無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間FIRST

(n=205)AnaF50013.123.4Bonneterreetal.

Cancer

2001

(n=1021)Mouridsenetal.

JClinOncol2001

(n=916)Paridaens

etal.

JClinOncol

2008(n=371)AnaLetExe中位TTP(月)8.59.49.9TamTamTam7.06.05.8ABC,晚期乳腺癌;Ana,阿那曲唑;Exe,依西美坦;F500,氟維司群500mg;Let,來(lái)曲唑;Tam,他莫昔芬BonneterreJ,etal.Cancer2001;92:2247-2258.MouridsenH,etal.JClinOncol2001;19:2596-2606.ParidaensRJ,etal.JClinOncol2008;26:4883-4890.RobertsonJFR,etal.BreastCancerResTreat2012;136:503-511.FIRST：氟維司群500mg組總生存期

達(dá)54.1個(gè)月，優(yōu)于AI組氟維司群

500mgn=102阿那曲唑

1mgn=103死亡數(shù)(%)63(61.8)74(71.8)中位總生存期((月)54.148.4061218243036421080.00.20.40.60.81.0存活患者比例

時(shí)間(月)氟維司群500mg阿那曲唑1mgHR=0.7095%CI(0.50,0.98)p=0.04148546066727884909610210290847757473124103908072493921140121824364860728496月氟維司群500mg阿那曲唑1mg423929處于風(fēng)險(xiǎn)中的患者數(shù)

：死亡情況不詳?shù)幕颊咴谧詈笠淮我阎浯婊畹臅r(shí)間時(shí)進(jìn)行右刪失RobertsonJFR,etal.BreastCancerResTreat2012;136:503-511.FIRST與ABC一線內(nèi)分泌單藥III期研究的比較

氟維司群顯著延長(zhǎng)晚期乳腺癌患者總生存Nabholtz

etal.

EurJCancer2003

(n=1021)Mouridsenetal.

JClinOncol

2003(n=916)Paridaens

etal.

JClinOncol

2008(n=371)AnaLetExe中位OS(月)39.23437.2FIRST

(n=205)AnaF50048.454.1TamTamTam40.13043.3ABC,晚期乳腺癌;Ana,阿那曲唑;Exe,依西美坦;F500,氟維司群500mg;Let,來(lái)曲唑;Tam,他莫昔芬BonneterreJ,etal.Cancer2001;92:2247-2258.MouridsenH,etal.JClinOncol2001;19:2596-2606.ParidaensRJ,etal.JClinOncol2008;26:4883-4890.RobertsonJFR,etal.BreastCancerResTreat2012;136:503-511.正在進(jìn)行中的III期臨床研究：FALCON進(jìn)展氟維司群500mg

+安慰劑生存期之前未接受任何激素療法的表現(xiàn)為雌激素受體陽(yáng)性和/或孕激素受體陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌絕經(jīng)后婦女進(jìn)展生存期阿那曲唑+安慰劑無(wú)進(jìn)展生存期分析在進(jìn)展事件數(shù)為306例時(shí)進(jìn)行總生存期分析在死亡率為50%時(shí)進(jìn)行隨機(jī)化1:1(n=450)FALCON：在未經(jīng)激素治療的晚期乳腺癌方面比較氟維司群和阿那曲唑的臨床試驗(yàn)。政府標(biāo)識(shí)號(hào)：NCT01602380

LA/MBC：局部晚期/轉(zhuǎn)移性乳腺癌ER陽(yáng)性晚期乳腺癌：只有氟維司群的臨床研究得到了OS差異試驗(yàn)名稱治療樣本量OS結(jié)果(月)ConfirmFas500mgvs.Fas250mg73626.4vs.22.3FirstFasvs.ANA20554.1vs.48.4三個(gè)AI，雙膦酸鹽，地諾單抗的晚期臨床試驗(yàn)均未得到OS差異主要內(nèi)容內(nèi)分泌治療在晚期乳腺癌中的地位與現(xiàn)狀1一線內(nèi)分泌治療對(duì)晚期乳腺癌生存改善的作用2內(nèi)分泌治療聯(lián)合靶向藥物作為克服耐藥的策略3內(nèi)分泌耐藥內(nèi)分泌治療是激素受體陽(yáng)性乳腺癌有效的治療方式，然而其有效性通常受到耐藥的制約1約

20％的HR+晚期乳腺癌患者對(duì)一線內(nèi)分泌治療耐藥，即使起始治療顯效者也會(huì)最終出現(xiàn)獲得性耐藥2AI耐藥的標(biāo)志3生長(zhǎng)因子相關(guān)的信號(hào)傳導(dǎo)通路及其輔助因子的相互作用、ER表達(dá)缺失、ER基因突變、細(xì)胞周期交替等是導(dǎo)致耐藥發(fā)生的潛在機(jī)制1

1.FanWetal.FutureMedChem.2015Aug;7(12):1511-9.2.MurphyCG,etal.EndocrRelatCancer2016;23:R337-52.3.MaCXetal.NatRevCancer.2015May;15(5):261-75.第二信使PI3K通路(如在PIK3CA,PTEN和AKT1的突變)MAPK通路AI耐藥ER通路ER表達(dá)缺失ESR1突變，擴(kuò)增或易位ER共調(diào)節(jié)因子的異常表達(dá)或突變細(xì)胞凋亡和衰老TP53突變MDM2擴(kuò)增↑BCL-2和存活素

↑端粒酶細(xì)胞周期部件RB，p16和p18缺失CCND1擴(kuò)增EMT和CSCNotch,Hedgehog，WNT和TWIST腫瘤休眠生長(zhǎng)因子受體通路HER2,IGF1R和EGFR過(guò)表達(dá)，突變和擴(kuò)增腫瘤微環(huán)境ECM：纖連蛋白，膠原蛋白細(xì)胞間組成：TAM(M1,M2),CAF,MSC,MDSC,TH1細(xì)胞、TH2細(xì)胞,B細(xì)胞,樹(shù)突狀細(xì)胞,NK細(xì)胞,細(xì)胞毒性T細(xì)胞,破骨細(xì)胞，成骨細(xì)胞和血小板內(nèi)分泌耐藥機(jī)制(1)1.FanWetal.FutureMedChem.2015Aug;7(12):1511-9.2.MurphyCG,etal.EndocrRelatCancer2016;23:R337-52.在乳腺癌治療耐藥中ER缺失僅占15%~20%ER狀態(tài)和功能可能受到其他因素的影響。ER缺失已被證實(shí)與CpG島異常甲基化相關(guān)，后者位于ER基因5’調(diào)節(jié)區(qū)，其甲基化導(dǎo)致ER基因轉(zhuǎn)錄失活，誘發(fā)內(nèi)分泌耐藥；此外，組蛋白脫乙酰作用也可導(dǎo)致ER沉默ER表達(dá)缺失1

ER突變1,2

編碼ERα的基因ESR1突變被證實(shí)在既往接受過(guò)治療的ER+晚期乳腺癌中常見(jiàn)，在既往AI治療患者中突變率達(dá)29%，而在SoFEA研究的既往AI敏感性患者中的突變率高達(dá)39%，可見(jiàn)其主要與AI獲得性繼發(fā)耐藥相關(guān)2內(nèi)分泌耐藥機(jī)制(2)生長(zhǎng)因子受體包括FGFR1,HER2,HER3,EGFR和IGF1R的過(guò)表達(dá)和/或擴(kuò)增與內(nèi)分泌耐藥相關(guān)；這些生長(zhǎng)因子受體聚集在PI3K/AKT/mTOR和RAF/MEK/ERK通路上達(dá)40%的人乳腺癌中存在PIK3CA基因突變，約70%的乳腺癌存在PI3K細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路異常ER+乳腺癌中生長(zhǎng)因子受體信號(hào)傳導(dǎo),PI3K,MAPK,ER和p53–RB通路1生長(zhǎng)因子受體,PI3K/AKT/mTOR和RAF/MEK/ERK通路激活1.MaCXetal.NatRevCancer.2015May;15(5):261-75.2.MurphyCG,etal.EndocrRelatCancer2016;23:R337-52.內(nèi)分泌耐藥機(jī)制(3)ER&生長(zhǎng)因子受體通路之間的交叉效應(yīng)FanWetal.FutureMedChem.2015Aug;7(12):1511-9.一種雌激素相關(guān)基因，見(jiàn)于半數(shù)ER+乳腺癌有研究證明，多個(gè)乳腺癌生長(zhǎng)因子可通過(guò)抑制下游的PI3K/AKT/mTOＲ和ＲAS/MAPK/EＲK信號(hào)通路，抑制PR水平，同時(shí)減少ER表達(dá)和活性ER+乳腺癌中PR缺失是內(nèi)分泌治療轉(zhuǎn)歸的預(yù)測(cè)因素，PR-腫瘤vs.PR+腫瘤HER1&HER2表達(dá)水平明顯更高(與他莫昔芬耐藥相關(guān))，對(duì)內(nèi)分泌治療的反應(yīng)更差體外研究和臨床研究均顯示，HER2過(guò)度表達(dá)意味著對(duì)抗雌激素治療耐藥，甚至是在存在激素受體的情況下；約30%轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者存在HER2過(guò)度表達(dá)Benz研究發(fā)現(xiàn)HER2轉(zhuǎn)染至激素依賴性乳腺癌細(xì)胞MCF-7可調(diào)控他莫昔芬耐藥，亦有體外研究顯示將ER+乳腺癌MCF-7細(xì)胞長(zhǎng)期暴露于他莫昔芬會(huì)產(chǎn)生耐藥克隆，其磷酸化水平增加，EGFR/HER2以及下游ERK1/2表達(dá)增強(qiáng)ER&EGFR/HER2間交叉效應(yīng)PR內(nèi)分泌耐藥機(jī)制(4)

MurphyCG,etal.EndocrRelatCancer2016;23:R337-52.許多腫瘤通過(guò)多種機(jī)制例如p16失活、CDK4擴(kuò)增、CDK4突變和INK4結(jié)合缺失、細(xì)胞周期蛋白D1易位/擴(kuò)增或過(guò)表達(dá)來(lái)增強(qiáng)細(xì)胞周期蛋白D依賴活性，進(jìn)而帶來(lái)衰老逃逸臨床前模型顯示，CDK4/6抑制在ER+乳腺癌細(xì)胞(包括雌激素敏感和耐藥模型)中具有特殊作用細(xì)胞周期蛋白D1擴(kuò)增在ER+乳腺癌中較常見(jiàn)，見(jiàn)于58%的luminalB腫瘤和29%的luminalA腫瘤巨自噬(此后自吞噬)是一種細(xì)胞內(nèi)過(guò)程，可導(dǎo)致受損或多余亞細(xì)胞細(xì)胞器降解腫瘤細(xì)胞基底自吞噬水平持續(xù)較高研究發(fā)現(xiàn)，在臨床前內(nèi)分泌耐藥乳腺癌模型中，抑制自吞噬與內(nèi)分泌敏感性恢復(fù)相關(guān)，并促進(jìn)凋亡細(xì)胞死亡細(xì)胞周期檢查點(diǎn)異常自吞噬增強(qiáng)克服/延緩耐藥發(fā)生的策略

內(nèi)分泌治療聯(lián)合內(nèi)分泌治療BerghJ,etal.JCO2012;30:1919-1925MehtaRS,etal.NEnglJMed2012;367:435-444.FACT&SWOG0226研究：氟維司群+阿那曲唑vs.阿那曲唑單藥FACT&SWOG0226：亞組分析SWOG試驗(yàn)中聯(lián)合用藥組獲益最多的是以往沒(méi)有接受過(guò)他莫昔芬治療的患者BerghJ,etal.JCO2012;30:1919-1925MehtaRS,etal.NEnglJMed2012;367:435-444.啟示：將氟維司群聯(lián)合阿那曲唑用在未接受過(guò)內(nèi)分泌治療的患者可能獲益更多內(nèi)分泌治療聯(lián)合靶向藥物

可能是克服耐藥的有效方法對(duì)內(nèi)分泌耐藥機(jī)制的研究使人們認(rèn)識(shí)到內(nèi)分泌藥物與一些靶向藥物聯(lián)合使用可能是克服耐藥的有效方法內(nèi)分泌耐藥潛在靶點(diǎn)Yamamoto-IbusukiM,etal.BMCMed.2015Jun9;13:137.主要的靶向藥物Yamamoto-IbusukiM,etal.BMCMed.2015Jun9;13:137.HER2/EGFR抑制劑HDAC抑制劑其他…mTOR抑制劑PI3K抑制劑/Akt抑制劑CDK抑制劑靶向藥物mTOR抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療研究匯總試驗(yàn)名稱臨床研究階段患者情況分組試驗(yàn)結(jié)果BOLERO-2IIInsAI治療失敗依西美坦+依維莫司vs.依西美坦中位PFS：10.6vs.4.1個(gè)月；中位OS：無(wú)差異BOLERO-4II一線來(lái)曲唑+依維莫司vs.來(lái)曲唑進(jìn)行中BOLERO-6IInsAI治療失敗依西美坦+依維莫司vs.依西美坦vs.卡培他濱進(jìn)行中TAMRADII一線他莫昔芬+依維莫司vs.他莫昔芬CBR：61%vs.42%;TTP:8.6vs.4.5個(gè)月；中位OS：未達(dá)到vs.32.9個(gè)月HORIZONIII一線來(lái)曲唑+Tensirolimusvs.來(lái)曲唑終止，中位PFS無(wú)差異NCT02049957I/IIMLN0128+依西美坦vs.MLN0128+氟維司群進(jìn)行中nsAI:非甾體類芳香化酶抑制劑Yamamoto-IbusukiM,etal.BMCMed.2015Jun9;13:137.mTOR抑制劑的代表性研究BaselgaJ,etal.NEnglJMed2011;366:520-529.Piccart-GebhartMJ,etal.2012ASCOAbstract559.WolffAC,etal.JClinOncol2012;31:195-202.BOLERO-2：依維莫司+依西美坦vs.依西美坦一線治療HORIZON：替西羅莫司+來(lái)曲唑vs.來(lái)曲唑一線治療既往內(nèi)分泌治療緩解率：84%既往未接受內(nèi)分泌治療：56%10080604020001224364860728496108120時(shí)間(周)中心評(píng)估患者(%)依維莫司(n=485)：中位11.0個(gè)月安慰劑(n=239)：中位4.1個(gè)月HR=0.3895%CI=0.31-0.48P<0.0001中位隨訪18個(gè)月CDK抑制劑的代表性研究分層因素：疾病部位(內(nèi)臟vs僅骨vs其他)無(wú)病間期(自輔助治療至復(fù)發(fā)>vs≤12個(gè)月或原發(fā)性晚期疾病RPalbociclib125mgQDa+來(lái)曲唑2.5mgQD主要入組標(biāo)準(zhǔn)可測(cè)量疾病(RECIST1.0)或僅骨轉(zhuǎn)移疾病ECOGPS0或1足夠血計(jì)數(shù)和器官功能無(wú)既往/正有的腦轉(zhuǎn)移來(lái)曲唑

2.5mgQD第一部分N=661:1絕經(jīng)后

ER+,HER2-BC既往未接受針對(duì)晚期疾病的治療RPalbociclib125mgQDa+來(lái)曲唑2.5mgQD來(lái)曲唑

2.5mgQD第二部分N=991:1a3/1方案絕經(jīng)后

ER+,HER2-BC且伴有CCND1擴(kuò)增

和/或p16缺失既往未接受針對(duì)晚期疾病的治療FinnRS,etal.2012SABCSAbstractS1-6.PALOMA-1：Palbociclib聯(lián)合來(lái)曲唑vs.來(lái)曲唑單藥一線治療ER+HER2-晚期乳腺癌的隨機(jī)II期研究PALOMA-1：主要終點(diǎn)－PFS00.20.40.60.81.00481216202428PD991+來(lái)曲唑(n=84)：中位26.1個(gè)月來(lái)曲唑(n=81)：中位7.5個(gè)月HR=0.3795%CI=0.21-0.63P<0.001時(shí)間(月)PFSFinnRS,etal.2012SABCSAbstractS1-6.PALOMA-1：最終PFS分析時(shí)的OS(ITT)PAL+LET(n=84)LET(n=81)事件數(shù)(%)30(35)31(35)中位OS,月(95%CI)37.5(28.4,NR)33.3(25.4,NR)HR(95%CI)0.813(0.492,1.345)P值0.2106風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)PAL+LET8480787368654735221772LET81767467645937231412511009080706050403020100048121620242832364044時(shí)間(月)OS(%)PAL+LETLETFinnRS,etal.2014SABCSAbstractCT101.CDK抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療研究匯總AI:芳香化酶抑制劑Yamamoto-IbusukiM,etal.BMCMed.2015Jun9;13:137.試驗(yàn)名稱臨床研究階段患者情況分組試驗(yàn)結(jié)果PALOMA-1II一線Palbociclib+來(lái)曲唑vs.來(lái)曲唑中位PFS:20.2vs.10.2個(gè)月PALOMA-3IIIHT治療失敗氟維司群+Palbociclibvs.氟維司群中位PFS：9.2vs.4.2

個(gè)月PALOMA-2III一線Palbociclib+來(lái)曲唑vs.來(lái)曲唑中位PFS：24.8vs.14.5個(gè)月PEARLIIIAI治療失敗Palbociclib+依西美坦vs.卡培他濱進(jìn)行中NONALEESA-2I/II一線LEE011+來(lái)曲唑vs.來(lái)曲唑進(jìn)行中NONALEESA-7III絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)期一線LEE011+nsAI/他莫昔芬+戈舍瑞林vs.nsAI/他莫昔芬+戈舍瑞林進(jìn)行中Monarch3III一線LY2835219+nsAIvs.nsAI進(jìn)行中HDAC抑制劑的代表性研究YardleyDA,etal.JClinOncol2013;31:2128-2135.ENCORE301：依西美坦+Entinostatvs.依西美坦治療NSAI治療后進(jìn)展的HR+MBC的II期研究HDAC抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療研究匯總nsAI:非甾體類芳香化酶抑制劑；HT：激素治療Yamamoto-IbusukiM,etal.BMCMed.2015Jun9;13:137.試驗(yàn)名稱臨床研究階段患者情況分組試驗(yàn)結(jié)果ENCOPE301IInsAI治療失敗恩替諾特+依西美坦vs.依西美坦CBR：28.1%vs.25.8%；中位PFS：4.3vs.2.3個(gè)月OS：28.1vs.19.8個(gè)月NCT02115282IIInsAI治療失敗恩替諾特+依西美坦vs.依西美坦進(jìn)行中NCT02115594IIIHT治療失敗恩替諾特+氟維司群vs.氟維司群進(jìn)行中Baselga2012IIHT治療失敗伏立諾他+他莫昔芬CBR：40%NCT00616967IIHT治療失敗伏立諾他+AI進(jìn)行中PI3K抑制劑的代表性研究FERGI：比較pictilisib(GDC-0941)聯(lián)合氟維司群與氟維司群聯(lián)合安慰劑治療ER+、AI耐藥的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的II期研究安慰劑+FLVPictilisib+FLV中位時(shí)間(月)5.16.6事件數(shù)(n)6159HR0.73895%CI0.515-1.057Log-rankp值0.0959風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)安慰劑+FLV79543527222115854210Pictilisib+FLV8963453730262518983221.00.80.40.20.004101420240.626812161822安慰劑+FLV(n=79)Pictilisib+FLV(n=89)時(shí)間(月)PFSKropI,etal.2014SABCSAbstractS2-02.ER、PR陽(yáng)性患者的PFS：

基于腫瘤PIK3CA突變狀態(tài)PR+及PIK3CA突變型PR陽(yáng)性及PIK3CA“野生型”1.00.80.60.40.20.02046810121416182022241.00.80.60.40.20.0204681012141618202224時(shí)間(月)時(shí)間(月)無(wú)進(jìn)展生存概率無(wú)進(jìn)展生存概率安慰劑+FLV中位PFS=3.7個(gè)月Pictilisib+FLV

中位PFS=7.8個(gè)月HR=0.40895%CI:0.207-0.608安慰劑+FLV中位PFS=3.5個(gè)月Pictilisib+FLV

中位PFS=6.6個(gè)月HR=0.42695%CI:0.214-0.848KropI,etal.2014SABCSAbstractS2-02.PI3K/Akt抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療研究匯總試驗(yàn)名稱臨床研究階段患者情況分組試驗(yàn)結(jié)果BELLE-2IIIAI失敗氟維司群+BKM120vs.氟維司群中位PFS：6.9vs.5.0個(gè)月；在PIK3CA突變患者中PFS：7.0vs.3.2個(gè)月BELLE-3IIImTOR抑制劑耐藥氟維司群+BKM120vs.氟維司群進(jìn)行中BELLE-4III一線BKM120vs.BKM120+紫杉醇中止，中位PFS無(wú)差異NCT02058381II絕經(jīng)前患者BYL719+他莫昔芬+戈舍瑞林vs.BKM120+他莫昔芬+戈舍瑞林vs.他莫昔芬+戈舍瑞林進(jìn)行中NCT01082068I/IInsAI治療失敗XL147+來(lái)曲唑vs.XL765+來(lái)曲唑完成NCT01437566IIAI治療失敗氟維司群+GDC0941vs.氟維司群+GDC0980vs.氟維司群ORR7.9%vs.未知vs.6.3%中位PFS：6.6個(gè)月vs.

未知vs.5.1個(gè)月MANTAIIAI失敗AZD2014+氟維司群vs.依維莫司+氟維司群vs.氟維司群進(jìn)行中nsAI:非甾體類芳香化酶抑制劑Yamamoto-IbusukiM,etal.BMCMed.2015Jun9;13:137.EGFR/HER2與內(nèi)分泌聯(lián)合治療靶點(diǎn)試驗(yàn)名稱臨床研究階段

患者情況分組試驗(yàn)結(jié)果EGFR1NCT00570258IIHT治療失敗厄洛替尼+氟維司群vs.氟維司群進(jìn)行中NCT00811369(ZAMBONEY)IIHR+MBC凡德他尼++氟維司群vs.氟維司群完成(尚無(wú)數(shù)據(jù)報(bào)告)HER2TAnDEM2III一線HER2+/ER+曲妥珠單抗+阿那曲唑vs.阿那曲唑中位PFS：4.8vs.2.4個(gè)月；OS：無(wú)差異Johnston20093III一線拉帕替尼+來(lái)曲唑vs.來(lái)曲唑CBR：48%vs.29%;中位PFS：8.3vs.3.0個(gè)月NCT011602114IIIHR+,HER2+MBC拉帕替尼+曲妥珠單抗+AI進(jìn)行中NCT009998044