培養(yǎng)基生產(chǎn)工藝六要素現(xiàn)代細胞培養(yǎng)基通常包含0至100種成分，數(shù)百種成分的選擇以及每種成分都可以從多種渠道來源獲得。這導致了錯綜復雜的供應商網(wǎng)絡和可能的變異性?？紤]到這種復雜性，我們需要從不同角度對培養(yǎng)基生產(chǎn)穩(wěn)定性進行控制，并完善供應管理網(wǎng)絡。今天我們將從6個角度解析良好的培養(yǎng)基生產(chǎn)工藝。01原材料的供應商管理培養(yǎng)基成分中微量的微量元素雜質可能對最終培養(yǎng)基的組成產(chǎn)生累積影響，并影響細胞的多個信號通路，從而導致收獲的蛋白質發(fā)生變異。例如，一些微量金屬會影響糖基轉移酶，并可能改變蛋白質的糖基化特性。同樣，銅、錳、鋅和硒等微量元素的濃度也會直接影響蛋白質質量。不管微量金屬是培養(yǎng)基配方中的特定成分還是雜質，微量成分都會產(chǎn)生不同的影響，其理想濃度可能根據(jù)特定的工藝而不同。為避免產(chǎn)品質量問題，生物制藥公司必須了解金屬元素在生物工藝中的影響。獲取細胞培養(yǎng)產(chǎn)品的ICP-MS結果以幫助控制變異性。因此，培養(yǎng)基生產(chǎn)商在選擇供應商時，應該對產(chǎn)品進行充分表征。Vendor1Lol1-h?—Vendor1Lot2VendorHLot3Vendor1Lol1-h?—Vendor1Lot2VendorHLot3Vendor2Lot1—?—Vendor2Lot2—?—Vendof2Lui3―i—Vendor3Lot Vendof3Loi2 Vendor3Lot3ControlAverageViableCellDensityfromCHO-K1GSCallsP550.00-45.00-40.00-35.00-30.00-25.00-20.00-15.00-10.00-5.00-0.00-0.0 48.1 719 9S.4 119.S 143.8 166.6 216.0ofCulture(Hours*IgGProductioninCH0-K1GSP5CellsComparing

TyrosineSources500.03&0.0□.C45D.0400.0300.0250.0200.0150.010D.050.0Vendor1Vendor1500.03&0.0□.C45D.0400.0300.0250.0200.0150.010D.050.0Vendor1Vendor1Vendor1Vendor2Vendor2Vendor2Vendor3Vendur3Vendor3ControlLot1Let2Lol3Lal1Lol2Lot3Lol1Lot2Lot3（不同供應商來源的原材料對細胞生長和蛋白表達的影響）來自不同供應商的同一種原料，以及同一供應商的不同批次原料都會由于雜志含量不同導致細胞生長結果產(chǎn)生差異。因此，需要對原料供應商進行深度考察，確保供應商原料的質量，以及穩(wěn)定性，將雜質水平控制在限度范圍內，從而保證培養(yǎng)基批次生產(chǎn)的穩(wěn)定性。以圖中案例應選擇供應商B。

SupplierC3X^aE■EQQCurrenlsupplierSupplier&SupplierC3X^aE■EQQCurrenlsupplierSupplier&（不同供應商來源鐵鹽中的錳離子含量）02干粉研磨工藝影響培養(yǎng)基穩(wěn)定性的干粉研磨工藝干粉研磨工藝是培養(yǎng)基穩(wěn)定性的另一要素。該過程中的混合、研磨、冷卻等方式選擇、技術參數(shù)顯著影響干粉性能。細胞培養(yǎng)基顆粒越細，同質條件下比表面積越大，其溶解性越好，而其成品細度是由物料的研磨過程直接決定。對于物料的研磨，針磨工藝是現(xiàn)階段比較有優(yōu)勢的工藝，具有批量大、混合均勻等優(yōu)點。研磨過程中的冷卻至關重要，物料在研磨過程中由于研磨速度較快會產(chǎn)生大量熱量，非常容易被氧化，導致物料性狀發(fā)生改變，從而影響培養(yǎng)基穩(wěn)定性。利用冷卻水夾套進行降溫是傳統(tǒng)降溫方式，但由于無法接觸研磨的溫度中心，會導致物料在內部高溫的部位發(fā)生氧化等化學反應，甚至培養(yǎng)基粉末顏色會發(fā)生肉眼可見的加深。因此**在干粉研磨工藝中通常采用液氮揮發(fā)出的冷卻氮氣隨物料一起進入研磨過程進行冷卻，效果顯著，產(chǎn)品顏色淺淡，氧化程度更低。03培養(yǎng)基干粉顆?；夹g培養(yǎng)基干粉顆?；梢詷O大的縮小干粉儲存的體積，并且使得稱量干粉變得更為方便。并且培養(yǎng)基干粉顆?；梢源蟠罂s小培養(yǎng)基攪拌溶解的時間，提高培養(yǎng)基配制效率。測試表明，相同質量的培養(yǎng)基，干粉溶解的時間為30min，而顆粒溶解的時間僅為7min。灌流工藝由于培養(yǎng)基用量顯著增加，使得該技術在灌流工藝的培養(yǎng)基配制中優(yōu)勢更加明顯。04建立靈活的制造網(wǎng)絡生物制藥企業(yè)在不同階段對培養(yǎng)基用量的要求有所差異，而且目前越來越多的制藥企業(yè)開始尋求定制化的培養(yǎng)基，因此良好的培養(yǎng)基生產(chǎn)商會擁有更小規(guī)模干粉培養(yǎng)基的試生產(chǎn)用于樣品生產(chǎn)問題排除以及規(guī)模放大試生產(chǎn)。我們通常通過綜合評估市場趨勢，設備運行要求，并與客戶合作，以幫助進一步指導生產(chǎn)網(wǎng)絡的發(fā)展。目前，用于臨床和商業(yè)用途的定制和目錄培養(yǎng)基，干粉培養(yǎng)基的批量大小為25-6000Kgs，液體培養(yǎng)基的批量大小為50-10,000L。一般需要提供包裝、壓實等多種方式給貨。對于GMP之前的生物藥工藝開發(fā)研究，干粉培養(yǎng)基的定制規(guī)格為0.5-20Kgs，液體培養(yǎng)基的定制規(guī)格為1-200L。05建立雙重制造機制隨著生物制品制造商對其產(chǎn)品的商業(yè)化發(fā)展，防止中斷的能力變得至關重要。良好的培養(yǎng)及生產(chǎn)是會讓不同生產(chǎn)基地都采用相同的技術和可比較的工藝流程來提供細胞培養(yǎng)基，從而達到可重復的化學成分、粒徑/體積密度、最終產(chǎn)品技術參數(shù)和細胞培養(yǎng)性能。通過使用相同的原材料、自動工藝控制、等效的驗證標準和文檔，可以進一步實現(xiàn)制造的一致性和連續(xù)性，從一個供應商實現(xiàn)雙重采購。描述DarmstadtIrvine無動物成分/非動物來源的制造是是隔離的，含動物成分的制品是無制造批量大小范圍25-4000kg25-6000kg針磨技術是的,w/N2是的,w/N2錐形和滾筒式攪拌混合技術：

預混錐形攪拌機機后混合錐形攪拌機滾筒攪拌機全球原料供應是是GMP質量體系和ISO9001：201是是5包裝能力：是是標準包裝：瓶子、圓筒和桶是是EZBioPAC?和合適的尺寸稱重表1.**位于美國和英國的生產(chǎn)基地在干粉細胞培養(yǎng)基生產(chǎn)中都采用了相同的技術和可比較的工藝流程，從而提供了可靠的產(chǎn)品可比性。止匕外，每個生產(chǎn)基地都自愿遵守《IPEC-PQG藥用輔料良好生產(chǎn)規(guī)范(GMP)聯(lián)合指南》以及《歐盟藥品良好生產(chǎn)規(guī)范指南》附件1的適用章節(jié)。06全球統(tǒng)一的質量管理機制全球化必然帶來多原料來源，多生產(chǎn)場所，各地區(qū)標準差異等多種問題。這使得建立全球統(tǒng)一的質量管理機制變得十分必要。因此**全球供應商質量團隊與相應的內部團隊(如技術運營、研發(fā)和質量控制團隊)密切合作，以落實正確的原材料技術參數(shù)，采用基于風險的方法進行變更管理，以及共同管理原材料和供應商。本地采購團隊和庫存系統(tǒng)需要進行全球整合，以最大程度地減少供應中斷的可能性，并可以在各生產(chǎn)基地之間共享原材料批次。本地管理采購和庫存系統(tǒng)作為其中的一部分，共同組成了全球供應鏈管理項目。結論細胞培養(yǎng)基在生物制劑的開發(fā)中起著至關重要的作用。除了選擇優(yōu)化的配方外，持續(xù)可靠的培養(yǎng)基供應對于成功開發(fā)