國食藥監(jiān)械〔〕239號附件2 體外診療試劑生產生產實施細則（試行）（征求意見稿）國家食品藥品監(jiān)督管理局二○○六年五月

體外診療試劑生產生產實施細則（試行）目錄第一章總則第二章組織機構、人員和質量管理職責第三章設施、設備和生產環(huán)境控制第四章文件和統(tǒng)計第五章設計控制和驗證第六章采購控制第七章生產過程控制第八章檢驗和質量控制第九章產品銷售和用戶服務控制第十章不合格品控制、糾正和預防方法第十一章不良事件、質量事故匯報制度第十二章 附則附錄A體外診療試劑生產用凈化車間環(huán)境和控制要求附錄B參考資料附錄C體外診療試劑產品研制情況現(xiàn)場核查要求

體外診療試劑生產質量管理規(guī)范實施細則（試行）（征求意見稿）第一章總則為規(guī)范體外診療試劑生產企業(yè)生產管理，促進產品質量控制和質量管理，依據(jù)《醫(yī)療器械生產監(jiān)督管理措施》等相關法規(guī)，特制訂本細則。國家法定用于血源篩查體外診療試劑、采取放射性核素標識體外診療試劑產品不屬于本細則管理范圍。其它體外診療試劑質量管理體系考評均實施本細則。本細則為體外診療試劑生產和質量管理基礎要求，適適用于體外診療試劑設計開發(fā)、生產、銷售和服務全過程。體外診療試劑生產企業(yè)(以下簡稱生產企業(yè))應該根據(jù)本細則要求，建立對應質量管理體系，形成文件和統(tǒng)計，加以實施并保持有效運行。本《細則》所指體外診療試劑是可單獨或和儀器、器具、設備或系統(tǒng)組合使用，對人體樣本在體外進行檢驗，用于對樣本中某個量進行檢測或測量體外診療檢驗程序化學、生物學或免疫學物質。包含試劑、試劑盒、試劑用具、校準（品）物、控制（品）物。本《細則》為體外診療試劑生產和質量管理基礎要求，適適用于體外診療試劑產品設計開發(fā)、生產、銷售和服務全過程。（提議一類產品也應納入，如校準品、質控品）？另外，校準品、質控品是否根據(jù)體外診療試劑管理？體外診療試劑生產企業(yè)應按本《細則》要求，建立對應質量管理體系，形成文件和統(tǒng)計，加以實施并保持有效運行。 第二章組織機構、人員和質量管理職責體外診療試劑生產企業(yè)應該建立生產管理和質量管理機構，明確相關部門和人員質量管理職責，并配置一定數(shù)量和產品生產和質量管理相適應專業(yè)管理人員。體外診療試劑生產企業(yè)應最少有二名質量管理體系內部審核員。生產企業(yè)責任人必需對企業(yè)質量管理負責，應該明確質量管理體系管理者代表。企業(yè)責任人和管理者代表應該熟悉醫(yī)療器械相關法規(guī)并了解相關質量體系標準。體外診療試劑生產企業(yè)生產和質量責任人應該含有醫(yī)學、醫(yī)學檢驗學、生物學、生物化學、微生物學、免疫學或藥學等和所生產產品相關專業(yè)大專以上學歷，應該含有相關產品生產和質量管理實踐經驗。生產責任人和質量責任人不得相互兼任。從事生產操作和檢驗人員必需經過崗前專門培訓，專職檢驗員應該含有專業(yè)知識背景或相關行業(yè)從業(yè)經驗，符合所從事崗位要求。對從事高生物活性、高毒性、強傳染性、強致敏性等有特殊要求產品生產和質量檢驗人員應該含有相關崗位操作資格或接收相關專業(yè)技術培訓和防護知識培訓，企業(yè)應將這類人員進行登記并保留相關統(tǒng)計。從事體外診療試劑生產和質量控制各級人員應該根據(jù)本細則實施細則進行培訓和考評，合格后方可上崗。第三章設施、設備和生產環(huán)境控制廠房、設施和設備應該和體外診療試劑產品生產相適應。生產企業(yè)必需有整齊生產環(huán)境，廠區(qū)周圍環(huán)境不應對生產過程和產品質量造成影響。；生產、行政、生活和輔助區(qū)布局應合理。生產、研發(fā)、檢驗等區(qū)域應該相互分開。倉儲區(qū)要和生產規(guī)模相適應，原料、輔料、包裝材料、半成品、成品等各個區(qū)域必需劃分清楚，預防出現(xiàn)差錯和交叉污染。全部物料名稱、批號、使用期和檢驗狀態(tài)等標識必需明確，臺帳應該清楚明確，做到帳、卡、物一致。倉儲區(qū)域應該保持清潔、干燥和通風，并含有防昆蟲、其它動物和異物混入措施。倉儲環(huán)境及控制應該符合要求物料儲存要求，并定時監(jiān)控。如需冷藏，應該配置符合產能要求冷藏設備并定時監(jiān)測設備運行情況、統(tǒng)計儲藏溫度。易燃、易爆、有毒、有害、含有污染性或傳染性、含有生物活性或起源于生物體物料其存放應該符合國家相關要求，應該做到專區(qū)存放并有顯著識別標識。應由專門人員負責保管和發(fā)放。生產過程中所包含化學、生物及其它危險品，企業(yè)應該列出清單，并制訂對應防護規(guī)程，其環(huán)境、設施和設備應該符合國家相關安全要求。生產區(qū)應該有和生產規(guī)模相適應面積和空間用以安置設備、器具、物料，并按照生產工藝步驟明確劃分各操作區(qū)域。廠房應該根據(jù)產品及生產工藝步驟所要求空氣潔凈度等級進行合理布局。廠房和設施不應對原料、半成品和成品造成污染或潛在污染。同一廠房內及相鄰廠房間生產操作不得相互干擾。部分或全部工藝步驟對生產環(huán)境有空氣凈化要求體外診療試劑產品生產應當明確要求空氣凈化等級，生產廠房和設施應該根據(jù)本細則附錄A《體外診療試劑生產用凈化車間環(huán)境和控制要求》進行配置和控制。對生產環(huán)境沒有空氣凈化要求體外診療試劑產品，應該在清潔環(huán)境內進行生產。清產。潔條件基礎要求：要有防塵、通風、預防昆蟲、其它動物和異物混入等方法；人流物流分開，人員進入生產車間前應該有換鞋、更衣、佩戴口罩和帽子、洗手、手消毒等清潔方法；生產場地地面應該便于清潔，墻、頂部應平整、光滑，無顆粒物脫落；操作臺應該光滑、平整、無縫隙、耐腐蝕，便于清洗、消毒；應該對生產區(qū)域進行定時清潔、清洗和消毒；應該依據(jù)生產要求對生產車間溫濕度進行控制。以上4進行修改含有污染性和傳染性物料應該在受控條件下進行處理，不應造成傳染、污染或泄漏等。高風險生物活性物料其操作應使用單獨空氣凈化系統(tǒng)，和相鄰區(qū)域保持負壓，排出空氣不能循環(huán)使用。進行危險度二級及以上病原體操作應該配置生物安全柜，空氣應該進行有效處理后方可排出。使用病原體類檢測試劑陽性血清應該有防護方法。對于特殊高致病性病原體采集、制備，應該根據(jù)衛(wèi)生部頒布行業(yè)標準《微生物和生物醫(yī)學試驗室生物安全通用準則》等相關要求，含有P3級試驗室等對應設施。聚合酶鏈反應（PCR）試劑生產和檢驗應該在各自獨立建筑物中，預防擴增時形成氣溶膠造成交叉污染。其生產和質檢器具不得混用，用后應嚴格清洗和消毒。應該配置符合工藝要求生產設備，配置符合產品標準要求檢驗設備、儀器和器具，建立設備臺帳。和試劑直接接觸設備和器具應易于清潔和保養(yǎng)、不和成份發(fā)生化學反應或吸附作用，不會對試劑造成污染，并應對設備有效性進行定時驗證。生產中廢液、廢物等應進行無害化處理，應該符合相關環(huán)境保護要求。工藝用水制水設備應該滿足水質要求并經過驗證，其制備、儲存、輸送應能預防微生物污染和滋生，并不應對產品質量和性能造成影響。制水設備應定時清洗、消毒、維護。應該配置水質監(jiān)控儀器和設備，并定時統(tǒng)計監(jiān)控結果。配料罐容器和設備連接關鍵固定管道應標明內存物料名稱、流向，定時清洗和維護，并標明設備運行狀態(tài)。生產中使用動物室應該在隔離良好建筑體內，和生產、質檢區(qū)分開，不得對生產造成污染。對有特殊要求儀器、儀表，應該安放在專門儀器室內，并有預防靜電、震動、潮濕或其它外界原因影響設施。對空氣有干燥要求操作間內應該配置空氣干燥設備，確保物料不會受潮變質。應該定時監(jiān)測室內空氣濕度。由國家同意生產工藝規(guī)程體外診療試劑，除滿足上述對應要求外，應該含有和工藝規(guī)程相適應生產條件。第四章文件和統(tǒng)計控制生產企業(yè)應該根據(jù)現(xiàn)行有效《醫(yī)療器械質量管理體系——用于法規(guī)要求》標準要求和產品特點，說明企業(yè)質量方針、質量目標，建立質量管理體系文件。生產企業(yè)應該最少建立、實施、保持以下程序文件：1．文件控制程序；2．統(tǒng)計控制程序；3．管理職責；4．設計和驗證控制程序；5．采購控制程序；6．生產過程控制程序；7．檢驗控制程序；8．產品標識和可追溯性控制程序；9．生產作業(yè)環(huán)境和產品清潔控制程序10．數(shù)據(jù)統(tǒng)計和分析控制程序；11．內部審核控制程序；12．管理評審控制程序；13．不合格品控制程序；14．糾正和預防方法控制程序；15．用戶反饋和售后服務控制程序；16．質量事故和不良事件匯報控制程序。生產企業(yè)應該最少建立、實施保持以下基礎規(guī)程和統(tǒng)計，并依據(jù)產品具體要求進行補充：1．廠房、設施、設備驗證、使用、維護、保養(yǎng)等管理制度和統(tǒng)計；2．環(huán)境、廠房、設備、人員等衛(wèi)生管理制度和統(tǒng)計；3．菌種、細胞株、試驗動物、血清等物料保管、使用、儲存等管理制度和統(tǒng)計；4．安全防護要求和統(tǒng)計；5．倉儲和運輸管理制度和統(tǒng)計；6．采購和供方評定管理制度和統(tǒng)計；7．工藝步驟圖、工藝標準操作規(guī)程；、8．各級物料檢驗標準操作規(guī)程；9．批生產、批包裝、批檢驗統(tǒng)計；10．試樣管理制度及統(tǒng)計；11．工藝用水規(guī)程和統(tǒng)計；12．批號管理制度及統(tǒng)計；13．標識管理制度；14．校準品/質控品管理規(guī)程及統(tǒng)計；15．檢測儀器管理及計量器具周期檢定制度和統(tǒng)計；16．留樣管理制度及統(tǒng)計；17．內審和管理評審統(tǒng)計；18．不合格品評審和處理制度及統(tǒng)計；19．物料退庫和報廢、緊急情況處理等制度和統(tǒng)計；20．用戶反饋和處理規(guī)程及統(tǒng)計；21．環(huán)境保護及無害化處理制度；22．產品退貨和召回管理制度；23．人員管理、培訓規(guī)程和統(tǒng)計。生產企業(yè)應該建立文件編制、更改、審查、同意、撤銷、發(fā)放及保管管理制度。發(fā)放、使用文件應為受控現(xiàn)行文本。已作廢文件除留檔備查外，不得在工作現(xiàn)場出現(xiàn)。應該根據(jù)程序對統(tǒng)計進行控制，制訂統(tǒng)計目錄清單或樣式，要求統(tǒng)計標識、貯存、保管、檢索、處理職責和要求，確定統(tǒng)計保留期限。統(tǒng)計應清楚、完整，不得隨意更改內容或涂改，并按要求簽字。第五章設計控制和過程驗證體外診療試劑生產企業(yè)應該建立完整產品研制控制程序，對設計策劃、設計輸入、設計輸出、設計評審、設計驗證、設計確定、設計更改應有明確要求。設計過程中應該根據(jù)YY/T0316-（IDTISO14971：）《醫(yī)療器械風險管理對醫(yī)療器械應用》標準要求對產品風險進行分析和管理，并能提供風險管理匯報和相關驗證統(tǒng)計。應該建立和保留產品全部技術規(guī)范和應用技術文件，包含文件清單、引用技術標準、設計控制和驗證文件、工藝文件和檢驗文件等。應該圍繞產品安全有效要求，對產品關鍵性能、生產環(huán)境、設施設備、主要原輔材料、采購、工藝、檢驗及質量控制方法進行驗證，應該提供對應驗證資料。自行研發(fā)設計、生產產品應著重提供產品研發(fā)和驗證統(tǒng)計；分裝產品應著重提供原材料起源和質量控制方法。應能提供產品注冊型式檢測匯報。應該依據(jù)驗證對象提出驗證項目、制訂驗證方案，并組織實施。驗證工作完成后應該寫出驗證匯報，由驗證工作責任人審核、同意。驗證過程中數(shù)據(jù)和分析內容應以文件形式歸檔保留。驗證文件應該包含驗證方案、驗證匯報、評價和提議、同意人等。生產一定周期后，應該對關鍵項目進行再驗證。當影響產品質量關鍵原因，如工藝、質量控制方法、關鍵原輔料、關鍵生產設備等發(fā)生改變時，質檢或用戶反饋出現(xiàn)不合格項時，應該進行相關內容重新驗證。生產車間停產超出十二個月，重新組織生產前應該對生產環(huán)境及設施設備、關鍵原輔材料、關鍵工序、檢驗設備及質量控制方法等進行重新驗證。第六章采購控制應該建立體外診療試劑生產所用物料采購控制程序文件并根據(jù)文件要求執(zhí)行。應該確定外購、外協(xié)物料清單，明確物料技術指標和質量要求，對物料關鍵程度進行分級管理。嚴格根據(jù)質量要求進行采購和驗收，根據(jù)物料質量要求制訂入庫驗收準則。應該建立供方評定制度，所用物料應從正當、，含有資質和有質量確保能力供方采購。。應該建立合格供方名目并定時進行評定，保留其評定結果和評價統(tǒng)計。對已確定合格供方應和之簽署較為固定供需協(xié)議或技術協(xié)議，以確保物料質量和穩(wěn)定性。關鍵物料采購資料應能夠進行追溯，應該根據(jù)采購控制文件要求保留供方資質證實、采購協(xié)議或加工技術協(xié)議、采購發(fā)票、供方提供產品質量證實、批進貨檢驗（驗收）匯報或試樣生產及檢驗匯報。外購標準品和質控品應能證實起源和溯源性。應該根據(jù)不一樣物料性狀和儲存要求進行分類存放管理。物料應該根據(jù)要求使用期限儲存，無要求使用期限，其儲存通常不超出三年，期滿后應復驗。應定時盤點清庫，儲存期內如存放條件發(fā)生改變且可能影響產品質量時，應立即復驗。必需能夠提供質控血清起源，應該由企業(yè)或醫(yī)療機構測定病原微生物及明確定值范圍；應該對其起源地、定值范圍、滅活狀態(tài)、數(shù)量、保留、使用狀態(tài)等信息有明確統(tǒng)計，并由專員負責。外購商品化質控物應有可追溯性。有特殊要求物料應該依據(jù)國家相關法規(guī)要求進行采購和進貨檢驗。第七章生產過程控制采取外購分包裝生產方法體外診療試劑生產企業(yè)應能提供原產品生產廠商出應該根據(jù)國家同意工藝進行生產，應制訂生產所需工序步驟、工藝文件和標準操作規(guī)程，明確關鍵工序或特殊工序，確定質量控制點，并要求應該形成生產統(tǒng)計。應該制訂各級生產控制文件編制、驗證、審批、更改等管理制度達成注冊管理措施所要求要求。對于生產工藝變更足以影響產品安全性、穩(wěn)定性時，應重新申報變更生產工藝，并按程序進行工藝修訂。應該明確生產、檢驗設備適用范圍和技術要求，建立維修、保養(yǎng)、驗證管理制度，需要計量器具應該定時校驗并有顯著合格標識。應該根據(jù)生產工藝和空氣潔凈度等級要求制訂生產環(huán)境、設備及器具清潔規(guī)程，明確清潔方法、程序、間隔時間，使用清潔劑或消毒劑等要求。對生產環(huán)境進行定時檢驗或檢測，確保能夠達成要求要求。應該對每批產品中關鍵物料進行物料平衡核查。如有顯著差異，必需查明原因，在得出合了解釋，確定無潛在質量事故后，方可按正常產品處理。批生產和批包裝統(tǒng)計應內容真實、數(shù)據(jù)完整，經操作人及復核人署名。批記錄應該能追溯到該批產品原料批號、全部生產和檢驗步驟，統(tǒng)計不得任意涂改。統(tǒng)計如需更改，應在更改處簽署姓名和日期并注明更改原因，更改后原數(shù)據(jù)應可識別。批生產統(tǒng)計應該根據(jù)批號歸檔，保留至產品使用期后十二個月。不一樣品種試劑產品生產應做到有效隔離，以避免相互混淆和污染。有數(shù)條包裝線同時進行包裝時，應該采取隔離或其它有效預防混淆方法。前一道工藝結束后或前一個產品生產結束后必需進行清場，確定合格后才可以入場進行其它生產，并保留清場統(tǒng)計。相關配制和分裝器具必需專用，使用后進行清洗、干燥等潔凈處理。企業(yè)應制訂工藝用水依據(jù)產品工藝規(guī)程選擇工藝用水。驗證并要求工藝用水應明確水質要求，符合質量標準、檢驗周期和保留期限。應該配置對應儲水條件和水質監(jiān)測設備，定時統(tǒng)計并保留監(jiān)測結果。在生產過程中，應該建立產品標識和生產狀態(tài)標識控制程序，對現(xiàn)場各類物料和生產區(qū)域、設備狀態(tài)進行識別和管理。物料應該根據(jù)優(yōu)異先出標準運行。應該明確要求中間品儲存條件時間和期限條件。已被取樣包裝應有取樣標識。生產過程應該含有可追溯性，應對物料及產品追溯程度、追溯范圍、追溯路徑等進行要求；應該建立批號管理制度，對關鍵物料、中間品和成品進行批號管理，并保留和提供可追溯統(tǒng)計。同一試劑盒內各組分批號不一樣時應盡可能將生產日期靠近組分進行組合，應該在每個組分容器上均標明各自批號和使用期。整個試劑盒使用期應以效期最短組分效期為準。生產和檢驗用菌毒種應該標明起源，驗收、儲存、保管、使用、銷毀應執(zhí)行國家相關醫(yī)學微生物菌種保管要求和病原微生物試驗室生物安全管理條例。應該建立生產用菌毒種原始種子批、主代種子批和工作種子批系統(tǒng)。生產用細胞應該建立原始細胞庫、主代細胞庫、工作細胞庫。應該建立細胞庫檔案資料和細胞操作日志。自行制備抗原或抗體，應對所用原料起源和性質有具體統(tǒng)計并可追溯。體外診療試劑產品內包裝材料不應對試劑質量產生影響，并應進行對應驗證，保留驗證統(tǒng)計。第八章檢驗和質量控制（區(qū)分QA、QC）應該單獨設置產品質量檢驗部門，該部門負有以下質量職責：取樣、留樣、樣品保管、物料儲存條件評價、物料質量和穩(wěn)定性評價、潔凈室環(huán)境監(jiān)測、檢驗和檢驗環(huán)境控制、簽發(fā)和拒絕簽發(fā)檢驗匯報、成品使用期確實定、合格品評價放行、不合格品評審和處理、幫助評定合格供方等和產品質量，應該制訂相關操作規(guī)程并確保推行質量職責，。并負責匯總、統(tǒng)計、分析質量檢驗數(shù)據(jù)及質量控制趨勢。質量檢驗部門應該設置獨立檢驗室，應該設置待檢、檢驗、留樣、不合格品等標識，區(qū)分放置。應該配置專門檢驗人員和必需檢驗設備。有特殊要求檢驗項目應該按攝影關要求進行設置。應該根據(jù)產品標準配置檢測儀器，并建立檔案和臺帳。對計量器具應該制訂周期檢定計劃，定時檢定并保留檢定匯報，儀器上檢驗狀態(tài)標示應該清楚顯著。質量檢驗部門應該定時或在使用前對檢測設備進行校準，制訂校準規(guī)程，查驗檢定狀態(tài)，并加以統(tǒng)計。應該要求在搬運、維護期間對檢測設備防護要求，使用前依據(jù)需要進行校準。當發(fā)覺檢測設備不符合要求時，應對以往檢測結果有效性進行評定，并采取合適糾正方法。使用一級標準物質、二級校準物質應能夠對量值進行溯源。對檢測中使用校準品和質控品應該建立臺帳及使用統(tǒng)計。應統(tǒng)計其起源、批號、效期、溯源路徑（或靶值轉換方法）、關鍵技術指標、保留狀態(tài)等信息。應該定時復驗其性能并保留統(tǒng)計。應該建立留樣復驗制度，要求留樣百分比、留樣檢驗項目、檢驗周期和判定準則。留樣品應在適宜條件下儲存，以確保復驗要求。應該建立留樣品臺帳，立即統(tǒng)計留樣檢驗信息，留樣檢驗匯報應該注明留樣品批號、效期、檢驗日期、檢驗人、檢驗結果等信息。留樣期滿后應對留樣檢驗匯報進行匯總、分析并歸檔。對不含有檢測能力外購物料，企業(yè)應制訂驗收規(guī)程。能夠委托檢驗或試樣方法進行驗證。如對不含有檢測能力關鍵物料，能夠經過委托檢驗，受托方應該含有對應資質條件，企業(yè)應有委托檢驗協(xié)議，并保留檢驗匯報和驗收統(tǒng)計。如試樣，企業(yè)應有試樣驗證驗收規(guī)程和統(tǒng)計，并保留試樣批號、試樣生產統(tǒng)計、檢測匯報、操作人員、同意人員簽字等相關統(tǒng)計?；蛟嚇臃椒▽ζ滟|量狀應該保留注冊檢測匯報和符合產品標準要求出廠檢驗匯報及（統(tǒng)計），應有檢驗人員和產品放行同意人簽字。檢驗匯報及統(tǒng)計應真實、字跡清楚、不得隨意涂改和偽造。產品檢驗統(tǒng)計應該含有可追溯性。企業(yè)應該定時實施內部質量審核和管理評審，根據(jù)本細則要求對企業(yè)內部質量管理體系運行情況進行審核并出具審核匯報。企業(yè)根據(jù)糾正和預防方法控制程序實施自查、自糾，保留審核匯報和糾正、預防方法統(tǒng)計。包裝標識、標簽、使用說明書須經企業(yè)質量管理部門校對后印制、發(fā)放、使用，應該和注冊同意內容、樣式、文字相一致。并應該符合《醫(yī)療器械說明書、標簽、包裝標識管理要求》要求。應該建立包裝標識、標簽、使用說明書控制程序，嚴格印制、領用、回收、銷毀。第九章產品銷售和用戶服務企業(yè)應該建立銷售統(tǒng)計。依據(jù)銷售統(tǒng)計能追查每批產品銷售情況，必需時應能立即全部召回。銷售統(tǒng)計內容最少應該包含：品名、批號、效期、數(shù)量、收貨單位和地址、聯(lián)絡人、發(fā)貨日期、運輸方法。銷售統(tǒng)計應該保留至產品使用期后十二個月。應該指定部門負責調查、接收、評價和處理用戶反饋意見，保持統(tǒng)計并定時匯總和分析用戶反饋信息，立即通報質量管理部門，采取必需糾正和預防方法。生產企業(yè)應該建立產品退貨和召回程序，并保留統(tǒng)計。退貨和召回統(tǒng)計內容應包含：品名、批號、規(guī)格、效期、數(shù)量、退貨和召回單位及地址、退貨和召回原因及日期、處理意見。因質量原因退貨和召回產品，應該在質量管理部門監(jiān)督下銷毀。第十章不合格品控制、糾正和預防方法應該制訂對不合格品控制相關職責、權限要求。對不合格品進行標識、隔離、專區(qū)存放，預防不合格品非預期使用，并根據(jù)不合格品控制程序進行立即處理并保留統(tǒng)計。質量管理部門應該會同相關部門對不合格品進行評審，確定產品不合格原因，并采取對應糾正和預防方法。應該保留評審、糾正和預防方法統(tǒng)計，并在采取糾正或預防方法后驗證其有效性。第十一章不良事件、質量事故匯報第八十條企業(yè)應該建立產品不良事件、質量事故監(jiān)測監(jiān)察匯報制度，指定專門機構或人員負責管理。第八十一條企業(yè)對用戶產品質量投訴應該進行具體統(tǒng)計和調查處理。對所發(fā)生不良事件、質量事故還應該根據(jù)要求匯報相關監(jiān)管部門，并對不良事件或質量事故進行立即評定，必需時將評定結果通知用戶和匯報監(jiān)督管理部門。第十二章附則第八十二條本細則中下列用語含義是:物料：原料、輔料、包裝材料、中間品等。關鍵物料：試劑產品組成中在性能上起到關鍵作用成份。驗證：證實任何程序、生產過程、設備、物料、活動或系統(tǒng)確實能達成預期結果有文件證實一系列活動。分包裝生產：將外購其它生產廠商成品經過分包裝成為本廠產品，但不改變產品成份和性能，或只改變包裝標簽生產方法。批：同一工藝條件下連續(xù)生產出含有同一性質和質量某種產品。批號：用于識別“批”一組數(shù)字或字母加數(shù)字。據(jù)此可追溯和審查該批產品生產歷史。待驗：物料在許可投料或出廠前所處擱置、等候檢驗結果狀態(tài)。批生產統(tǒng)計：一個批次待包裝品或成品全部生產統(tǒng)計。批生產統(tǒng)計能提供該批產品生產歷史、和和質量相關情況。物料平衡：產品或物料理論產量或理論用量和實際產量或用量之間比較，并合適考慮可許可正常偏差。標準操作規(guī)程：經同意用以指示操作通用性文件或管理措施。生產工藝規(guī)程：要求為生產一定數(shù)量成品所需起始原料和包裝材料數(shù)量，和工藝、加工說明、注意事項，包含生產過程中控制一個或一套文件。工藝用水：生產工藝中使用水。溯源性：指一個測量結果或測量標準值，全部能經過一條含有要求不確定度連續(xù)比較鏈，和測量基準聯(lián)絡起來。潔凈室(區(qū))：需要對塵粒及微生物含量進行控制房間（區(qū)域）。其建筑結構、裝備及其使用均含有降低該區(qū)域內污染源介入、產生和滯留功效。用戶反饋：用戶對所購置使用產品向生產廠家以書面、口頭、電訊等形式通知相關該產品在性能等方面意見和提議。第三類體外診療試劑產品，其生產企業(yè)質量管理體系由國家食品藥品監(jiān)督管理局組織人員根據(jù)本實施細則進行現(xiàn)場考評。具體產品目錄由國家局制訂。本《細則》中涵蓋體外診療試劑在生產過程中如包含生物制品類范圍，由根據(jù)本細則質量管理體系部分體外診療試劑產品不許可采取外購分裝生產方法，企業(yè)必需含有相該類產品目錄由國家食品藥品監(jiān)督管理局制訂。第八十三條本《細則》由國家食品藥品監(jiān)督管理局負責解釋。第八十四條本細則自公布之日起實施。

附錄A體外診療試劑生產用凈化車間環(huán)境和控制要求對生產環(huán)境有凈化要求產品除應該滿足《體外診療試劑產品生產實施細則》通用要求外，其生產環(huán)境還應該滿足本附錄要求。不一樣潔凈等級生產區(qū)域控制標準參見下表：表不一樣潔凈等級生產區(qū)域控制標準潔凈度等級塵粒最大許可數(shù)/立方米微生物最大許可數(shù)≥0.5μm≥5μm沉降菌數(shù)/皿100級3,5000110,000級350,0002,0003100,000級3,500,00020,00010企業(yè)應該明確工藝所需空氣凈化等級，進入潔凈室(區(qū))空氣必需凈化。陰性、陽性血清、質?；蜓褐破诽幚聿僮鲬撛谧钌?0，000級環(huán)境下進行，和相鄰區(qū)域保持相對負壓，。并符合防護要求。酶聯(lián)免疫吸附試驗試劑、免疫熒光試劑、免疫發(fā)光試劑、聚合酶鏈反應（PCR）試劑、金標金標試劑、干化學法試劑、細胞培養(yǎng)基、校準品和質控品、酶類、抗原、抗體和其它活性類組分配制及分裝等產品配液、包被、分裝、點膜、干燥、切割、貼膜、和內包裝等工藝步驟，最少應在100，000級凈化環(huán)境中進行操作。無菌物料分裝必需在局部百級。一般化學類診療試劑生產應在清潔環(huán)境（符合本細則第二十條要求）中進行。廠房應該含有預防昆蟲和其它動物進入設施。企業(yè)應該提供潔凈區(qū)內生產工藝步驟圖和空氣調整、配電照明等平/立面圖。新建、改建、擴建潔凈區(qū)廠房應該提供有資質設計單位設計圖紙。在設計和建設廠房時，應該考慮使用時便于進行清潔工作。潔凈室（區(qū)）內表面應平整光滑、無裂縫、接口嚴密、無顆粒物脫落，并能耐受清洗和消毒，墻壁和地面交界處宜成弧形或采取其它方法，以降低灰塵積聚和便于清潔。潔凈區(qū)應該配置空氣消毒裝置，有平面部署圖、編號和使用統(tǒng)計。潔凈室(區(qū))內多種管道、燈具、風口和其它公用設施，在設計和安裝時應考慮使用中避免出現(xiàn)不易清潔部位。潔凈室(區(qū))應該依據(jù)生產要求提供足夠照明。關鍵工作室照度宜為300勒克斯；對照度有特殊要求生產部位可設置局部照明。廠房應該含有應急照明設施。潔凈室(區(qū))窗戶、天棚及進入室內管道、風口、燈具和墻壁或天棚連接部位均應密封。更衣室、浴室及廁所設置不應對潔凈室(區(qū))產生不良影響。潔凈車間安全門向安全疏散方向開啟，平時密封良好，緊急情況發(fā)生時應能確保通暢。潔凈室(區(qū))內應使用無脫落物、易清洗、易消毒衛(wèi)生工具，應該指定地點存放，存放地不應對產品造成污染。操作臺（板）應光滑、平整、無縫隙、不脫落異物，便于清洗、消毒，不使可用木質或油漆臺面。潔凈室(區(qū))空氣如可循環(huán)使用應該采取有效方法避免污染和交叉污染。空氣潔凈等級不一樣相鄰房間之間靜壓差應大于5帕，潔凈室(區(qū))和室外大氣靜壓差應大于10帕，應配置監(jiān)測靜壓差設備，并定時監(jiān)控。潔凈室(區(qū))溫度和相對濕度應該和試劑產品生產工藝要求相適應。潔凈室(區(qū))內安裝水池、地漏不得對物料產生污染。不一樣空氣潔凈度等級潔凈室(區(qū))之間人員及物料出入，應有預防交叉污染方法。應該建立、實施物料進出潔凈區(qū)清潔程序，有脫外包裝室、凈化室和雙層傳輸窗（或氣閘室）。潔凈室(區(qū))和非潔凈室(區(qū))之間應有緩沖設施，潔凈室(區(qū))人流、物流走向應合理。依據(jù)生產工藝要求，潔凈室(區(qū))內設置稱量室和備料室，空氣潔凈度等級應該和生產要求一致，并有捕塵和預防交叉污染設施。在凈化車間內工作人員應穿著符合要求工作服。工作服選材、式樣及穿戴方法應和生產操作和空氣潔凈度等級要求相適應，并不得混用。潔凈工作服質地應光滑、不產生靜電、不脫落纖維和顆粒性物質。無菌工作服必需包蓋全部毛頭發(fā)、胡須及腳部，并能阻留人體脫落物。不一樣空氣潔凈度等級使用工作服應該分別清洗、整理，必需時消毒或滅菌。工作服洗滌、滅菌時不應帶入附加顆粒物質。工作服應制訂清洗周期。100，00級以上區(qū)域潔凈工作服應該在潔凈區(qū)內洗滌、干燥、整理，按要求滅菌。潔凈室(區(qū))僅限于該區(qū)域生產操作人員和經同意人員進入。進入潔凈室(區(qū))人員不得化妝和佩帶飾物，不得裸手直接接觸物料，凈室(區(qū))應定時消毒。使用消毒劑不得對設備、物料和成品產生污染。消毒劑品種應定時更換，預防產生耐藥菌株。在凈化車間內工作生產人員應有健康檔案。直接接觸產品生產人員每十二個月最少體檢一次。應該建立、實施人員進出潔凈區(qū)清潔程序和管理制度，人員清潔程序合理。潔凈區(qū)凈化系統(tǒng)、消毒及照明等裝置應按要求進行清潔、維護和保養(yǎng)并進行統(tǒng)計。在凈化車間內工作生產人員應接收凈化車間衛(wèi)生管理制度、個人清潔衛(wèi)生制度、凈化車間使用管理制度等內容培訓，合格后持證上崗。企業(yè)應該在驗證基礎上明確要求潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測項目和頻次，在靜態(tài)檢測合格前提下，企業(yè)應該根據(jù)要求進行潔凈室(區(qū))內空氣溫濕度、壓差、風速、沉降菌和塵粒數(shù)定時監(jiān)測，并保留監(jiān)測統(tǒng)計。生產激素類試劑組分潔凈室（區(qū)）應該采取獨立專用空氣凈化系統(tǒng)，且凈化空氣不得循環(huán)使用。強毒微生物操作區(qū)、芽胞菌制品操作區(qū)應和相鄰區(qū)域保持相對負壓，配置獨立空氣凈化系統(tǒng)，排出空氣不得循環(huán)使用。附錄B參考文件GBT19000-質量管理體系基礎和術語；GBT19001-質量管理體系要求GBT19001-質量和（或）環(huán)境管理體系審核指南；GBT19023-質量管理體系文件指南；YY0033-無菌醫(yī)療器具生產管理規(guī)范YYT0316-醫(yī)療器械風險管理對醫(yī)療器械應用YYT0287-醫(yī)療器械質量管理體系用于法規(guī)要求YYT0467-醫(yī)療器械保障醫(yī)療器械安全和性能公認基礎標準標準選安全認可準則》國家食品藥品監(jiān)督管理局第22號令《醫(yī)療器械生產質量體系考評措施》《中國生物制品規(guī)程》；《藥品生產質量管理規(guī)范》1998修訂；《藥品生產質量管理規(guī)范》1998修訂（附錄）；國家食品藥品監(jiān)督管理局第16號令《醫(yī)療器械注冊管理措施》《醫(yī)療器械生產企業(yè)質量管理體系規(guī)范（GMP）》（草案）《藥品GMP生物制品附錄》（征求意見稿）《血液制品GMP認證檢驗評定標準》（征求意見稿）《放射性藥品認證檢驗項目》中國國務院令第424號GB/T16699-1996《病原微生物試驗室生物安全管理條例放射免疫分析試劑盒基礎要求》WS181-1999《試驗室生物安全認可準則生產和使用放射免疫試劑（盒）放射衛(wèi)生防護要求》

附錄C體外診療試劑產品研制情況現(xiàn)場核查要求步驟為了規(guī)范體外診療試劑產品注冊，核實體外診療試劑產品注冊申報資料真實性，對體外診療試劑產品研制情況進行現(xiàn)場核查。第一條體外診療試劑產品研制情況現(xiàn)場核查是（食品）藥品監(jiān)督管理部門對所受理注冊申請品種研制、生產情況及條件進行實地確證，和對品種研制、生產原始統(tǒng)計進行審查，并做出是否和申報資料相符評價過程。第二條對第三類體外診療試劑產品，國家食品藥品監(jiān)督管理局會同省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局對所受理產品申請組織進行現(xiàn)場核查，其它類別產品由省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局組織核查，企業(yè)考評申請報省級藥監(jiān)局。第二三條注冊申請人在申請考評時，根據(jù)《體外診療試劑質量管理體系考評實施要求》要求提交相關資材料，說明所完成試驗項目、包含關鍵設備儀器、原料起源、試制場地、委托研究或檢測項目及負擔機構等情況。食品藥品監(jiān)督管理部門在受到企業(yè)考評申請后，30日內完成核查。第三四條現(xiàn)場核查內容。（一）管理制度制訂和實施情況：是否建立了和研制質量管理相關制度及其實施情況。（二）研制人員：研制關鍵試驗人員及其分工，所負擔試驗研究項目、研究時間、試驗匯報者等和申報資料、現(xiàn)場統(tǒng)計是否一致。（三）研制設備、儀器：能否滿足研究所需，應對設備型號、性能、使用統(tǒng)計等進行核查。（四）試制和研究統(tǒng)計：試驗研制方案及其變更、試驗研制統(tǒng)計時間、試驗操作者署名是否和申報資料一致；工藝研究及其確定工藝試驗數(shù)據(jù)、時間是否和申報資料一致；對配合試劑使用定標質控品等是否符合要求；供穩(wěn)定性研究和注冊檢驗等所用樣品試制，臨床試驗用產品制備等各項研制統(tǒng)計和申報資料是否一致；臨床試驗試驗數(shù)據(jù)和申報資料是否一致。（五）研制、生產情況及條件和相關要求是否相符合。包含申請生產上市用樣品生產條件是否符合《體外診療試劑生產實施細則》要求等。（六）原料購進、使用情況：關鍵核查：關鍵原料、中間體購進憑證、數(shù)量、使用量及其剩下量，關鍵輔料起源。；和生物制品相關體外診療試劑關鍵核查：1、生產及檢定菌毒種、細胞起源、歷史、檢定、數(shù)量、原料起源穩(wěn)定性等資料建立和保留傳代穩(wěn)定性和三級庫建立、保留和管理資料；2、生產用動物、生物組織或細胞、原料血漿起源、搜集及質量控制等研究資料；3、培養(yǎng)液及添加劑成份起源和質量標準；4、生產用其它原料起源和質量標準。（七）樣品試制及留樣情況：具體核查工藝研究、標準研究、穩(wěn)定性研究、檢驗、臨床試驗等各個階段樣品數(shù)量、貯存條件、留樣、使用或銷毀統(tǒng)計，關鍵核查樣品試制量是否能滿足所從事研究需要數(shù)量。（八）對于委托研究情況，核查各項委托研究協(xié)議及相關證實性文件。必需時，（食品）藥品監(jiān)督管理部門對負擔試驗研究機構進行現(xiàn)場核查。。第四五條現(xiàn)場核查人員能夠向被核查單位機構試驗人員就申報品種相關情況進行問詢。注冊申報責任人員和研制關鍵試驗人員，應該在核查現(xiàn)場回復和被核查品種相關問題。第五六條核查結束后，現(xiàn)場核查人員應依據(jù)核查情況填寫《體外診療試劑藥品研制情況核查匯報表》，由現(xiàn)場核查人員、被核查單位機構相關人員簽字并加蓋其公章。第六七條現(xiàn)場核查結論綜合評價標準：1、研制、生產情況及條件經實地確證和對研究過程中原始統(tǒng)計進行審查后和申報資料一致，結論為“符合要求”一致。。2、研制、生產情況及條件經實地確證和對研究過程中原始統(tǒng)計進行審查后和申報資料不一致，結論為“不符合要求”不一致。3、研制、生產情況及條件經實地確證，和對研究過程中原始統(tǒng)計進行審查后，和申報資料不完全一致，暫不做出是否一致結論，核查人員須具體描寫核查情況，提出處理意見。第七八條現(xiàn)場核查人員要遵守以下紀律：（一）認真推行職責，實事求是，工作規(guī)范，確保現(xiàn)場核查公正性和真實性。（二）核查人員和申報品種有利益關系，必需回避。（三）廉潔公正，不得接收被核查單位機構饋贈、宴請，不得參與被核查單位機構組織消費性活動，嚴格遵守各項廉政要求。（四）對核查人員對核查單位和抽樣中所包含研究資料和數(shù)據(jù)應該負有保密，并做出保密承諾義務。

體外診療試劑研制情況核查匯報表受理號：產品名稱注冊分類注冊申請人(公章)規(guī)格核查地址申請機構責任人（署名）核查情況試制原始統(tǒng)計：符合要求□基礎符合要求□不符合要求□試制設施：適應□基礎適應□不適應□研究用樣品試制量：符合申報要求□基礎滿足要求□不能滿足要求□臨床試驗樣品試制量：滿足研究需要□基礎滿足需要□不能滿足需要□檢驗原始統(tǒng)計：符合要求□基礎符合要求□不符合要求□檢驗儀器：適應□基礎適應□不適應□

研制工作存在問題：核查中發(fā)覺問題：綜合評價：各核查人（署名）（省局公章）核查部門責任人（署名）省局責任人（署名）年月日體外診療試劑生產實施細則編制說明一、體外診療試劑生產實施細則起草依據(jù)伴隨現(xiàn)代生物技術不停發(fā)展，體外診療試劑新產品，新技術層出不窮，包含學科領域日益廣泛。體外診療試劑產品組分或原料有化學物質、也有生物制品（包含血液制品）或其它物質，生產和質控過程也會包含到多個活性生物物質制備技術。為了對體外診療試劑質量管理體系更有效地進行控制，結合本局對體外診療試劑監(jiān)管工作制訂相關要求及要求布署，起草了《體外診療試劑生產實施細則》。鑒于體外診療試劑產品特殊性和風險程度，本實施細則參考了中國相關法規(guī)要求，借鑒了醫(yī)療器械其它類產品生產實施細則和藥品GMP經驗，同時考慮到和醫(yī)療器械質量體系管理規(guī)范銜接。體外診療試劑原按藥品管理部分，生產企業(yè)管理是按《藥品生產質量管理規(guī)范》要求進行認證，現(xiàn)納入醫(yī)療器械統(tǒng)一監(jiān)管，本細則在起草過程中，在以《醫(yī)療器械-質量管理體系-用于法規(guī)要求》（YY/T0287-idtISO13485：）為指導性文件基礎上，參考了《藥品GMP生物制品附錄》（征求意見稿），《血液制品GMP認證檢驗評定標準》（征求意見稿），和藥品認證操作性文件《生物制品認證檢驗項目》、《體外診療試劑認證檢驗項目》等相關要求，遵照適用性標準對體外診療試劑生產提出了標準性要求，意在能夠制訂科學、合理、切合實際生產規(guī)范，確保體外診療試劑產品安全、可控。二、體外診療試劑生產實施細則起草過程9月，依據(jù)本局對體外診療試劑監(jiān)管工作制訂相關要求及要求布署，針對體外診療試劑生產企業(yè)質量體系考評，起草制訂了《體外診療試劑生產實施細則》。因為上海地域體外診療試劑生產企業(yè)較多，上海藥監(jiān)局對體外診療試劑管理問題也做了比較深入調查研究，該“細則”起草關鍵由上海局負擔。