藥理學第三十一章胰島素及其他降血糖藥第一節(jié)糖尿病分型和病理過程1型糖尿?。阂葝u素絕對缺乏（低于10%）,不影響分泌胰升糖素、生長抑素等2型糖尿?。阂葝u素相對缺乏，胰島素抵抗,肥胖者對胰島素-R不敏感一、分型發(fā)病機制：遺傳因素、精神因素、肥胖、飲食過量第2頁,共24頁，2024年2月25日，星期天大血管病變表現(xiàn)：動脈粥樣硬化，常累及主動脈、冠狀、腦動脈、足背動脈。微血管病變表現(xiàn)：微循環(huán)異常，累及腎小球、視網膜、心肌、神經等。二、病理變化1.血管病變2.代謝異常糖代謝異常

胰島素不足和胰升糖素增加表現(xiàn)：高血糖、高滲透壓、乳酸性酸中毒第3頁,共24頁，2024年2月25日，星期天葡萄糖的利用減少葡萄糖產生增加⑴己糖激酶活性減弱，糖原合成減少⑵6-P葡萄糖脫氫酶活性減弱，糖酵解減少⑶丙酮酸脫氫酶活性減弱，影響三羧酸循環(huán)，能量形成不足⑴糖原分解增加（肝、肌糖原）⑵糖異生增加第4頁,共24頁，2024年2月25日，星期天脂蛋白糖基化作用：ApoB干擾LDL清除

脂蛋白脂酶（LPL）活性降，脂肪合成減少脂肪酶活性（LP）增高TG

脂肪代謝紊亂

表現(xiàn)：高脂血癥、高脂蛋白血癥，嚴重引起酮癥酸中毒

LDL-R活性降低

LDLLDLVLDLCMHDLVLDL

第5頁,共24頁，2024年2月25日，星期天

蛋白代謝紊亂

表現(xiàn)：負氮平衡，糖異生旺盛，增加成糖氨基酸和成酮氨基酸結果：高血糖和酮癥酸中毒第6頁,共24頁，2024年2月25日，星期天一、體內過程：注射（靜脈、皮下）；肝、腎（谷胱甘肽轉氨酶、蛋白水解酶、腎胰島素酶）二、藥理作用1.對物質代謝的影響：脂肪、糖、蛋白質2.心臟：心率心肌收縮力3.腎：腎血流量第二節(jié)胰島素4.促進鉀內流第7頁,共24頁，2024年2月25日，星期天三、作用機制胰島素+膜受體（a亞基）磷酸化，激活TPK活性蛋白磷酸化β亞基自身激活多種與糖、脂肪、蛋白代謝有關的酶第8頁,共24頁，2024年2月25日，星期天四、臨床應用IDDM各種急性或嚴重并發(fā)癥的糖尿病合并重度感染、消耗性疾病、高熱、妊娠創(chuàng)傷以及手術的各型糖尿病細胞內缺鉀和高鉀血癥患者（GIK）NIDDM（食物、運動或口服降糖藥不能控制）第9頁,共24頁，2024年2月25日，星期天2.過敏反應原因：結構的種屬差異性制劑純度低，含有雜質五、不良反應1.低血糖癥：鑒別低血糖昏迷、酮癥酸中毒昏迷、高滲性非酮癥糖尿病性昏迷。第10頁,共24頁，2024年2月25日，星期天血中游離脂肪酸與酮體增多，而妨礙GS的攝取與利用PH降低，可減少胰島素與受體的結合治療：處理誘因、調整酸堿水電平衡，加大胰島素劑量。3.胰島素抵抗：指一定量的胰島素與其特異性受體結合后生物效應低于正常。表現(xiàn)為外周組織,尤其是肌肉、脂肪組織對葡萄糖攝取減少及抑制肝葡萄糖輸出的作用減弱。急性抵抗:應激狀態(tài)，見于以下情況：血中拮抗胰島素作用的物質增多第11頁,共24頁，2024年2月25日，星期天

慢性抵抗：指每天需用胰島素200U以上，并且無并發(fā)癥治療：換用其他動物胰島素或改用高純度胰島素，并調整劑量可能有效或口服降血糖藥。原因受體前異常：產生了抗胰島素受體抗體受體水平：變化胰島素受體數(shù)目減少受體后失常：靶膜上葡萄糖轉運系統(tǒng)失常第12頁,共24頁，2024年2月25日，星期天4.脂肪萎縮：見于注射部位，數(shù)周至數(shù)年，女多于男；紅、腫、瘙癢、疼痛、硬節(jié)、皮下脂肪萎縮。高純度胰島素，合理更換胰島素注射部位，局部注射氧氣、地米、654-2原因：局部缺血，導致皮下組織變性、增生、皮下脂肪萎縮，甚至壞死、功能障礙，多見于三角肌皮下注射。防治：第13頁,共24頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)口服降血糖藥胰島素增敏藥磺酰脲類雙胍類其他類第14頁,共24頁，2024年2月25日，星期天一、胰島素增敏藥:多為噻唑烷二酮的衍生物羅格列酮(rosiglitazone)吡格列酮(pioglitazone)曲格列酮(troglitazone)特點：能改善B細胞功能、并改善胰島素抵抗和相關代謝紊亂、并發(fā)癥（視網膜、腎、神經病變等）第15頁,共24頁，2024年2月25日，星期天空腹、餐后血糖、游離脂肪酸、糖化Hb↓可降低骨骼肌、脂肪、肝胰島素抵抗改善脂肪代謝紊亂增強LDL對氧化修飾的能力與磺酰脲類或二甲雙胍合用降低胰島素抵抗表現(xiàn)在：TGChHDL-CVLDLLDL31.藥理作用改善胰島素抵抗、降低高血糖第16頁,共24頁，2024年2月25日，星期天抑制血小板聚集、炎癥反應、內皮細胞的增生對NIDDM血管并發(fā)癥的防治作用延緩蛋白尿的出現(xiàn)，防止腎臟的病變改善胰島B細胞功能減少胰島B細胞死亡，以阻止B細胞的衰退降低高胰島素血癥和血漿游離脂肪酸水平第17頁,共24頁，2024年2月25日，星期天2.作用機制

胰島素抵抗和NIDDM3.臨床應用4.不良反應：藥物+過氧化物酶增殖活性受體PPARg調節(jié)胰島素反應基因的轉錄改善胰島素抵抗嗜睡、肌肉和骨骼痛、頭痛、消化道的癥狀；肝毒性（曲格列酮）;極少發(fā)生低血糖第18頁,共24頁，2024年2月25日，星期天二、磺酰脲類1.分類第一代：甲苯磺丁脲（D860）、氯磺丙脲第二代：格列苯脲（優(yōu)降糖）、格列吡嗪格列美脲第三代：格列齊特（達美康）2.體內過程

P.O，蛋白結合率高；肝、腎。D860作用最弱、維持時間最短，而氯磺丙脲T1/2最長，每天只需給藥一次。第19頁,共24頁，2024年2月25日，星期天特點：對胰島功能尚存者有效機制：刺激胰島B細胞釋放胰島素：磺酰脲受體增加胰島素作用抑制胰高血糖素分泌3.藥理作用及機制降血糖作用第20頁,共24頁，2024年2月25日，星期天對凝血功能的影響：血小板黏附力減弱，纖溶酶原合成增加（第三代）4.臨床應用NIDDM且單用飲食控制無效者或胰島素抵抗者尿崩癥對水排泄的影響：促進ADH分泌并增強其作用，如格列苯脲、氯磺丙脲。第21頁,共24頁，2024年2月25日，星期天粒細胞減少、膽汁郁積性黃疸及肝損害，服藥后1-2月內出現(xiàn)持久性低血糖：過量，氯磺丙脲多見5.不良反應胃腸道反應、過敏反應CNS反應：嗜睡、眩暈、共濟失調、精神錯亂、神經痛第22頁,共24頁，2024年2月25日，星期天三、雙胍類：甲福明、苯乙福明作用:能促進脂肪組織攝取葡萄糖；增加肌肉組織對糖的無氧酵解；降低葡萄糖在小腸吸收及肝內糖原異生;抑制胰高血糖素釋放；降血脂；增加胰島素敏感性用途:輕癥糖尿病人，（尤適用于肥胖、單用飲食控制無效者）；與磺酰脲類合用治療中、重2型糖尿?。豢芍?/p>