藥理學(xué)課件內(nèi)酰胺類抗生素臨床上最常用的抗菌藥物包括：1、青霉素類抗生素

2、頭孢菌素類抗生素

3、非典型的

-內(nèi)酰胺類抗生素化學(xué)結(jié)構(gòu)均含有β-內(nèi)酰胺環(huán)，抗菌機(jī)制、耐藥機(jī)制基本相同。一、

-內(nèi)酰胺類抗生素的概述第2頁,共58頁，2024年2月25日，星期天青霉素類：6-氨基青霉烷酸頭孢類：7-氨基頭孢烯酸1、基本結(jié)構(gòu)β-內(nèi)酰胺環(huán)β-內(nèi)酰胺環(huán)，為抗菌活性之關(guān)鍵。第3頁,共58頁，2024年2月25日，星期天天然青霉素（PG）青霉素G（penicillinG），是5種青霉素（X，F(xiàn)，G，K，雙H）之一為一有機(jī)酸，常用其鈉鹽或鉀鹽。干燥粉末溶于水后極不穩(wěn)定，易降解失效，故應(yīng)臨用現(xiàn)配。

本藥劑量用國際單位U表示，其他青霉素均以mg為劑量單位。第4頁,共58頁，2024年2月25日，星期天青霉素發(fā)現(xiàn)者、英國科學(xué)家弗萊明霍華德·弗羅里與弗萊明、錢恩同獲1945年諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎

第5頁,共58頁，2024年2月25日，星期天青霉素G（PenicillinG）

第一個用于臨床的抗生素結(jié)構(gòu)：側(cè)鏈中含有芐基，故又名芐青霉素性質(zhì)：不穩(wěn)定（1）水溶液易失效并產(chǎn)生致敏物，故用前配制；（2）易被酸、堿、醇、重金屬離子破壞，避免合用

特點(diǎn)：不耐酸、不耐酶、窄譜第6頁,共58頁，2024年2月25日，星期天【藥動學(xué)】

1.囗服無效(為什么？)2.肌注吸收迅速

3.分布廣，不易透過血腦屏障(腦組織發(fā)炎時可以透過嗎？)4.經(jīng)腎小管排泌

5.延長青霉素作用時間有哪些方法？第7頁,共58頁，2024年2月25日，星期天抑制細(xì)菌細(xì)胞壁肽聚糖的合成→殺菌作用靶點(diǎn)：青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）PBPs：細(xì)菌細(xì)胞壁合成過程中不可缺少的酶。與細(xì)菌形態(tài)和功能相關(guān)，維持細(xì)菌生命必需。其中，最重要的一種是轉(zhuǎn)肽酶。激活細(xì)菌自溶酶→細(xì)菌自溶

抗菌作用機(jī)制第8頁,共58頁，2024年2月25日，星期天細(xì)菌細(xì)胞壁位于細(xì)胞質(zhì)膜之外，為人體細(xì)胞所不具有。細(xì)菌的細(xì)胞結(jié)構(gòu)第9頁,共58頁，2024年2月25日，星期天粘肽交叉聯(lián)結(jié)

粘肽(二糖十肽)細(xì)胞壁轉(zhuǎn)肽酶β-內(nèi)酰胺環(huán)+PBPS自溶酶活化

抑制×水分內(nèi)滲菌體膨脹、變形缺損細(xì)菌裂解、死亡第10頁,共58頁，2024年2月25日，星期天給藥前給藥后PG對葡萄球菌的殺菌作用第11頁,共58頁，2024年2月25日，星期天抗菌特點(diǎn)：1.對 G＋作用強(qiáng)，對G－作用弱2.對繁殖期細(xì)菌作用強(qiáng)，對靜止期細(xì)菌作用弱3.對人和哺乳動物細(xì)胞無影響人體細(xì)胞沒有細(xì)胞壁，不受β-內(nèi)酰胺類抗菌藥的影響，故對人體幾無毒性第12頁,共58頁，2024年2月25日，星期天

【抗菌作用】重點(diǎn)第13頁,共58頁，2024年2月25日，星期天【臨床應(yīng)用】敏感菌感染的首選藥，但須病人對青霉素不過敏。

1.溶血性鏈球菌引起的咽炎、扁桃體炎等；草綠色鏈球菌引起的心內(nèi)膜炎；肺炎球菌引起的大葉性肺炎、膿胸；腦膜炎球菌引起的流行性腦脊髓膜炎，淋球菌引起的淋病；2.白喉、破傷風(fēng)，但應(yīng)加用相應(yīng)抗毒血清以中和外毒素；3.鉤端螺旋體病、梅毒、回歸熱；4.放線菌病5.預(yù)防感染性心內(nèi)膜炎第14頁,共58頁，2024年2月25日，星期天【不良反應(yīng)】重點(diǎn)1.局部反應(yīng)高血鉀、高血鈉癥（監(jiān)測血清離子濃度）局部肌肉疼痛，局部周圍神經(jīng)炎青霉素腦病：鞘內(nèi)注射或大劑量靜滴引起腱反射增強(qiáng)、肌肉痙攣、抽搐、昏迷等神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，多見于老年人，嬰兒和腎功能減退患者大劑量應(yīng)用（4000萬U/d）致凝血障礙第15頁,共58頁，2024年2月25日，星期天2.赫氏反應(yīng)用PG治療梅毒或鉤端螺旋體時，出現(xiàn)癥狀加劇表現(xiàn)：寒戰(zhàn)、發(fā)熱、咽痛、頭痛、心動過速等機(jī)理：（1）螺旋體抗原抗體免疫反應(yīng)（2）短時間內(nèi)被殺滅的大量螺旋體裂解釋放內(nèi)毒素預(yù)防：初次小劑量給藥第16頁,共58頁，2024年2月25日，星期天3.過敏反應(yīng)———主要不良反應(yīng)

注射后1-2周內(nèi)出現(xiàn)的癥狀：皮膚過敏反應(yīng)：藥疹、粘膜水腫血清病樣反應(yīng)：關(guān)節(jié)腫痛、血管神經(jīng)性水腫等注射后立即出現(xiàn)的癥狀：（5-20min內(nèi)倒地不起）重點(diǎn)過敏性休克第17頁,共58頁，2024年2月25日，星期天

表現(xiàn)喉頭水腫、肺水腫致呼吸困難等癥血管擴(kuò)張導(dǎo)致循環(huán)衰竭，出現(xiàn):血壓下降、脈搏細(xì)弱、心律失常等癥中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺氧致昏迷、抽搐等癥第18頁,共58頁，2024年2月25日，星期天過敏反應(yīng)預(yù)防原則一問二試三觀察四治療過敏性休克搶救原則

爭分奪秒第19頁,共58頁，2024年2月25日，星期天

防治：重在預(yù)防詳細(xì)詢問病史；用藥前必須皮試；青霉素需現(xiàn)配現(xiàn)用；注射青霉素后必須至少觀察30分鐘；嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，避免局部用藥；必須備好急救藥品和急救設(shè)備。切記！第20頁,共58頁，2024年2月25日，星期天

皮試適應(yīng)癥：初、三、換第一次用藥需作皮試；更換批號需重作皮試；停藥3天以上重作皮試；劑量：10-20IU/0.1ml部位：前臂曲側(cè)皮內(nèi)，注射后觀察30min；陽性：局部紅腫、腫塊＞1cm，癢、全身反應(yīng)注意事項：

空腹時注射青霉素應(yīng)該注意低血糖反應(yīng)皮試陽性者禁用青霉素第21頁,共58頁，2024年2月25日，星期天青霉素皮試劑我國從1950年開始要求在注射青霉素前做皮試，所用試劑是芐青霉素（PG），但是因注射青霉素產(chǎn)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)的病例還時有發(fā)生，有些病人皮試結(jié)果陰性，但在用藥過程中發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)，甚至失去生命。由于應(yīng)用PG做皮試不能檢測全部的致敏物，也就不一定能正確地反映病人的潛在致敏狀態(tài)，這可能是導(dǎo)致青霉素皮試結(jié)果不準(zhǔn)確的原因之一。目前歐洲應(yīng)用的皮試盒稱為PENKIT，美國應(yīng)用的為Pre-pen皮試盒，均為多價聯(lián)合皮試劑，已經(jīng)被公認(rèn)為預(yù)報青霉素G和青霉素V變態(tài)反應(yīng)的安全和迅速的方法。第22頁,共58頁，2024年2月25日，星期天

搶救停藥；皮下或肌內(nèi)注射0.1%

腎上腺素

0.5-1.0mg，癥狀未明顯緩解者每隔約30分鐘重復(fù)注射一次；建立靜脈通道，給予糖皮質(zhì)激素、H1-受體阻斷劑等，以增強(qiáng)療效，防止復(fù)發(fā)；其它：補(bǔ)充血容量、升壓、給氧、使用呼吸機(jī)等。一定要及時!第23頁,共58頁，2024年2月25日，星期天細(xì)菌對β-內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥性在臨床上非常普遍：1942年青霉素G開始臨床使用，1947年就有耐藥性的報道了；目前報道100%以上的致病性大腸桿菌對氨芐青霉素耐藥。耐藥性問題第24頁,共58頁，2024年2月25日，星期天①產(chǎn)生水解酶----β-內(nèi)酰胺酶窄譜酶：僅能水解青霉素或頭孢菌素廣譜酶：水解青霉素和頭孢菌素

——G-菌產(chǎn)生的

-內(nèi)酰胺酶超廣譜酶：水解第三代頭孢菌素和單環(huán)

-內(nèi)酰胺類

——克雷伯肺炎桿菌和腸桿菌屬產(chǎn)生

細(xì)菌耐藥機(jī)制第25頁,共58頁，2024年2月25日，星期天②牽制機(jī)制大量?-內(nèi)酰胺酶與廣譜青霉素和第二、三代頭孢菌素迅速牢固結(jié)合后，使藥物停留于G-菌胞膜外間隙，不能到達(dá)靶點(diǎn)發(fā)揮抗菌作用當(dāng)存在兩種或兩種以上細(xì)菌時，其中一種耐藥菌有“牽制機(jī)制”，同時也使另一種細(xì)菌(可能是敏感菌)受到保護(hù)——另一種表現(xiàn)形式的“牽制”

第26頁,共58頁，2024年2月25日，星期天③PBPs組成和功能發(fā)生變化耐藥菌株降低PBPs與β-內(nèi)酰胺類親和力耐藥菌株增加PBPs合成耐藥菌株產(chǎn)生新的PBPs第27頁,共58頁，2024年2月25日，星期天④胞壁外膜通透性改變大腸桿菌突變，使胞膜通道蛋白丟失，通透性減小銅綠假單胞菌胞壁外膜缺少非特異性孔道蛋白——對β-內(nèi)酰胺類天然耐藥第28頁,共58頁，2024年2月25日，星期天細(xì)胞壁外膜糖肽細(xì)胞膜膜間隙第29頁,共58頁，2024年2月25日，星期天⑤自溶酶減少

細(xì)菌對青霉素類抗生素的耐受性

——青霉素類抗生素對某些金黃色葡萄球菌具有正常抑菌作用，而殺菌作用較差原因：細(xì)菌缺少自溶酶第30頁,共58頁，2024年2月25日，星期天【藥物相互作用】與丙磺舒合用→效能↑與氨基苷類合用→協(xié)同，但不能混合靜注與抑菌藥合用→效能↓不能與重金屬，銅、鋅、汞配伍不能與氨基酸營養(yǎng)液合用第31頁,共58頁，2024年2月25日，星期天（二）半合成青霉素耐酸青霉素類耐酶青霉素類廣譜青霉素類抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素主要作用于G-菌的青霉素第32頁,共58頁，2024年2月25日，星期天

1.耐酸青霉素類——苯氧青霉素類

青霉素V（penicillinV）非奈西林（phenethicillin）特點(diǎn)：①耐酸不耐酶②可口服③抗菌譜與青霉素同——用于輕癥感染第33頁,共58頁，2024年2月25日，星期天2.耐酶青霉素類——異唑類青霉素雙氯西林、苯唑西林、氯唑西林、氟氯西林特點(diǎn)：①耐酸耐酶②可口服，血漿蛋白結(jié)合率高，不易透過血腦屏障③主要用于耐PG的金葡菌感染④雙氯西林作用最強(qiáng)第34頁,共58頁，2024年2月25日，星期天3.氨基青霉素類（廣譜青霉素類）氨芐西林、阿莫西林、匹氨西林等特點(diǎn)：①耐酸——可口服，②不耐酶——對耐藥金葡菌感染無效；③對G-桿菌有效——可用于傷寒、副傷寒以及G-桿菌所致的上呼吸道感染、尿路感染。第35頁,共58頁，2024年2月25日，星期天4.抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素羧芐西林、替卡西林、磺芐西林、以及阿洛西林和美洛西林等酰脲類青霉素。特點(diǎn)：①不耐酸不耐酶——口服無效，對耐藥金葡菌無效；②對大多數(shù)G-菌有效；③對銅綠假單胞菌作用強(qiáng)。第36頁,共58頁，2024年2月25日，星期天5.主要作用于G-菌的青霉素美西林、匹美西林、替莫西林等特點(diǎn)：①對G-菌產(chǎn)生的

-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，對G+菌作用弱。②窄譜，主要用于G-桿菌所致的尿路感染，對銅綠假單胞菌無效。第37頁,共58頁，2024年2月25日，星期天三、頭孢菌素類抗生素是一類廣譜半合成抗生素，其母核為7-氨基頭孢烯酸（7-ACA），也有一個β-內(nèi)酰胺環(huán)。頭孢類：7-氨基頭孢烯酸第38頁,共58頁，2024年2月25日，星期天與青霉素相比它有如下特點(diǎn)：1、抗菌譜廣，作用強(qiáng)2、對

-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，不易耐藥3、過敏反應(yīng)發(fā)生率低，約為PG的5-10%4、毒性小，主要為腎毒性第39頁,共58頁，2024年2月25日，星期天頭孢菌素的分類

根據(jù)抗菌譜、對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性以及對G-桿菌的抗菌活性不同，頭孢菌素分為四代。第40頁,共58頁，2024年2月25日，星期天1.吸收：一般口服吸收差，需注射給藥。但某些如：頭孢氨芐、頭孢克洛可口服。分布：體內(nèi)分布廣泛。第三代、四代頭孢菌素穿透力強(qiáng)，分布廣，可透過血腦屏障。3.排泄：主要經(jīng)腎臟排泄。注意：頭孢哌酮、頭孢曲松主要經(jīng)膽汁排泄。體內(nèi)過程第41頁,共58頁，2024年2月25日，星期天1.抗菌譜：前三代對G+菌的抗菌力一代不如一代，對G-菌的抗菌力則一代比一代強(qiáng)。第四代對G+和G-菌作用都很強(qiáng)。2.酶穩(wěn)定性：對β-內(nèi)酰胺酶一代比一代穩(wěn)定。3.腎毒性：對腎的毒性一代比一代低。4.體內(nèi)分布：第三代和第四代都能透入腦脊液。抗菌作用特點(diǎn)重點(diǎn)第42頁,共58頁，2024年2月25日，星期天1、第一代主要用以治療耐青霉素的金葡菌及敏感菌所致的輕、中度呼吸道、尿道感染。代表藥物頭孢噻吩(cefalothin,先鋒霉素I)

頭孢氨芐(cefalexin,先鋒霉素IV)——口服頭孢唑啉(cefazolin,先鋒霉素V)

頭孢拉啶（先鋒Ⅵ、泛捷復(fù)）臨床應(yīng)用第43頁,共58頁，2024年2月25日，星期天2、第二代主要用于敏感G+和G-菌，一般G-桿菌感染可作首選藥。對綠膿桿菌無效。用于呼吸道、泌尿道、皮膚軟組織等感染。代表藥物頭孢克洛（?？虅冢?/p>

頭孢呋辛酯（西力欣片）頭孢孟多——對厭氧菌有效頭孢呋辛（西力欣、力復(fù)樂、伏樂新、安可欣）口服，吸收率高第44頁,共58頁，2024年2月25日，星期天3、第三代抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)。主要用于重癥耐藥G-桿菌感染。主要治療尿路感染，以及危及生命的敗血癥、腦膜炎、肺炎、骨髓炎等，能有效控制嚴(yán)重的銅綠假單胞菌感染。對腎基本無毒性。

第45頁,共58頁，2024年2月25日，星期天

代表藥物：頭孢噻肟(菌必滅)頭孢曲松(菌必治)：半衰期長，是三代頭孢菌素中唯一的一種長效制劑。頭孢他定(復(fù)達(dá)欣)：目前臨床應(yīng)用的頭孢菌素中對綠膿桿菌活性最強(qiáng)者。頭孢哌酮(先鋒必)：對大腸桿菌高度親和力，膽汁濃度高。第46頁,共58頁，2024年2月25日，星期天4、第四代主要用于第三代頭胞菌素耐藥的G-桿菌感染。對綠膿桿菌抗菌效果好，大多數(shù)厭氧菌有抗菌活性。無腎毒性。用于對其他頭孢菌素耐藥的各種感染代表藥物：頭孢甲吡唑頭孢吡肟（馬斯平）：對大腸桿菌、綠膿桿菌、陰溝桿菌、流感桿菌和淋球菌（產(chǎn)酶株）均高效第47頁,共58頁，2024年2月25日，星期天1.過敏反應(yīng)皮疹（斑丘疹）——最常見速發(fā)性過敏反應(yīng)：過敏性休克、哮喘及蕁麻疹。過敏性休克與青霉素類相似，對頭孢菌素過敏者，絕大多數(shù)對青霉素過敏。注意：對青霉素類過敏或過敏體質(zhì)者慎用，如需皮試，應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行。如發(fā)生過敏性休克，參照青霉素休克處理方法進(jìn)行搶救不良反應(yīng)第48頁,共58頁，2024年2月25日，星期天2.腎臟毒性

第一代與高效利尿藥、氨基苷類抗生素合用，可相互間顯著增強(qiáng)腎毒性，禁止合用！第一代頭孢噻吩(先鋒霉素I)、頭孢噻啶(先鋒霉素II)等可引起急性腎功能不全、腎小管壞死、腎壞死

第49頁,共58頁，2024年2月25日，星期天3.雙硫侖（disulfiram）樣反應(yīng)

應(yīng)用某些含硫甲基四氮唑基團(tuán)的頭孢菌素（頭孢孟多，頭孢哌酮）或頭霉素類（頭孢美唑）期間飲酒（即使量很少），因該基團(tuán)可抑制乙醛（乙醇）脫氫酶，使體內(nèi)乙醛蓄積而產(chǎn)生難受的“宿醉樣”現(xiàn)象，與應(yīng)用于戒酒的藥物“戒酒硫”產(chǎn)生的反應(yīng)相似，又名戒酒硫樣反應(yīng)。第50頁,共58頁，2024年2月25日，星期天4.胃腸道反應(yīng)及菌群失調(diào)

大劑量長期應(yīng)用可致菌群失調(diào)，引起二重感染，如偽膜性腸炎、念珠菌感染等5.凝血功能障礙

因菌群失調(diào)致VitK缺乏，凝血因子合成障礙，凝血功能障礙，可導(dǎo)致嚴(yán)重出血6.其它：

肝臟毒性，造血系統(tǒng)毒性第51頁,共58頁，2024年2月25日，星期天四、其他

-內(nèi)酰胺類化學(xué)結(jié)構(gòu)：

-內(nèi)酰胺環(huán)

雜環(huán)藥物分類：（一）碳青霉烯類（二）單環(huán)

-內(nèi)酰胺類（三）

-內(nèi)酰胺酶抑制劑（四）氧頭孢烯類（五）頭霉素類第52頁,共58頁，2024年2月25日，星期天（一）碳青霉烯類亞胺培南（Imipenem)特點(diǎn)：高效、廣譜、耐酶。對厭氧菌是

-內(nèi)酰胺類中作用最強(qiáng)者。代謝：易被腎脫氫肽酶降解失活。應(yīng)用：與脫氫肽酶抑制劑西司他丁1:1混合成注射劑稱為泰能。

臨床用于G+、G-菌及厭氧菌所致的感染。美羅培南（meropenem)抗菌作用與亞胺培南相似，對腎脫氫肽酶穩(wěn)定，無需與西司他丁合用第53頁,共58頁，2024年2月25日，星期天

（二）單環(huán)

-內(nèi)酰胺類氨曲南（aztronam）——人工合成對G-菌作用強(qiáng)，對G+菌耐藥，對腸桿菌，流感桿菌，淋球菌非常敏感對

-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，與氨基苷類有協(xié)同作用臨床療