外源化學(xué)物生物轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化第二章第二軍醫(yī)大學(xué)衛(wèi)生毒理學(xué)教研室鄭怡文Biotransportation&biotransformationofxenobiotics1/51機體對化學(xué)物處置（disposition）生物轉(zhuǎn)運生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)運(biotransportation)

－實質(zhì)是外源化學(xué)物穿過生物膜過程，化學(xué)結(jié)構(gòu)和性質(zhì)不發(fā)生改變生物轉(zhuǎn)化(biotransformation)－是外源化學(xué)物轉(zhuǎn)化為新衍生物過程，化學(xué)結(jié)構(gòu)和性質(zhì)均發(fā)生了改變AbsorptionDistributionMetabolismExcretion2/51研究ADME過程意義說明單獨/聯(lián)合毒作用機制了解種屬間差異，以利于資料安全外推為其它毒理學(xué)研究劑量設(shè)計提供依據(jù)防治化學(xué)物中毒3/51第一節(jié)生物轉(zhuǎn)運第二節(jié)生物轉(zhuǎn)化第三節(jié)毒物代謝動力學(xué)4/51生物轉(zhuǎn)運方式吸收分布排泄第一節(jié)生物轉(zhuǎn)運5/51非選擇性轉(zhuǎn)運(non-selectivetransport)一、生物轉(zhuǎn)運方式選擇性轉(zhuǎn)運(selectivetransport)載體轉(zhuǎn)運(carrier-mediatedtransport)濾過(filtration)簡單擴散(simplediffusion)膜動轉(zhuǎn)運(cytosis)主動轉(zhuǎn)運

(activetransport)易化擴散(facilitateddiffusion)胞吞

(endocytosis)胞吐

(exocytosis)吞噬(phagocytosis)胞飲(pinocytosis)6/51大部分外源化學(xué)物經(jīng)過簡單擴散進行生物轉(zhuǎn)運生物轉(zhuǎn)運毒理學(xué)意義

肺泡內(nèi)顆粒物質(zhì)去除/肝、脾網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞對一些毒物去除主要經(jīng)過膜動轉(zhuǎn)運水、溶于水而不溶于脂質(zhì)物質(zhì)進行濾過

吸收后不均勻分布、排泄主要依靠主動轉(zhuǎn)運

7/51轉(zhuǎn)運體(transporter)及其家族名稱縮寫功能多藥耐藥蛋白(P-糖蛋白)mdr腫瘤耐藥、降低胃腸道吸收、血腦屏障、胎盤屏障多藥耐藥相關(guān)蛋白mrp尿排泄、膽汁排泄有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽oatp肝攝取有機陰離子轉(zhuǎn)運體oat腎攝取有機陽離子轉(zhuǎn)運體oct腎攝取、肝攝取、胎盤屏障核苷酸轉(zhuǎn)運體nt胃腸道吸收二價金屬離子轉(zhuǎn)運體dmt胃腸道吸收寡肽轉(zhuǎn)運體pept胃腸道吸收8/51化學(xué)物經(jīng)各種路徑透過生物膜進入血液過程吸收主要路徑包含胃腸道、呼吸道和皮膚二、吸收(absorption)9/51

胃腸道是毒物吸收最主要路徑之一

毒物在胃腸道中吸收可在任何部位進行，但主要在小腸

吸收方式主要是簡單擴散，還可通過濾過、吞噬/胞飲、特殊轉(zhuǎn)運系統(tǒng)(一)經(jīng)胃腸道吸收10/51影響胃腸道吸收原因

毒物分子結(jié)構(gòu)及理化性質(zhì)

胃腸道蠕動情況

胃腸道酸堿度

胃腸道內(nèi)容物

腸道菌群11/51首過效應(yīng)（first-passeffect）是指化學(xué)物被吸收后未抵達體循環(huán)之前就在吸收部位或肝臟發(fā)生代謝和排泄現(xiàn)象胃腸道吸收毒物經(jīng)過腸道和肝臟雙重首過效應(yīng)GutWallMetabolismToFecesLiverPortalVeinMetabolismGutLumen12/51

(二)經(jīng)呼吸道吸收

肺是呼吸道中主要吸收器官

毒物--氣態(tài)、氣溶膠

特點--肺吸收毒物不經(jīng)肝臟生物轉(zhuǎn)化，直接進入體循環(huán)而分布到全身13/51血/氣分配系數(shù)(blood-gaspartitioncoefficient)--氣體在血液中濃度與在肺泡中濃度之比。血/氣分配系數(shù)↑，在血液中溶解度↑，越易被吸收1.氣態(tài)物質(zhì)影響吸收原因肺通氣量及血流量水溶性：水溶性高在上呼吸道被吸收，溶解度低易在肺泡被吸收14/51

氣溶膠顆粒大小2.氣溶膠氣溶膠(aerosol)--空氣中懸浮固態(tài)或液態(tài)顆?？偡Q影響吸收原因水溶性：水溶性高在上呼吸道被吸收，溶解度低易在肺泡被吸收15/51氣溶膠沉積部位主要取決于顆粒物大小<0.1μm因為布朗運動隨氣呼出去除入血進入淋巴系統(tǒng)停留于肺泡內(nèi)去除咽下入血16/51皮膚是將機體與環(huán)境有害原因隔開主要屏障一些化學(xué)物質(zhì)仍可被吸收，如沙林、四氯化碳等也可經(jīng)過毛囊或汗腺等從屬器吸收(僅占0.1-1.0%)(三)經(jīng)皮膚吸收17/51分子量、脂溶性角質(zhì)層厚度：不一樣部位皮膚通透性不一樣陰囊＞腹部＞額部＞手掌＞足底環(huán)境溫濕度、血流速度、出汗情況以及角質(zhì)層完整性汞等一些金屬可經(jīng)過毛囊、皮脂腺和汗腺直接進入血液影響吸收原因18/51經(jīng)眼吸收：局部作用優(yōu)于全身作用經(jīng)靜脈、腹腔、皮下和肌肉注射(四)其它吸收方式19/51三、分布(distribution)化學(xué)物吸收進入機體后，隨血液或淋巴液流動分配到全身各組織細胞過程特點：外源化學(xué)物在體內(nèi)呈不均勻分布意義：研究分布規(guī)律→靶器官和貯存庫20/51器官或組織血流量化學(xué)物與組織親和性與血漿蛋白或其它組織成份結(jié)合在脂肪、骨骼等中貯存體內(nèi)各種屏障作用影響分布原因21/51蓄積(accumulation)--長久重復(fù)接觸某化學(xué)物時，假如吸收速度超出消除速度，就會出現(xiàn)化學(xué)物在體內(nèi)逐步富集現(xiàn)象貯存庫(storagedepot)--化學(xué)毒物在一些器官蓄積而濃度較高，假如這些化學(xué)毒物對這些器官組織未顯示顯著毒作用，稱為貯存庫降低靶器官中化學(xué)物量，對急性中毒有保護作用可能成為游離型化學(xué)毒物起源，含有潛在危險22/51血漿蛋白貯存庫

白蛋白可結(jié)合各種化合物，結(jié)合能力最強；

1蛋白結(jié)合鐵、銅藍蛋白結(jié)合大部分銅；和脂蛋白轉(zhuǎn)運脂溶性毒物肝、腎貯存庫

肝和腎細胞內(nèi)含有與一些毒物結(jié)合特殊蛋白:鋅、鎘、鉛與肝、腎細胞中含巰基蛋白質(zhì)結(jié)合，形成金屬硫蛋白23/51脂肪組織貯存庫

脂溶性好毒物可大量儲存于脂肪中，如有機氯農(nóng)藥、TCDD、多氯聯(lián)苯

當(dāng)機體動用脂肪時可能突然釋放儲存毒物，使血中毒物濃度升高而對靶器官產(chǎn)生毒性24/51骨骼貯存庫

蓄積毒物可對骨組織產(chǎn)生危害，也可無害

鉛對骨組織無毒

氟沉積慢性毒性能夠造成氟骨癥

放射性鍶和鐳可致骨肉瘤和其它贅生物25/51特殊屏障血腦屏障(blood-brainbarrier)胎盤屏障(blood-placentalbarrier)血胸腺屏障(blood-thymusbarrier)

血房水屏障(blood-aqueousbarrier)血睪屏障(blood-testisbarrier)

阻止或緩減組織中一些化學(xué)物進入不能有效地阻止親脂性物質(zhì)透過26/51四、排泄

(excretion)經(jīng)過腎臟從尿液排出－最主要、最有效經(jīng)肝臟隨同膽汁從糞便排出經(jīng)呼吸器官隨同呼出氣而排出隨乳汁、汗液、唾液、淚液、精液、頭發(fā)和指甲排泄27/51第二節(jié)生物轉(zhuǎn)化28/51肝臟是最主要代謝器官，還有腎、腸、肺細胞中藥品代謝酶主要分布在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和胞液中存在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)藥品代謝酶--“Microsomalenzymes”，存在于胞液藥品代謝酶--“Cytosolicenzymes”。29/51I相反應(yīng)：化學(xué)物添加一些極性功效基團或暴露其中潛在極性基團，使親脂性化學(xué)物水溶性增加并使之更適于參加II相反應(yīng)。包含氧化、還原和水解等反應(yīng)酶：氧化酶類、還原酶類、水解酶類一、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)類型II相反應(yīng)：內(nèi)源性極性分子（如谷胱甘肽、葡糖醛酸、硫酸鹽等）與外源化學(xué)物結(jié)合，使代謝產(chǎn)物更富親水性而更易排出體外。包含葡萄糖醛酸化、硫酸化、乙酸化、甲基化，與谷胱甘肽結(jié)合以及與氨基酸結(jié)合等反應(yīng)。酶：轉(zhuǎn)移酶類30/51代謝解毒(metabolic

detoxication)-外源化學(xué)物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化毒性降低，易于排出體外過程二、生物轉(zhuǎn)化意義代謝活化(metabolicactivation)

-外源化學(xué)物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化毒性增強，甚至可產(chǎn)生致畸、致突變和致癌效應(yīng)過程（如對硫磷、苯并(a)芘)31/51生理原因-年紀(jì)、性別、生理情況等環(huán)境原因-苯巴比妥、多氯聯(lián)苯可誘導(dǎo)遺傳原因-代謝酶基因多態(tài)性三、生物轉(zhuǎn)化影響原因32/51反應(yīng)停/酞胺哌啶酮(thalidomide)海豹肢畸形心血管、腎、腸畸形33/51

Thalidomide致畸性種屬差異種屬致畸性小鼠－大鼠豚鼠－－兔猴子＋＋人＋34/51遺傳原因(代謝酶基因多態(tài)性)—是不一樣種族和個體間對外源化學(xué)物毒性敏感性差異主要原因CYP450基因超家族

微粒體環(huán)氧化物水化酶基因家族

N-?；D(zhuǎn)移酶基因家族

谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶基因超家族

尿苷二磷酸葡萄糖轉(zhuǎn)移酶基因超家族35/51在人體內(nèi)已發(fā)覺16個基因家族和29個亞家族CYP1家族代謝底物多為多環(huán)芳烴類平面分子化合物，如含氮化合物、多氯聯(lián)苯等CYP2家族通常代謝含有極性低、中分子量化合物，CYP2C8底物分子量相對較大CYP3家族是人體內(nèi)外源性化學(xué)物代謝主要酶CYP450基因超家族36/51第三節(jié)毒物代謝動力學(xué)37/51毒物代謝動力學(xué)（toxicokinetics）－研究機體對外源化學(xué)物ADME過程以及靶器官中化學(xué)物數(shù)量在ADME過程中隨時間改變動態(tài)規(guī)律。毒物效應(yīng)動力學(xué)（toxicodynamics）－研究在靶器官內(nèi)化學(xué)物或其活性代謝產(chǎn)物與體內(nèi)靶分子作用，以及所引發(fā)局部或整體毒性效應(yīng)。38/51毒代謝動力學(xué)（toxicokinetics）藥代動力學(xué)（pharmacokinetics）？Differentgoals

PK-ADMEpropertiesTK-safetyassessmentDifferentdose39/51毒代動力學(xué)模型經(jīng)典毒代動力學(xué)模型ClassicalToxicokinetics生理毒代動力學(xué)模型Physiologicaltoxicokinetics40/51一、經(jīng)典毒代動力學(xué)模型41/51速率類型(typeofrate)依據(jù)化學(xué)物在機體內(nèi)轉(zhuǎn)運或轉(zhuǎn)化速率不一樣，分為--一級速率過程

(firstorderrateprocess)

指毒物在機體內(nèi)隨時間改變速率與其濃度成正比。特點:半衰期恒定(大多數(shù)毒物體內(nèi)過程屬這類)零級速率過程

(zeroorderrateprocess)指毒物在機體內(nèi)隨時間改變速率過程與濃度無關(guān)。特點:單位時間內(nèi)消除毒物量恒定(部分需要載體轉(zhuǎn)運或限速酶代謝毒物體內(nèi)過程屬這類)42/51房室模型(compartmentmodel)一室模型(one-compartmentmodel)多室模型(multi-compartmentmodel)

中央室(centralcompartment

)—血供豐富組織臟器

周圍室(peripheralcompartment)—血供少組織臟器室(Compartments)是指血液流速及與外源化學(xué)物親和性相同一批組織，不是真實生理/解剖部位43/51一室模型：化學(xué)物進入機體后瞬時均勻地分布至各部位i.v.bolusinjection吸收消除化學(xué)物44/51二室模型:外源化學(xué)物進入機體后，在一些部位(中央室)濃度快速達平衡，在另一些部位(周圍室)轉(zhuǎn)運有一個逐步分布與到達平衡過程i.v.bolusinjection化學(xué)物周圍室吸收消除中央室分布45/51基本參數(shù)消除半減期(t1/2)--化學(xué)物從機體降低二分之一所需時間，是表示消除速度參數(shù),單位min或h

表觀分布容積