2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)2021/3/29星期一1免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的基本機(jī)制

FundamentalMechanismsofImmuneCheckpointBlockadeTherapy詹姆斯·艾利森CANCERDISCOVERYAugust16,20182021/3/29星期一2腫瘤相關(guān)免疫反應(yīng)20世紀(jì)90年代，研究發(fā)現(xiàn)腫瘤相關(guān)免疫反應(yīng)是由T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫反應(yīng)，腫瘤抗原被抗原遞呈細(xì)胞識(shí)別、加工成的多肽分子與主要組織相容性復(fù)合體分子結(jié)合后遞呈至細(xì)胞表面，與T細(xì)胞表面的T細(xì)胞受體結(jié)合形成抗原識(shí)別的第一信號(hào)，在共刺激分子形成的第二活化信號(hào)作用下，T細(xì)胞被激活并增殖分化，發(fā)揮針對(duì)腫瘤的免疫反應(yīng)。2021/3/29星期一3T細(xì)胞活化需要兩個(gè)信號(hào)：第一信號(hào)：抗原呈遞細(xì)胞上的抗原肽-MHC分子復(fù)合物與T細(xì)胞受體TCR特異性識(shí)別結(jié)合。第二信號(hào)：T細(xì)胞與抗原呈遞細(xì)胞表面存在的許多配對(duì)協(xié)同刺激分子之間相互作用產(chǎn)生協(xié)同刺激信號(hào)，其中比較重要的是CD28與CD80/CD86/B7的結(jié)合。2021/3/29星期一4Fig.1ActivationofTcellsrequirestwosignals.2021/3/29星期一5免疫檢查點(diǎn)抑制劑作用機(jī)制參與抗腫瘤免疫反應(yīng)的T細(xì)胞活化后，其表面多種抑制性調(diào)節(jié)受體表達(dá)上調(diào)，與腫瘤細(xì)胞表面高表達(dá)的相應(yīng)配體結(jié)合，對(duì)免疫反應(yīng)產(chǎn)生抑制作用，下調(diào)腫瘤相關(guān)免疫反應(yīng)的強(qiáng)度。這些在免疫反應(yīng)過(guò)程中具有抑制性免疫調(diào)節(jié)作用的位點(diǎn)，被稱為免疫檢查點(diǎn)(immunecheckpoint)。目前研究較多的是程序性死亡受體1(programmedcelldeath1，PD-1)、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(cytotoxicTlymphocyteassociatedantigen-4，CTLA-4)等。2021/3/29星期一62021/3/29星期一7傳統(tǒng)意義上的免疫治療主要通過(guò)誘導(dǎo)產(chǎn)生或強(qiáng)化抗腫瘤免疫反應(yīng)進(jìn)行治療，但由于免疫檢查點(diǎn)等抑制性免疫調(diào)節(jié)作用的存在，往往不能產(chǎn)生持久有效的抗腫瘤免疫效應(yīng)，相當(dāng)于“邊踩油門邊踩剎車”。如能有效阻斷PD-1/PD-L1、CTLA-4等免疫檢查點(diǎn)的抑制性免疫調(diào)節(jié)作用，相當(dāng)于“松開(kāi)剎車再踩油門”，從而間接強(qiáng)化抗腫瘤免疫反應(yīng)，提高免疫治療效果。2021/3/29星期一8Fig.2BlockadeofimmunecheckpointstoenhanceTcellresponses.2021/3/29星期一92021/3/29星期一10已應(yīng)用于臨床的免疫檢查點(diǎn)抑制劑CTLA-4抑制劑：Ipilimumab（伊匹單抗）、Tremelimumab（曲美莫單抗）等用于治療黑色素瘤等PD-1抑制劑：Nivolumab（納武單抗）、Pembrolizumab（派姆單抗）、Pidilizumab（匹利珠單抗）等用于治療黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎癌、霍奇金淋巴瘤等2021/3/29星期一112021/3/29星期一12心血管疾病的免疫治療

ANewEraofTargetingPathogenicImmuneMechanismsinCardiovascularDiseaseKoreanCircJ.2018Oct2021/3/29星期一13心血管病發(fā)病中的免疫炎癥反應(yīng)學(xué)說(shuō)逐漸被學(xué)術(shù)界接受，研究證實(shí)擴(kuò)張型心肌?。―CM）、急性心肌梗死、慢性心力衰竭、動(dòng)脈粥樣硬化和高血壓的發(fā)病均與炎癥免疫有關(guān)。針對(duì)發(fā)病機(jī)制開(kāi)展的免疫學(xué)治療正在形成心血管疾病治療的新模式。2021/3/29星期一142021/3/29星期一15炎癥細(xì)胞和免疫反應(yīng)在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生中的作用：低密度脂蛋白(LDL)沉積在內(nèi)皮空間，積累的LDL被氧化為OxLDL，激活內(nèi)皮。冠狀動(dòng)脈危險(xiǎn)因素也激活內(nèi)皮細(xì)胞，誘導(dǎo)粘附分子。單核細(xì)胞利用粘附分子進(jìn)入內(nèi)皮下空間，分化為巨噬細(xì)胞，吞噬OxLDL，轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞。OxLDL顆粒的蛋白質(zhì)成分通過(guò)巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞(DCs)處理后作為抗原提呈給T細(xì)胞。T細(xì)胞分化為效應(yīng)T細(xì)胞(Th1,Th2,Th17)，釋放細(xì)胞因子和趨化因子，刺激平滑肌細(xì)胞(SMC)遷移等炎癥反應(yīng)。遷移的SMCs將其表型從收縮型SMCs轉(zhuǎn)變?yōu)楹铣尚汀：铣尚蚐MCs和泡沫細(xì)胞有助于形成動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，包括脂質(zhì)核心和纖維帽的形成。由Th1分泌的IFN-γ、由DCs和巨噬細(xì)胞分泌的IL-12等促動(dòng)脈粥樣硬化細(xì)胞因子使病變惡化，可能與斑塊不穩(wěn)定有關(guān)，并導(dǎo)致斑塊破裂。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞亞群)抑制效應(yīng)T細(xì)胞活化、分化為效應(yīng)T細(xì)胞,并通過(guò)分泌表達(dá)下調(diào)樹(shù)突狀細(xì)胞的抗原呈遞的抗炎細(xì)胞因子包括白介素(IL)-10和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)。耐受性DCs以CD80/CD86表達(dá)下調(diào)為特征，通過(guò)誘導(dǎo)Treg細(xì)胞或抑制效應(yīng)T細(xì)胞維持對(duì)自身抗原的耐受性。B細(xì)胞產(chǎn)生的免疫球蛋白也被認(rèn)為在動(dòng)脈粥樣硬化形成中起作用。2021/3/29星期一16心血管病免疫發(fā)病機(jī)理與治療靶點(diǎn)選擇先天性免疫應(yīng)答先天性免疫應(yīng)答是機(jī)體在長(zhǎng)期發(fā)育和進(jìn)化過(guò)程中逐漸建立起來(lái)的一系列防御功能,能夠非特異性地阻擋或清除入侵體內(nèi)的病原微生物以及體內(nèi)出現(xiàn)的突變衰老和死亡細(xì)胞。白細(xì)胞介素(IL)-1是急性和慢性炎癥的最上游促炎遞質(zhì),也是最強(qiáng)大的先天免疫誘導(dǎo)劑之一。IL-1可以通過(guò)正反饋促進(jìn)自身的生成,也可以誘導(dǎo)多種次級(jí)炎癥遞質(zhì)(包括IL-6)的合成和表達(dá)。IL-1β被證實(shí)可以通過(guò)促凝誘導(dǎo)白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附等機(jī)制促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展。因此，IL-1β可以作為冠心病抗炎癥治療的重要靶點(diǎn)。2021/3/29星期一17心血管病免疫發(fā)病機(jī)理與治療靶點(diǎn)選擇獲得性免疫應(yīng)答系列研究發(fā)現(xiàn)急性心肌梗死和急性病毒性心肌炎患者體內(nèi)Th1細(xì)胞/Th17細(xì)胞功能亢進(jìn),慢性心力衰竭和DCM患者循環(huán)中IL-10降低調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs)數(shù)目下降和抑制功能降低,據(jù)此提出心力衰竭T細(xì)胞亞群功能失衡的免疫發(fā)病機(jī)制[1]調(diào)節(jié)Th細(xì)胞亞群是改善獲得性免疫應(yīng)答介導(dǎo)心血管病損傷的途徑之一。自身抗體產(chǎn)生導(dǎo)致DCM已經(jīng)得到大量研究證據(jù)。在DCM患者血清中發(fā)現(xiàn)新型的抗L型鈣通道抗體(CC-AAbs),與抗體陰性組相比,抗體陽(yáng)性組室性心動(dòng)過(guò)速發(fā)生率高(59%vs24.4%,P=0.002),隨訪(328)個(gè)月猝死率高(20.5%vs4.9%,P=0.045)。阻止抗心肌抗體介導(dǎo)心肌損傷是DCM有效的治療方法。2021/3/29星期一18心血管病免疫學(xué)治療心血管病抗炎癥治療JUPITER研究提示,他汀治療可以降低LDL-C和炎癥指標(biāo),其臨床獲益可能同時(shí)來(lái)自對(duì)LDL-C和炎癥的調(diào)控。CANTOS臨床試驗(yàn)是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲和安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn),針對(duì)既往患有心肌梗死合并高心血管事件風(fēng)險(xiǎn)患者10061例,在冠心病二級(jí)預(yù)防治療基礎(chǔ)上,應(yīng)用卡納單抗每3個(gè)月皮下注射,150mg卡納單抗組主要心血管事件(非致死性心梗、卒中和心血管死亡)顯著降低15%,顯著降低血漿hs-CRP水平;同時(shí)顯著降低癌癥病死率,尤其是降低肺癌發(fā)病率與病死率。CANTOS研究的重要意義是證實(shí)單純抗炎癥治療可以減少冠心病患者的心血管事件。2021/3/29星期一19心血管病免疫學(xué)治療阻止抗心肌自身抗體的治療大多數(shù)病毒性心肌炎和DCM患者可檢測(cè)出抗心肌抗體,這些抗體可以引起全因死亡與猝死。J-CHF前瞻性隨機(jī)多中心臨床研究117例日本慢性心力衰竭患者抗β1AR抗體與3個(gè)不同劑量卡維地洛治療的療效,抗體陽(yáng)性組56周治療LVEF（左室射血分?jǐn)?shù)）顯著增加(P=0.05),抗體高滴度組LVEDV（左室舒張末期容積）和LVEF顯著改善(P<0.005和P=0.04);抗體陰性組主要終點(diǎn)事件2.5mg比其他劑量治療顯著升高，抗體陽(yáng)性組3種劑量沒(méi)有差異，提示抗β1AR抗體存在與卡維地洛治療慢性心衰獲益有關(guān)。2021/3/29星期一20心血管病免疫學(xué)治療心血管病免疫吸附治療免疫吸附治療源于探索DCM的免疫機(jī)制,1996年Wallukat等用Ig-Therasorb吸附清除抗β1-受體抗體使DCM患者心功能明顯改善。近20年免疫吸附和免疫球蛋白補(bǔ)充(IA/IgG)治療DCM的模式逐漸成熟,已經(jīng)開(kāi)展的多個(gè)單中心臨床試驗(yàn)均取得良好療效,因此被作為IB類推薦寫(xiě)入2016年美國(guó)血液凈化治療指南。最近日本完成一項(xiàng)多中心臨床試驗(yàn)(10個(gè)中心，44例患者),40例患者經(jīng)過(guò)IA/IgG治療后LVEF得到顯著改善(P=0.0015),心胸比減少(P=0.0010),NYHA心功能(P<0.0001)、6分鐘步行距離(P=0.0022)和最大氧耗量(P=0.0074)均顯著改善,自身抗體積分高的患者LVEF改善明顯,但抗體積分低的患者無(wú)效。2021/3/29星期一21心血管病免疫學(xué)治療單克隆抗體與治療性疫苗隨著免疫治療技術(shù)的發(fā)展,針對(duì)血脂異常和高血壓的免疫學(xué)治療也展現(xiàn)出廣闊的前