12024/5/3降糖藥物使用及注意事項是由多種病因引起以慢性高血糖為特征的代謝紊亂。糖尿病定義第2頁,共67頁，2024年2月25日，星期天疾病分類1型糖尿病2型糖尿病妊娠期糖尿病繼發(fā)性糖尿病第3頁,共67頁，2024年2月25日，星期天第4頁,共67頁，2024年2月25日，星期天1型糖尿病

1型糖尿病是一種自身免疫疾病。

1型糖尿病多發(fā)生于青少年，因胰島素分泌缺乏，依賴外源性胰島素補充以維持生命。

第5頁,共67頁，2024年2月25日，星期天1型糖尿病特點

青少年多見發(fā)病較急，癥狀明顯容易發(fā)生急性酮癥酸中毒多為免疫介導發(fā)生口服藥治療無效需終身胰島素治療第6頁,共67頁，2024年2月25日，星期天2型糖尿病

2型糖尿病是成人發(fā)病型糖尿病，多在35~40歲之后發(fā)病，占糖尿病患者90%以上。第7頁,共67頁，2024年2月25日，星期天2型糖尿病的特點成年人多見，但目前有年輕化趨勢起病緩慢，癥狀常不明顯多為遺傳因素加不良生活方式引起初期口服藥治療有效第8頁,共67頁，2024年2月25日，星期天1型糖尿病2型糖尿病遺傳易感有關聯(lián)強環(huán)境病毒感染危險因素機制胰島素絕對不足胰島素抵抗、分泌缺陷胰腺病理殘存10%β細胞殘存30%β細胞以上年齡青少年成年人癥狀三多一少明顯不明顯體型少肥胖肥胖/脂分布異常酮癥易發(fā)生不易發(fā)生治療胰島素口服藥，胰島素第9頁,共67頁，2024年2月25日，星期天妊娠糖尿病

妊娠糖尿病是指婦女在懷孕期間患上的糖尿病?；颊咴谌焉镏筇悄虿∽詣酉?。妊娠糖尿病更容易發(fā)生在肥胖和高齡產(chǎn)婦。有將近30%的妊娠糖尿病婦女以后可能發(fā)展為2型糖尿病。繼發(fā)性糖尿病

胰腺炎、癌、胰大部切除長期大量使用糖皮質(zhì)激素

第10頁,共67頁，2024年2月25日，星期天臨床表現(xiàn)三多一少第11頁,共67頁，2024年2月25日，星期天第12頁,共67頁，2024年2月25日，星期天第13頁,共67頁，2024年2月25日，星期天并發(fā)癥急性并發(fā)癥糖尿病酮癥酸中毒高滲性非酮癥糖尿病昏迷第14頁,共67頁，2024年2月25日，星期天慢性并發(fā)癥大血管病變微血管病變神經(jīng)病變眼的病變糖尿病足

第15頁,共67頁，2024年2月25日，星期天糖尿病的治療原則：早期治療、長期治療、綜合治療、治療措施個體化。治療目標：使血糖達到或接近正常水平，糾正代謝紊亂，消除糖尿病癥狀，防止或延緩并發(fā)癥。方案：“五輛馬車”飲食、運動、藥物、糖尿病教育、自我血糖血測第16頁,共67頁，2024年2月25日，星期天第17頁,共67頁，2024年2月25日，星期天藥物治療

胰島素治療胰島素治療胰島素治療第18頁,共67頁，2024年2月25日，星期天降糖藥物口服降糖藥物GLP-1受體激動劑胰島素第19頁,共67頁，2024年2月25日，星期天口服降糖藥物分類雙胍類磺酰脲類格列奈類α-糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類DPP-VI抑制劑陳新謙,金有豫,湯光.新編藥物學[M].第15版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2003,609-619.第20頁,共67頁，2024年2月25日，星期天各類口服降糖藥物作用機理

糖苷酶抑制劑延緩腸道碳水化合物吸收噻唑烷二酮類增加骨骼肌細胞攝取葡萄糖，減少脂肪組織中的脂肪分解磺脲類促進胰島細胞分泌胰島素格列奈類促進胰島細胞分泌胰島素二甲雙胍減少肝臟葡萄糖產(chǎn)生增加葡萄糖攝取第21頁,共67頁，2024年2月25日，星期天雙胍類藥物：二甲雙胍、苯乙雙胍作用機制：促進脂肪組織對葡萄糖的攝取和利用降低葡萄糖在腸的吸收抑制肝糖原的分解及糖的異生抑制胰高血糖素的釋放第22頁,共67頁，2024年2月25日，星期天雙胍類作用特點：降低糖尿病患者的血糖對正常人的空腹血糖無影響，但可降餐后血糖。對胰島功能喪失者仍有效第23頁,共67頁，2024年2月25日，星期天雙胍類作用特點：降低糖尿病患者的血糖對正常人的空腹血糖無影響，但可降餐后血糖。對胰島功能喪失者仍有效適應癥：輕癥糖尿病患者，尤其適用于肥胖及單用飲食控制無效者。第24頁,共67頁，2024年2月25日，星期天雙胍類不良反應：嚴重的是乳酸性酸血癥苯乙雙胍（70年后棄用）胃腸道反應肝、腎損害第25頁,共67頁，2024年2月25日，星期天雙胍類禁用于：血肌酐水平男性>1.5mg/dL，女性>1.4mg/dL或腎小球濾過率<60ml/min/1.73m2肝功能不全嚴重感染缺氧或接受大手術的患者中華醫(yī)學會糖尿病學分會.中國2型糖尿病防治指南征求意見稿.2013.第26頁,共67頁，2024年2月25日，星期天磺酰脲類第一代甲磺丁脲（tolbutamide）氯磺丙脲（chlorpropamide）格列本脲（glibenclamide）格列吡嗪(glipizide)格列美脲(glimepride)第二代格列齊特(gliclazipe)格列喹酮(gliquidone)第三代宋滇平,胡睿婷.磺脲類藥物的低血糖風險[J].藥品評價.2012,9(4):28-32.楊文英.磺脲類應用專家共識[J].中華內(nèi)分泌雜志,2004,20(4):4a1-4.第27頁,共67頁，2024年2月25日，星期天磺酰脲類作用機制：1、降血糖作用刺激胰島素β細胞釋放胰島素增加胰島素與靶組織的結合能力通過激活糖原合成酶和3-磷酸甘油脂肪酰轉(zhuǎn)移酶，

促進葡萄糖的利用及糖原和脂肪的合成。特點：對胰島功能喪失者（1型糖尿病和胰腺切除）無效對正常人及糖尿病患者均有降糖作用第28頁,共67頁，2024年2月25日，星期天2.對水排泄的影響（格列本脲、氯磺丙脲）促進ADH分泌和增強ADH作用抗利尿作用尿崩癥對腎性尿崩癥無效磺酰脲類第29頁,共67頁，2024年2月25日，星期天磺酰脲類第30頁,共67頁，2024年2月25日，星期天磺酰脲類不適合于以下情況：1、1型糖尿病。2、妊娠及哺乳期。3、嚴重肝、腎功能不全。輕度腎功能不全只能使用格列喹酮、瑞格列奈，不能使用其他磺脲類降糖藥。4、糖尿病病人發(fā)生嚴重感染、急性心肌梗死、嚴重創(chuàng)傷及手術期間。5、糖尿病發(fā)生急性代謝紊亂，如酮癥酸中毒或高滲性昏迷期間。6、已出現(xiàn)嚴重的糖尿病性視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變及腎臟病變。第31頁,共67頁，2024年2月25日，星期天磺酰脲類適合服用磺脲類降糖藥治療的患者：1、經(jīng)飲食和運動治療，血糖控制仍不好的患者。2、有一定胰島素分泌的2型糖尿病患者。3、體重正?；蛘咂p的患者。

第32頁,共67頁，2024年2月25日，星期天不良反應：

1.低血糖癥。2.體重增加。

3.其它，如消化道反應、皮膚過敏反應、血細胞減少、頭暈、視力模糊、身體平衡功能發(fā)生障礙等神經(jīng)系統(tǒng)反應。

新型磺酰脲類降糖藥較少引起低血糖藥物過量→持久的低血糖(氯磺丙脲)磺酰脲類第33頁,共67頁，2024年2月25日，星期天格列奈類瑞格列奈是第一個餐時血糖調(diào)節(jié)藥。非磺酰脲類口服降糖藥，但作用機制同磺酰脲類。主要用于治療2型糖尿病。低血糖發(fā)生率較磺酰脲類低；不易致過敏反應。第34頁,共67頁，2024年2月25日，星期天格列奈類常見副作用是低血糖和體重增加，但低血糖的發(fā)生頻率和程較磺脲類藥物輕。第35頁,共67頁，2024年2月25日，星期天格列奈類適用于２型糖尿病患者。但下列患者禁用：1、并發(fā)糖尿病酮癥酸中毒的患者；2、１型糖尿病患者；3、伴有肝腎功能嚴重受損的糖尿病患者；4、處于孕期或哺乳期的女性第36頁,共67頁，2024年2月25日，星期天α-糖苷酶抑制劑作用機制：通過與α-葡萄糖苷酶相互競爭，從而抑制寡糖分解為單糖，減少小腸中碳水化合物的吸收，控制餐后血糖的升高。阻止腸道對多糖的吸收和利用，一般不會引起低血糖反應。主要不良反應為腹脹、排氣多等，一般服用3～4周后可自行緩解。胃腸道有病變者不宜服用。第37頁,共67頁，2024年2月25日，星期天α-糖苷酶抑制劑此類藥物適用于１型、２型糖尿病患者。下列糖尿病患者不宜使用：1、18歲以下的糖尿病患者；2、孕期及哺乳期的女性糖尿病患者；3、有肝、腎功能損害的糖尿病患者；4、伴有酮癥酸中毒或重癥感染的糖尿病患者。目前，常用的α葡萄糖苷酶抑制劑是阿卡波糖片。第38頁,共67頁，2024年2月25日，星期天噻唑烷二酮類羅格列酮吡格列酮曲格列酮(肝毒性大)環(huán)格列酮恩格列酮胰島素增敏藥------噻唑烷酮類化合物第39頁,共67頁，2024年2月25日，星期天噻唑烷二酮類作用機制：為PPAR-γ激動劑。在多種水平降低機體胰島素抵抗，增強胰島素的敏感性。增強組織攝取和氧化葡萄糖，增加糖原和脂肪的合成，減少糖原分解和肝糖輸出，降低血糖和血漿游離脂肪酸，減輕對β細胞的“糖毒性”和“脂毒性”作用。

第40頁,共67頁，2024年2月25日，星期天作用機制第41頁,共67頁，2024年2月25日，星期天噻唑烷二酮類藥理作用：1、改善胰島素抵抗、降低高血糖2、改善脂肪代謝紊亂（TG↓TC↑HDL↑FAA↓）3、對2型糖尿病血管并發(fā)癥的防治作用

4、改善胰島β細胞的功能

第42頁,共67頁，2024年2月25日，星期天提高靶組織對胰島素敏感性改善胰島素抵抗降低血糖減少脂肪動員FAA生成減少(血脂降低)改善高胰島素血癥改善脂質(zhì)代謝紊亂防治2型糖尿病血管并發(fā)癥（抗AS）減輕高胰島素血癥及FAA所致胰腺毒性

保護β細胞改善胰島β細胞的功能第43頁,共67頁，2024年2月25日，星期天噻唑烷二酮類適應癥：主要用于治療胰島素抵抗和2型糖尿病。不良反應：呼吸道感染、頭痛、輕度貧血、體液潴留、體重增加、肌痛、增加心血管風險，可引起程度不等的肝毒性。第44頁,共67頁，2024年2月25日，星期天噻唑烷二酮類下列病人禁用格列酮類藥物：伴有水腫的糖尿病患者；伴有嚴重肝臟病變的糖尿病患者；１型糖尿病患者；伴有糖尿病酮癥酸中毒的患者；孕期及哺乳期的女性糖尿病患者；18歲以下的糖尿病患者。第45頁,共67頁，2024年2月25日，星期天DPP-VI抑制劑DPP-VI抑制劑通過抑制DPP-VI而減少GLP-1在體內(nèi)的失活，增加GLP-1在體內(nèi)的水平。GLP-1以葡萄糖濃度依賴的方式增強胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌。第46頁,共67頁，2024年2月25日，星期天GLP-1激動劑和DPP-4抑制劑第47頁,共67頁，2024年2月25日，星期天DPP-VI抑制劑通過調(diào)節(jié)α及β細胞功能降低血糖食物攝入胃胃腸道腸α細胞：β細胞:DPP4抑制劑胰島素釋放增加和延長GLP-1和GIP對β細胞的作用：增加和延長GLP-1對α細胞的作用:胰高血糖素分泌腸促胰素第48頁,共67頁，2024年2月25日，星期天DPP-VI抑制劑目前已上市藥物：西格列汀、沙格列汀、維格列汀、利格列汀、阿格列汀。適應癥：適用于成人2型糖尿病患者的血糖控制；不能用于1型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒患者；不推薦用于妊娠期、哺乳期婦女和兒童。特點：單獨使用不增加低血糖發(fā)生的風險，不

增加體重。第49頁,共67頁，2024年2月25日，星期天DPP-VI抑制劑不良反應：常見不良反：有惡心、嘔吐、咽炎、頭痛、上呼吸道感染等；少見不良反應：超敏反應、血管神經(jīng)水腫、肝酶升高、腹瀉咳嗽等，另有研究發(fā)現(xiàn)沙格列汀可明顯增加糖尿病患者的心衰住院風險。

第50頁,共67頁，2024年2月25日，星期天GLP-1受體激動劑GLP-1：一種由31個氨基酸組成的肽鏈。由胃腸道L細胞分泌。通過進食反應分泌(直接腔內(nèi)刺激和間接神經(jīng)刺激)?？勺饔糜谝认佴?/p>

細胞和

α

細胞、胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及心臟等。BarnettAH.TheroleofGLP-1mimeticsandbasalinsulinanaloguesintype2diabetesmellitus:guidancefromstudiesofliraglutide.DiabetesObesMetab.2012,14(4):304-314.

第51頁,共67頁，2024年2月25日，星期天GLP-1對胰島細胞作用葡萄糖依賴性胰島素分泌胰高糖素分泌生長抑素分泌肝糖輸出胰島素合成胰島細胞:β-細胞

-細胞

-細胞第52頁,共67頁，2024年2月25日，星期天保護與改善功能胃排空與胃酸分泌GLP-1飽食感食物攝取學習和記憶功能神經(jīng)保護作用Kieffer,Habener.EndocrRev1999;20:876–913.Flintetal.JClinInvest1998;101:515–20.Wettergrenetal.DigDisSci1993;38:665–73.GLP-1對胃腸、心臟以及神經(jīng)系統(tǒng)的作用第53頁,共67頁，2024年2月25日，星期天ZhaoT,ParikhP,BhashyamS,etal.Directeffectsofglucagon-likepeptide-1onmyocardialcontractilityandglucoseuptakeinnormalandpostischemicisolatedrathearts.JPharmacolExpTher,2006,317(3):1106–1113.

GLP-1可能對心血管系統(tǒng)產(chǎn)生的作用心臟

(心肌)增加葡萄糖攝入

(非胰島素機制)

一氧化氮合成p38MAP激酶活性GLUT-1轉(zhuǎn)運活化凋亡激酶血管系統(tǒng)一氧化氮依賴性血管舒張在培養(yǎng)的內(nèi)皮細胞中減少由TNF

介導的PAI-1分泌腎當鈉過載以及容量擴張時增加排鈉和利尿

GLP-1第54頁,共67頁，2024年2月25日，星期天血糖逐漸惡化，低血糖風險增加心血管風險增加體重增加β細胞功能逐漸減退GLP-1藥理作用心血管保護作用，降低收縮壓第55頁,共67頁，2024年2月25日，星期天利拉魯肽與艾塞那肽比較利拉魯肽艾塞那肽用法qdbid同源性高（97%）低（53%）抗體是否影響降糖療效無影響高滴度影響降糖惡心持續(xù)時間短長HbA1C降幅大較小第56頁,共67頁，2024年2月25日，星期天GLP-1受體激動劑不良反應常見不良反應：惡心、嘔吐、腹瀉、消化不良、食欲下降、低血糖等。罕見不良反應：胰腺炎、皮疹等。第57頁,共67頁，2024年2月25日，星期天胰島素的結構胰島素由胰島β細胞分泌，是由51個氨基酸組成的雙鏈多肽激素。A鏈：21個氨基酸B鏈：30個氨基酸A鏈與B鏈由三條二硫鍵連接而成B鏈A鏈ssssss第58頁,共67頁，2024年2月25日，星期天

胰島素分泌的正常生理狀態(tài)（1）

基礎分泌：24h在非進食狀態(tài)下，受升糖激素的影響，主要受腎上腺糖皮質(zhì)激素及生長激素分泌影響。第59頁,共67頁，2024年2月25日，星期天胰島素分泌的正常生理狀態(tài)（2）

餐后分泌：β細胞的胰島素分泌受葡萄糖傳感器調(diào)控。第60頁,共67頁，2024年2月25日，星期天

正常人群胰島素和血糖特征10胰島素血糖早餐午餐晚餐79111357302010081224689a.m.p.m.7550250基礎胰島素基礎血糖胰島素(μU/mL)血糖(mg/dL)時間第61頁,共67頁，2024年2月25日，星期天

胰島素的分泌時相第一時相：快速分泌相

β細胞接受靜脈注射葡萄糖刺激，在0.5-1

分鐘的潛伏期后出現(xiàn)快速分泌峰，持續(xù)5-10分鐘后減弱。

第二時相：延遲分泌相快速分泌相后出現(xiàn)的緩慢但持久的分泌峰，峰值在刺激后30分鐘出現(xiàn)。0204060801000306090Time(mins)第一時相第二時相時間(分鐘)血漿胰島素mU/L靜脈注射葡萄糖后胰島素的分泌胰島素分泌的正常生理狀態(tài)（3）第62頁,共67頁，2024年2月25日，星期天胰島素的分類(1)按