第八章：注射劑與滴眼劑注射劑和滴眼劑醫(yī)學(xué)知識(shí)講座1/35注射劑分類與特點(diǎn)：注射劑(injection)系指藥品與適宜溶劑或分散介質(zhì)制成供注入體內(nèi)溶液、乳狀液或混懸液及供臨用前配成溶液或混懸液粉末或濃溶液無(wú)菌制劑。注射劑和滴眼劑醫(yī)學(xué)知識(shí)講座2/35(一)注射劑分類按分散系統(tǒng)，注射劑可分為四種類型：1.溶液型注射劑。2.乳劑型注射劑。3.混懸型注射劑。4.注射用無(wú)菌粉末。注射劑和滴眼劑醫(yī)學(xué)知識(shí)講座3/35(二)注射劑特點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)：1.藥效快速、劑量準(zhǔn)確、作用可靠2.適合用于不宜口服藥品3.適合用于不能口服給藥病人4.能夠產(chǎn)生局部作用5.能夠產(chǎn)生定向作用缺點(diǎn)：1.使用不方便2.安全性不及口服制劑3.制造過(guò)程復(fù)雜注射劑和滴眼劑醫(yī)學(xué)知識(shí)講座4/35(一)注射劑給藥路徑依據(jù)醫(yī)療上需要，注射劑給藥路徑主要有靜脈注射、脊椎腔注射、肌內(nèi)注射、皮下注射和皮內(nèi)注射等五種。注射劑和滴眼劑醫(yī)學(xué)知識(shí)講座5/35(二)注射劑質(zhì)量要求因?yàn)樽⑸鋭┲苯幼⑷肴梭w內(nèi)部，所以必須確保注射劑質(zhì)量，以確保用藥安全，注射劑質(zhì)量要求有：1.無(wú)菌2.無(wú)熱原3.可見(jiàn)異物(澄明度)4.安全性5.滲透壓6.pH7.穩(wěn)定性8.降壓物質(zhì)9.澄清度10.不溶性微粒注射劑和滴眼劑醫(yī)學(xué)知識(shí)講座6/35注射劑溶劑與附加劑注射用水：(一)制藥用水，純化水、注射用水和滅菌注射用水《中國(guó)藥典》年版所收載制藥用水分為飲用水、純化水、注射用水和滅菌注射用水。制藥用水原水通常為飲用水(天然水經(jīng)凈化處理所得水)。(二)注射用水質(zhì)量要求注射用水質(zhì)量要求在《中國(guó)藥典》年版中有嚴(yán)格要求。除普通蒸餾水檢驗(yàn)項(xiàng)目如pH值、氨、氯化物、硫酸鹽與鈣鹽、硝酸鹽與亞硝酸鹽、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物及重金屬等均應(yīng)符合要求外，還必須經(jīng)過(guò)細(xì)菌內(nèi)毒素(熱原)檢驗(yàn)和無(wú)菌檢驗(yàn)。注射劑和滴眼劑醫(yī)學(xué)知識(shí)講座7/35(三)原水處理原水預(yù)處理是指采取適當(dāng)方法最大程度地除去天然水中不溶性雜質(zhì)、可溶性鹽類、微生物及熱原等，以確保注射用水質(zhì)量。原水處理方法主要有離子交換法與電滲析法及反滲透法等，離子交換法制得離子交換水主要供蒸餾法制備注射用水使用，也可用于洗瓶，但不得用來(lái)配制注射液，因其除熱原還不徹底，有時(shí)帶有乳光。(四)蒸餾法制備注射用水本法是制備注射用水最有效方法。注射劑和滴眼劑醫(yī)學(xué)知識(shí)講座8/35注射用油：注射用油應(yīng)無(wú)異臭，無(wú)酸敗味。《中國(guó)藥典》二部關(guān)于注射用大豆油詳細(xì)要求為：碘值為126～140；皂化值為188～195；酸值小于0.1；過(guò)氧化物、不皂化物、堿性雜質(zhì)、重金屬、砷鹽、脂肪酸組成和微生物程度等應(yīng)符合要求。另外，還用芝麻油、茶油等。注射劑和滴眼劑醫(yī)學(xué)知識(shí)講座9/35酸值、碘值、皂化值酸值、碘值、皂化值是評(píng)定注射用油主要指標(biāo)。酸值說(shuō)明油中游離脂肪酸多少，酸值高質(zhì)量差，也能夠看出酸敗程度。碘值說(shuō)明油中不飽和鍵多少，碘值高，則不飽和鍵多，油易氧化，不適合注射用。皂化值表示油中游離脂肪酸和結(jié)合成酯脂肪酸總量多少，可看出油種類和純度。注射劑和滴眼劑醫(yī)學(xué)知識(shí)講座10/35考慮到油脂氧化過(guò)程中，有生成過(guò)氧化物可能性，故對(duì)注射用油中過(guò)氧化物要加以控制。植物油是由各種脂肪酸甘油酯所組成。在貯存時(shí)與空氣、光線接觸，時(shí)間較長(zhǎng)往往發(fā)生化學(xué)改變，產(chǎn)生特異刺激性臭味、稱為酸敗。酸敗油脂產(chǎn)生低分子分解產(chǎn)物如醛類、酮類和低級(jí)脂肪酸。這么油，就不可能符合注射用油標(biāo)準(zhǔn)。注射用油應(yīng)貯于避光密閉潔凈容器中，防止日光、空氣接觸，還可考慮加入抗氧劑等。注射劑和滴眼劑醫(yī)學(xué)知識(shí)講座11/35其它注射用溶劑對(duì)于不溶或難溶于水或在水溶液中不穩(wěn)定藥品，常依據(jù)藥品性質(zhì)選取其它溶劑或復(fù)合溶劑。以增加藥品溶解度、預(yù)防水解及增加穩(wěn)定性。1.乙醇適合用于在水中溶解度小或不穩(wěn)定，而在稀醇中穩(wěn)定藥品。本品與水、甘油等可任意混合。2.甘油本品黏度和刺激性均較大，不宜單獨(dú)使用。與水或醇可任意混合。利用它對(duì)許多藥品含有較大溶解性特點(diǎn)，常與乙醇、丙二醇、水等混合應(yīng)用。注射劑和滴眼劑醫(yī)學(xué)知識(shí)講座12/353.丙二醇，即1，2-丙二醇，本品與水、乙醇、甘油相混溶，丙二醇溶解范圍較廣，有一定刺激性。能溶解各種揮發(fā)油。在注射劑中，本品在普通情況下穩(wěn)定，但高溫下(250℃以上)可被氧化，丙二醇已廣泛用作注射用溶劑，其特點(diǎn)是溶解范圍較廣?？晒┘∪?、靜脈等給藥。采取丙二醇為溶劑有地西泮注射液。常與水制成復(fù)合溶劑使用，慣用濃度為l％～30％。注射劑和滴眼劑醫(yī)學(xué)知識(shí)講座13/354.聚乙二醇：PEG300～400.可用作注射用溶劑，PEG400，相對(duì)密度1.125，黏度0.73cPa?s，無(wú)色略有微臭液體，能與水、乙醇相混合，化學(xué)性穩(wěn)定，常作注射用溶劑。如塞替派注射液。毒性：PEG400小白鼠腹腔注射LD50為4.2g/kg。大白鼠皮下注射PEG400，10mL／kg，未見(jiàn)持久損害，結(jié)果與丙二醇相同。慣用濃度為1％～50％。注射劑和滴眼劑醫(yī)學(xué)知識(shí)講座14/35熱原熱原概念：熱原(pyrogens)從廣義概念說(shuō)，是指微量即能引發(fā)恒溫動(dòng)物體溫異常升高物質(zhì)總稱。是微生物代謝產(chǎn)物。大多數(shù)細(xì)菌都能產(chǎn)生熱原，致熱能力最強(qiáng)是革蘭陰性桿菌所產(chǎn)生熱原，真菌甚至病毒也能產(chǎn)生熱原。注射劑和滴眼劑醫(yī)學(xué)知識(shí)講座15/35含有熱原輸液注入人體，大約半小時(shí)以后，就使人體產(chǎn)生發(fā)冷、寒戰(zhàn)、體溫升高、出汗、惡心嘔吐等不良反應(yīng)，有時(shí)體溫可升至40％，嚴(yán)重者出現(xiàn)昏迷、虛脫，甚至有生命危險(xiǎn)。熱原反應(yīng)溫度改變曲線，因熱原種類不一樣而有差異。普通先經(jīng)過(guò)一個(gè)短潛伏期后，溫度略微上升，然后又略微下降，接著又很快上升，并出現(xiàn)一個(gè)高峰。注射劑和滴眼劑醫(yī)學(xué)知識(shí)講座16/35熱原是微生物產(chǎn)生一個(gè)內(nèi)毒素，它存在于細(xì)菌細(xì)胞膜和固體膜之間。內(nèi)毒素是由磷脂、脂多糖和蛋白質(zhì)所組成復(fù)合物，其中脂多糖是內(nèi)毒素主要成份，含有尤其強(qiáng)熱原活性，因而大致能夠認(rèn)為內(nèi)毒素=熱原=脂多糖。脂多糖化學(xué)組成因菌種不一樣而異。熱原分子量普通為l×106左右。注射劑和滴眼劑醫(yī)學(xué)知識(shí)講座17/35熱原性質(zhì)：1.耐熱性普通說(shuō)來(lái)，熱原在60％加熱1小時(shí)不受影響，100℃也不會(huì)發(fā)生熱解，在180℃3～4小時(shí)，250℃30～45分鐘或650℃1分鐘可使熱原徹底破壞。即使已經(jīng)發(fā)覺(jué)一些熱原含有熱不穩(wěn)定性，但在通常注射劑滅菌條件下，往往不足以破壞熱原，這點(diǎn)必須引發(fā)注意。2.濾過(guò)性熱原體積小，約在1～5μm之間，故普通濾器均可經(jīng)過(guò)，即使微孔濾膜，也不能截留；但活性炭能夠吸附熱原。3.水溶性熱原能溶于水。注射劑和滴眼劑醫(yī)學(xué)知識(shí)講座18/354.不揮發(fā)性熱原本身不揮發(fā)，但在蒸餾時(shí)，往往可隨水蒸氣霧滴帶入蒸餾水，故應(yīng)設(shè)法預(yù)防。5.其它熱原能被強(qiáng)酸、強(qiáng)堿所破壞，也能被強(qiáng)氧化劑如高錳酸鉀或過(guò)氧化氫所破壞，超聲波也能破壞熱原。注射劑和滴眼劑醫(yī)學(xué)知識(shí)講座19/35污染熱原路徑1.從注射用水中帶入這是注射劑出現(xiàn)熱原主要原因。蒸餾器結(jié)構(gòu)不合理，操作不妥，注射用水貯藏時(shí)間過(guò)長(zhǎng)都會(huì)污染熱原。故應(yīng)使用新鮮注射用水，最好隨蒸隨用。2.從原輔料中帶入輕易滋長(zhǎng)微生物藥品，如葡萄糖因貯存年久包裝損壞常致污染熱原。用生物方法制造藥品如右旋糖酐、水解蛋白或抗生素等常因熱原未除盡而引發(fā)發(fā)燒反應(yīng)。3.從容器、用具、管道和設(shè)備等帶入所以在生產(chǎn)中對(duì)這些容器用具等物要認(rèn)真處理洗滌潔凈，合格后方能使用。注射劑和滴眼劑醫(yī)學(xué)知識(shí)講座20/354.制備過(guò)程中污染制備過(guò)程中，因?yàn)槭覂?nèi)衛(wèi)生條件差，操作時(shí)間長(zhǎng)，裝置不密閉，均增加污染細(xì)菌機(jī)會(huì)，而可能產(chǎn)生熱原。5.從輸液器帶入有時(shí)輸液本身不含熱原，但仍發(fā)覺(jué)熱原反應(yīng)，這往往是因?yàn)檩斠浩骶呷巛斠旱跗课廴舅?。注射劑和滴眼劑醫(yī)學(xué)知識(shí)講座21/35熱原除去方法：1.高溫法2.酸堿法3.吸附法4.超濾法5.離子交換法6.凝膠濾過(guò)法7.反滲透法注射劑和滴眼劑醫(yī)學(xué)知識(shí)講座22/35溶解度及其影響原因：1.溶解度藥品溶解度(solubility)系指在一定溫度(氣體在一定壓力)下，在一定量溶劑中溶解藥品最大量?！吨袊?guó)典藥》年版關(guān)于溶解度有：極易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、極微溶解、幾乎不溶或不溶等提法。這些概念僅表示藥品大致溶解性能，至于準(zhǔn)確溶解度，普通以一份溶質(zhì)(1g或1ml)溶于若干毫升溶劑中表示。2.影響溶解度原因藥品溶解度受許多原因影響。(1)藥品極性；(2)溶劑；(3)溫度；(4)藥品晶型；(5)粒子大?。?6)加入第三種物質(zhì)。注射劑和滴眼劑醫(yī)學(xué)知識(shí)講座23/35增加藥品溶解度方法1.制成可溶性鹽難溶性弱酸和弱堿性藥品，可制成鹽而增加其溶解度。將含堿性基團(tuán)藥品如生物堿，加酸制成鹽類，以增加在水中溶解度。將酸性藥品加堿制成鹽增加水中溶解度。2.引入親水基因難溶性藥品分子中引入親水基團(tuán)可增加在水中溶解度。注射劑和滴眼劑醫(yī)學(xué)知識(shí)講座24/353.加入助溶劑難溶性藥品加入助溶劑可因形成絡(luò)合物、復(fù)合物等而增加溶解度。碘加碘化鉀可形成絡(luò)合物Kl3，而增加碘在水中溶解度。助溶劑可分為兩大類；一類是有機(jī)酸及其鈉鹽，如苯甲酸鈉、水楊酸鈉等；另一類是酰胺化合物，如烏拉坦、尿素、煙酰胺等。相關(guān)研究表明，部分難溶性藥品溶解度增加與助溶劑用量呈直線關(guān)系。注射劑和滴眼劑醫(yī)學(xué)知識(shí)講座25/354.使用混合溶劑混合溶劑是指能與水任意百分比混合、與水分子能形成氫鍵結(jié)合并能增加它們介電常數(shù)、能增加難溶性藥品溶解度那些溶劑。5.加入增溶劑在水中加入表面活性劑，可增加難溶性藥品溶解度，這種現(xiàn)象稱為增溶，加入表面活性劑稱為增溶劑，藥劑學(xué)中慣用添加增溶劑方法增加難溶性藥品溶解度。注射劑和滴眼劑醫(yī)學(xué)知識(shí)講座26/35溶解速度及其影響原因：溶解速度是指單位時(shí)間內(nèi)溶解藥品量。普通用單位時(shí)間內(nèi)溶液濃度增加量表示。有些藥品即使有較大溶解度，但要到達(dá)溶解平衡時(shí)間卻很長(zhǎng)。所以研究藥品溶解速度對(duì)加緊制劑調(diào)制速度，提升機(jī)體對(duì)藥品吸收和藥效有親密關(guān)系。注射劑和滴眼劑醫(yī)學(xué)知識(shí)講座27/35濾過(guò)概述：濾過(guò)系指使固液混合物經(jīng)過(guò)多孔性介質(zhì)，使固體沉積或截留在多孔性介質(zhì)上，而使液體經(jīng)過(guò)，從而到達(dá)固一液分離操作。通常，多孔性介質(zhì)稱濾過(guò)介質(zhì)或?yàn)V材，截留于濾過(guò)介質(zhì)上固體稱為濾餅，經(jīng)過(guò)濾過(guò)介質(zhì)液體稱為濾液。注射劑和滴眼劑醫(yī)學(xué)知識(shí)講座28/35濾過(guò)機(jī)理與影響原因1.濾過(guò)機(jī)理依據(jù)固體粒子在濾材中被截留方式不一樣，將濾過(guò)過(guò)程分類為介質(zhì)濾過(guò)和濾餅濾過(guò)。(1)介質(zhì)濾過(guò)：系指藥液經(jīng)過(guò)濾過(guò)介質(zhì)時(shí)固體粒子被濾過(guò)介質(zhì)截留而到達(dá)固液分離操作。(2)濾餅濾過(guò)：固體粒子聚集在濾過(guò)介質(zhì)表面之上，濾過(guò)攔截作用主要由所沉積濾餅起作用，這種濾過(guò)叫濾餅濾過(guò)。注射劑和滴眼劑醫(yī)學(xué)知識(shí)講座29/352.濾過(guò)影響原因①操作壓力越大則濾速越快，所以常采取加壓或減壓濾過(guò)法，但壓力過(guò)大時(shí)或?yàn)V過(guò)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，小微粒有可能漏下；②濾液黏度越大，則過(guò)濾速度越慢，因?yàn)橐后w黏度隨溫度升高而降低，為此常采取趁熱濾過(guò)；③濾材中毛細(xì)管半徑對(duì)濾過(guò)影響很大，毛細(xì)管越細(xì)，阻力越大，不易濾過(guò)，尤其是軟而易變形濾渣層輕易堵塞濾材毛細(xì)孔，慣用活性炭打底，增加孔徑，降低阻力；④濾速與濾層厚度成反比，故沉積濾餅量越多，則阻力越大，濾速越慢，常采取預(yù)濾過(guò)，以降低濾渣厚度。注射劑和滴眼劑醫(yī)學(xué)知識(shí)講座30/35濾器：凡能使懸浮液中液體經(jīng)過(guò)又將其中固體顆粒截留以到達(dá)固液分離目標(biāo)多孔物質(zhì)都可作濾過(guò)介質(zhì)，它是各種濾器關(guān)鍵組成部分，所以濾過(guò)介質(zhì)選取直接影響濾器生產(chǎn)能力及濾過(guò)效果。粗濾時(shí)慣用濾過(guò)介質(zhì)有濾紙、棉、綢布、尼龍布、滌綸布等。精濾時(shí)慣用濾過(guò)介質(zhì)有垂熔玻璃、砂濾棒、石棉板、微孔濾膜等。注射劑和滴眼劑醫(yī)學(xué)知識(shí)講座31/35注射劑制備注射劑容器和處理方法：(一)注射劑容器種類和式樣注射劑容器是由硬質(zhì)中性玻璃制成安瓿或其它式樣容器。因?yàn)樗芰瞎I(yè)發(fā)展，注射劑包裝也有采取塑料容器。為了降低污染，可使用塑料一次性注射器。安瓿式樣當(dāng)前采取有頸安瓶與粉末安瓿兩種，其容積通常為1、2、5、10、20ml幾個(gè)規(guī)格，另外還有曲頸安瓿。當(dāng)前國(guó)內(nèi)使用易折安瓿，即在安瓿上有一環(huán)或刻痕，用時(shí)不用挫刀就很易折斷，損壞率低，使用方便。此種安瓿又稱刻痕色點(diǎn)曲頸易折安須。注射劑和滴眼劑醫(yī)學(xué)知識(shí)講座32/35(二)安瓿質(zhì)量要求與注射劑穩(wěn)定性關(guān)系安瓿用來(lái)灌裝各種性質(zhì)不一樣注射劑，不但在制造過(guò)程中需經(jīng)高溫滅菌，而且要在各種不一樣環(huán)境下長(zhǎng)久貯藏。所以，藥液與玻璃表面在長(zhǎng)久接觸過(guò)程中能相互影響，往往使注射劑發(fā)生變質(zhì)現(xiàn)象。如pH值改變、沉淀、變色等。注射劑和滴眼劑醫(yī)學(xué)知識(shí)講座33/35(三)安瓿檢驗(yàn)為了確保注射劑質(zhì)量，安瓿要經(jīng)過(guò)一系列檢驗(yàn)。普通必須經(jīng)過(guò)物理和化學(xué)檢驗(yàn)。物理檢驗(yàn)：主要檢驗(yàn)安瓿外觀、尺寸、應(yīng)力、清潔度、熱穩(wěn)定性等，詳細(xì)要求及檢驗(yàn)方法，可參考中華人民共和國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)(安瓿)。