風(fēng)濕免疫病相關(guān)貧血

的診斷與治療進(jìn)展風(fēng)濕免疫病相關(guān)貧血的診斷與治療進(jìn)展一、概述風(fēng)濕免疫病相關(guān)貧血的診斷與治療進(jìn)展概述－1風(fēng)濕病亦稱結(jié)締組織病，臨床表現(xiàn)常伴有貧血，約半數(shù)患者在病程中出現(xiàn)輕度或中度貧血，有人稱之為：風(fēng)濕病性貧血（rheumaticanemia）目前，此病導(dǎo)致貧血的具體原因及機(jī)理尚不十分清楚。其中絕大多數(shù)屬慢性病性貧血，少數(shù)為自身免疫性溶血性貧血(AIHA)等。風(fēng)濕免疫病相關(guān)貧血的診斷與治療進(jìn)展概述－1風(fēng)濕病患者均可出現(xiàn)不同程度的貧血如系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)、多肌炎或皮肌炎(PM／DM)、風(fēng)濕熱、系統(tǒng)性硬皮病(PSS)、多動(dòng)脈炎、韋格內(nèi)肉芽腫、干燥綜合征(SS)、白塞病、結(jié)節(jié)病、混合結(jié)締組織病(MCTD)、重疊綜合征、脂膜炎等多數(shù)為正色素性貧血，部分為低色素性貧血風(fēng)濕免疫病相關(guān)貧血的診斷與治療進(jìn)展概述－2（類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并貧血）RA患者可伴發(fā)貧血、白細(xì)胞或血小板減少，也可為兩系或全血細(xì)胞減少，以貧血最為多見（15%～70%），其次為不同程度的出血(20%～30%）貧血是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎最常見的關(guān)節(jié)外表現(xiàn)風(fēng)濕免疫病相關(guān)貧血的診斷與治療進(jìn)展概述－2（類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并貧血）一項(xiàng)調(diào)查顯示，225例類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中有64％的貧血患者，其中77％為慢性病貧血，23％是缺鐵性貧血有證據(jù)表明,貧血的RA患者更易患有嚴(yán)重疾病,更容易有關(guān)節(jié)的受累.功能喪失和疼痛程度更高。風(fēng)濕免疫病相關(guān)貧血的診斷與治療進(jìn)展概述－2（類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并貧血）血紅蛋白是衡量貧血與否的重要指標(biāo)，男性不低于120克/L、女性不低于110克/L視為正常。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎前期貧血癥狀較輕，一般在8克左右。從發(fā)現(xiàn)貧血到出現(xiàn)癥狀的時(shí)間因人而異，短則半月，長則2~3月，且患病時(shí)間越長，貧血幾率越高。風(fēng)濕免疫病相關(guān)貧血的診斷與治療進(jìn)展概述－3（紅斑狼瘡合并貧血）貧血在紅斑狼瘡病人中是很常見的癥象，約半數(shù)以上的病人可累及。血紅蛋白低于100克／升，我們就可以稱之為貧血一般紅斑狼瘡引起的貧血有兩種：一種為慢性疾病引起的貧血，由多種原因引起一種為自身免疫性溶血性貧血風(fēng)濕免疫病相關(guān)貧血的診斷與治療進(jìn)展二、風(fēng)濕免疫病合并貧血的類型風(fēng)濕免疫病相關(guān)貧血的診斷與治療進(jìn)展貧血的分類按發(fā)病機(jī)理可分為：

①造血不良性貧血：如再障；

②紅細(xì)胞過度破壞造成的貧血：如遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥、溶血性貧血；

③失血過多造成的貧血：如潰瘍或腫瘤引起的消化道出血等。風(fēng)濕免疫病相關(guān)貧血的診斷與治療進(jìn)展貧血的分類

按細(xì)胞大小形態(tài)可分為：

①大細(xì)胞性貧血，如巨幼紅細(xì)胞性貧血；

②正常細(xì)胞性貧血，如溶貧、再障等；

③單純小細(xì)胞性貧血，如慢性病貧血。

④小細(xì)胞低色素性貧血，如缺鐵性貧血等。風(fēng)濕免疫病相關(guān)貧血的診斷與治療進(jìn)展風(fēng)濕免疫病

合并貧血的常見類型營養(yǎng)不良性貧血失血性貧血造血不良性貧血自身免疫性溶血性貧血腎性貧血慢性病貧血風(fēng)濕免疫病相關(guān)貧血的診斷與治療進(jìn)展三、發(fā)病機(jī)制風(fēng)濕免疫病相關(guān)貧血的診斷與治療進(jìn)展出現(xiàn)貧血有兩方面因素。人體內(nèi)紅細(xì)胞從生成到凋亡的周期為100~120天，而類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病人體內(nèi)的致炎因子，可加速紅細(xì)胞凋亡，使其壽命縮短至80~90天。在致炎因子作用下，骨髓的反應(yīng)能力下降，阻礙促紅細(xì)胞生成素發(fā)揮作用，導(dǎo)致了紅細(xì)胞的減少。風(fēng)濕免疫病相關(guān)貧血的診斷與治療進(jìn)展發(fā)病機(jī)制－1（營養(yǎng)不良性貧血）風(fēng)濕性疾病患者得病后，由于食欲不佳，進(jìn)食減少，病人胃腸道功能受挫，吸收功能降低，導(dǎo)致營養(yǎng)不良性貧血。使用了葉酸對抗劑(氨甲喋呤等)所致體內(nèi)的二氫葉酸還原酶缺乏或受到抑制，不能使葉酸轉(zhuǎn)變成四氫葉酸而發(fā)揮效應(yīng)，而導(dǎo)致巨幼細(xì)胞性貧血風(fēng)濕免疫病相關(guān)貧血的診斷與治療進(jìn)展發(fā)病機(jī)制－2（失血性貧血/缺鐵性貧血）風(fēng)濕性疾病一般病程較長，患者長期服用非甾體類消炎藥及激素等藥物，幾乎每個(gè)紅斑狼瘡病人均要用糖皮質(zhì)激素治療，可損傷胃腸道粘膜，導(dǎo)致藥物性潰瘍、致胃腸道出血，出現(xiàn)失血性貧血或?yàn)槿辫F性貧血。NSAIS合并胃粘膜病變/出血的發(fā)病率達(dá)60%以上類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的女性患者更易出現(xiàn)月經(jīng)紊亂，失血過多而造成缺鐵性貧血者更多些

風(fēng)濕免疫病相關(guān)貧血的診斷與治療進(jìn)展發(fā)病機(jī)制－3（造血不良性貧血）一部分病人用免疫抑制劑治療，如環(huán)磷酰胺、氯喹等，這類藥物能抑制骨髓的造血功能，引起紅細(xì)胞生成減少而導(dǎo)致貧血

甲氨碟靈過量誤服導(dǎo)致的造血抑制應(yīng)高度警惕風(fēng)濕免疫病相關(guān)貧血的診斷與治療進(jìn)展發(fā)病機(jī)制－4（自身免疫性溶血性貧血（AIHA））

有10%～40％的SLE患者出現(xiàn)免疫性溶血性貧血，有時(shí)溶血性貧血可以為SLE的首發(fā)臨床表現(xiàn)SLE合并的AIHA，是由于患者紅細(xì)胞表面有免疫球蛋白和補(bǔ)體，這種免疫球蛋白是一種溫抗體，通常為IgG，有時(shí)亦可為IgM或IgA。經(jīng)抗體包被的紅細(xì)胞與具有Fc段受體的脾臟巨噬細(xì)胞及補(bǔ)體結(jié)合而被破壞，導(dǎo)致貧血風(fēng)濕免疫病相關(guān)貧血的診斷與治療進(jìn)展發(fā)病機(jī)制－5（腎性貧血）

紅斑狼瘡、干燥綜合征等疾病大多累及腎臟，引起狼瘡性腎炎等改變正常情況下腎臟能產(chǎn)生一種促紅細(xì)胞生成因子，當(dāng)腎臟有炎癥，這種因子產(chǎn)生減少，從而造成了貧血。風(fēng)濕免疫病相關(guān)貧血的診斷與治療進(jìn)展發(fā)病機(jī)制－6（慢性病貧血）目前，最受重視的發(fā)病機(jī)制包括細(xì)胞因子介導(dǎo)的促紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生及對其反應(yīng)的改變以及鐵代謝的變化。另一個(gè)機(jī)理是最近確認(rèn)的多肽激素———肝臟抗菌多肽(hepcidin)。風(fēng)濕免疫病相關(guān)貧血的診斷與治療進(jìn)展四、慢性病貧血

(anemiaofchronicdisease，ACD)風(fēng)濕免疫病相關(guān)貧血的診斷與治療進(jìn)展主要內(nèi)容慢性病性貧血(ACD)或炎癥性貧血的概念慢性病性貧血(ACD的病因慢性病性貧血(ACD的發(fā)病機(jī)制慢性病性貧血(ACD相關(guān)的紅細(xì)胞生成的改變慢性病性貧血(ACD骨髓紅系對Epo的反應(yīng)慢性病性貧血(ACD鐵代謝的變化慢性病性貧血(ACD的治療風(fēng)濕免疫病相關(guān)貧血的診斷與治療進(jìn)展概念慢性病貧血(anemiaofchronicdisease，ACD)系指繼發(fā)于慢性感染、炎癥和惡性腫瘤的一組貧血，表現(xiàn)為紅細(xì)胞壽命縮短、鐵代謝障礙、炎癥性細(xì)胞因子增多導(dǎo)致紅細(xì)胞生成素減少，及骨髓對貧血的代償性增生反應(yīng)抑制。迄今尚未找到合適的名稱，有文獻(xiàn)稱為細(xì)胞因子介導(dǎo)的貧血(cytokinemediatedanemia)。20世紀(jì)后期以來統(tǒng)稱為慢性病貧血。風(fēng)濕免疫病相關(guān)貧血的診斷與治療進(jìn)展概念慢性病貧血(anemiaofchronicdisease,ACD)現(xiàn)多稱為炎癥性貧血，發(fā)病率僅次于缺鐵性貧血

世界范圍內(nèi)約有0．5％～1％的RA患者，我國至少有400萬RA患者。RA合并貧血是較為常見的關(guān)節(jié)外表現(xiàn)之一，發(fā)生率約16％～70％。風(fēng)濕免疫病相關(guān)貧血的診斷與治療進(jìn)展主要內(nèi)容慢性病性貧血(ACD)或炎癥性貧血的概念慢性病性貧血(ACD的病因慢性病性貧血(ACD的發(fā)病機(jī)制慢性病性貧血(ACD相關(guān)的紅細(xì)胞生成的改變慢性病性貧血(ACD骨髓紅系對Epo的反應(yīng)慢性病性貧血(ACD鐵代謝的變化慢性病性貧血(ACD的治療風(fēng)濕免疫病相關(guān)貧血的診斷與治療進(jìn)展病因ACD常伴隨下列基礎(chǔ)疾病：1.慢性感染肺膿腫、肺結(jié)核、亞急性感染性心內(nèi)膜炎、骨髓炎、慢性尿路感染、盆腔炎、腦膜炎、慢性深部真菌病及艾滋病等2.慢性非感染性炎癥性疾病結(jié)締組織病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、風(fēng)濕熱、血管炎等以及嚴(yán)重外傷、燒傷等3.惡性腫瘤癌癥、淋巴瘤、白血病、骨髓瘤等風(fēng)濕免疫病相關(guān)貧血的診斷與治療進(jìn)展肝病、腎病、內(nèi)分泌疾病繼發(fā)的貧血稱

“慢性系統(tǒng)疾病性貧血”或“繼發(fā)性貧血”“繼發(fā)性貧血”風(fēng)濕免疫病相關(guān)貧血的診斷與治療進(jìn)展主要內(nèi)容慢性病性貧血(ACD)或炎癥性貧血的概念慢性病性貧血(ACD的病因慢性病性貧血(ACD的發(fā)病機(jī)制慢性病性貧血(ACD相關(guān)的紅細(xì)胞生成的改變慢性病性貧血(ACD骨髓紅系對Epo的反應(yīng)慢性病性貧血(ACD鐵代謝的變化慢性病性貧血(ACD的治療風(fēng)濕免疫病相關(guān)貧血的診斷與治療進(jìn)展ACD的發(fā)病機(jī)制－1紅細(xì)胞壽命縮短鐵代謝紊亂紅細(xì)胞生成素（EPO）損害骨髓對貧血失代償風(fēng)濕免疫病相關(guān)貧血的診斷與治療進(jìn)展ACD的發(fā)病機(jī)制－1最受重視的發(fā)病機(jī)制包括細(xì)胞因子介導(dǎo)的促紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生及對其反應(yīng)的改變以及鐵代謝的變化。另一個(gè)機(jī)理是最近確認(rèn)的多肽激素———肝臟抗菌多肽(hepcidin)。Hepcidin是新發(fā)現(xiàn)的一個(gè)由肝臟合成的小分子肽,它參與機(jī)體鐵穩(wěn)態(tài)的調(diào)控。在ACD發(fā)病中起重要作用。

風(fēng)濕免疫病相關(guān)貧血的診斷與治療進(jìn)展Hepcidin--Hepcidin是新近發(fā)現(xiàn)的一個(gè)由肝臟合成的小分子肽,它通過減少小腸對鐵的吸收以及減少網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)對鐵的釋放負(fù)性調(diào)節(jié)鐵代謝平衡,可能在鐵代謝中起到核心調(diào)節(jié)作用。Fleming和Sly發(fā)現(xiàn)hepcidin表達(dá)增加引起貧血的特點(diǎn)與ACD貧血特點(diǎn)相同，即循環(huán)鐵下降，網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的細(xì)胞內(nèi)鐵增加，腸道鐵吸收降低。

風(fēng)濕免疫病相關(guān)貧血的診斷與治療進(jìn)展前言Fe肝細(xì)胞Fe網(wǎng)狀內(nèi)皮巨噬細(xì)胞小腸絨毛上皮細(xì)胞鐵吸收蛋白Fe十二指腸隱窩細(xì)胞β2M/HFE/TfR1復(fù)合物FeHepcidin風(fēng)濕免疫病相關(guān)貧血的診斷與治療進(jìn)展炎癥性貧血的特征：幾乎所有低增生性貧血均有紅細(xì)胞壽命的輕度縮短。這些現(xiàn)象被稱為慢性病性貧血(ACD)或炎癥性貧血。血中Epo水平低于貧血時(shí)預(yù)期水平鐵代謝的改變紅系祖細(xì)胞對Epo的反應(yīng)減弱所有這些因素導(dǎo)致了低增生性貧血風(fēng)濕免疫病相關(guān)貧血的診斷與治療進(jìn)展低增生性貧血低增生性貧血的特點(diǎn)：是網(wǎng)織紅細(xì)胞生成指數(shù)低，表現(xiàn)為顯著而持久的貧血(血紅蛋白<100g／L)，但骨髓沒有代償性纖維細(xì)胞增生。風(fēng)濕免疫病相關(guān)貧血的診斷與治療進(jìn)展（一）Epo生成肝臟腫瘤細(xì)胞系是研究調(diào)控Epo生成的一個(gè)有用系統(tǒng)，如HepG2或Hep3B。當(dāng)它們處于缺氧環(huán)境中時(shí)，Epo在轉(zhuǎn)錄和翻澤水平生成增加。風(fēng)濕免疫病相關(guān)貧血的診斷與治療進(jìn)展（一）Epo生成Faquin等人對該系統(tǒng)的研究表明，當(dāng)Hep3B細(xì)胞處于缺氧環(huán)境中時(shí)加入白細(xì)胞介素1，EpomRNA表達(dá)及釋放人培養(yǎng)基中能用免疫學(xué)方法檢測到的Epo量均減少，加入腫瘤壞死因子的結(jié)果也類似。風(fēng)濕免疫病相關(guān)貧血的診斷與治療進(jìn)展相關(guān)實(shí)驗(yàn)在建立大鼠慢性病貧血(ACD)動(dòng)物模型的基礎(chǔ)上，探討白介素-6（IL-6）、hepcidin在慢性病貧血中的發(fā)病機(jī)制，從而為慢性病貧血的防治提供一定的理論依據(jù)。風(fēng)濕免疫病相關(guān)貧血的診斷與治療進(jìn)展1、大鼠關(guān)節(jié)炎癥的觀察N:正常組后足外觀

M:ACD組后足外觀

L:ACD+EPO組后足外觀

M組注射佐劑后：關(guān)節(jié)腫脹明顯，出現(xiàn)潰爛，毛發(fā)光澤減低、干枯易脫，后期關(guān)節(jié)炎明顯，不能負(fù)重。

L組大鼠出現(xiàn)了與M組類似的表現(xiàn)，但其腫脹程度明顯輕于M組。風(fēng)濕免疫病相關(guān)貧血的診斷與治療進(jìn)展

正常對照組=N組ACD模型組=M組EPO治療組=L組

Ｗistar大鼠24只

N組(8)M組(8)L組(8)64d時(shí)靜脈采血

血常規(guī)64d時(shí)腹主動(dòng)脈采血

血清中IL-6處死取肝臟統(tǒng)計(jì)學(xué)分析hepcidin統(tǒng)計(jì)學(xué)分析統(tǒng)計(jì)學(xué)分析風(fēng)濕免疫病相關(guān)貧血的診斷與治療進(jìn)展

實(shí)驗(yàn)方法

注射佐劑0天、30天、60天、64天眼眶內(nèi)眥取血0.5ml，SE2100全自動(dòng)細(xì)胞分析儀測定。用ELISA法測定血清中IL-6水平。RT-PCR法測定肝臟HepcidinmRNA表達(dá)水平。風(fēng)濕免疫病相關(guān)貧血的診斷與治療進(jìn)展N、M組和L組大鼠64天時(shí)血清IL-6檢測結(jié)果的比較

分組

例數(shù)（N）IL-6（pg/mL）N組

M組

L組

888597.46±28.191878.79±73.08▲

1272.36±59.76★

M組血清中IL-6水平較N組顯著加(P<0.05),L組較M組顯著降低(P<0.05)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。注：與N組比較，▲P＜0.05；與M組比較★P＜0.05

風(fēng)濕免疫病相關(guān)貧血的診斷與治療進(jìn)展

三組大鼠血清中IL-6水平比較

風(fēng)濕免疫病相關(guān)貧血的診斷與治療進(jìn)展4、三組大鼠肝臟hepcidinmRNA相對含量比較

分組 例數(shù)Hepcidin/β-actinN81.046±0.011M81.356±0.050a

L81.015±0.022bc

注：a與N組比較P<0.05；b與M比較P<0.05；c與N組比較P﹥0.05 M組肝臟組織hepcidinmRNA的表達(dá)較N組顯著增加(P<0.05),L組較M組顯著降低(P<0.05)，L組與N組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P﹥0.05)。風(fēng)濕免疫病相關(guān)貧血的診斷與治療進(jìn)展4、三組大鼠肝臟hepcidinmRNA相對含量比較123160bp←500bp←

1：正常組；2：ACD+EPO組3：ACD組肝組織hepcidinmRNA表達(dá)電泳結(jié)果*hepcidinmRNA在160bp時(shí)表達(dá)最顯著→hepcidin(160bp）

123270bp←500bp←→β-actin(270bp)1：正常組；2：ACD+EPO組3：ACD組β-actin表達(dá)電泳結(jié)果*β-actin（內(nèi)參）在270bp時(shí)表達(dá)最顯著。三組內(nèi)參表達(dá)水平相同（積分光密度）風(fēng)濕免疫病相關(guān)貧血的診斷與治療進(jìn)展圖像分析目標(biāo)基因hepcidinmRNA的相對含量用目標(biāo)基因的積分光密度值與β-actin積分光密度值的比值表示hepcidinmRNA在160bp時(shí)表達(dá)最顯著β-actin（內(nèi)參）在270bp時(shí)表達(dá)最顯著風(fēng)濕免疫病相關(guān)貧血的診斷與治療進(jìn)展慢性病貧血的特征之一

----內(nèi)源性Epo水平較低通過對70多位ACD患者的研究表明，貧血與用免疫學(xué)方法測定的內(nèi)源性Epo水平之間預(yù)期的負(fù)相關(guān)性已經(jīng)消失而相反，單純性缺鐵性貧血的患者循環(huán)血中Epo增加的水平，與血紅蛋白下降的程度成負(fù)相關(guān)。風(fēng)濕免疫病相關(guān)貧血的診斷與治療進(jìn)展基因多態(tài)性與

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的貧血相關(guān)

結(jié)果顯示，TNFRSF1A的G等位基因純合型的患者平均AUC血紅蛋白水平顯著低于其它基因型的患者，但與紅細(xì)胞沉降率無關(guān)，提示這種相關(guān)性獨(dú)立于疾病活動(dòng)。GG基因型患者的貧血率(55.6%)顯著高于其他患者(35.3%)。TNFRSF1A多態(tài)性與這些患者的鐵缺乏性貧血顯著相關(guān)，與慢性疾病的貧血弱相關(guān)。風(fēng)濕免疫病相關(guān)貧血的診斷與治療進(jìn)展目前的共識(shí)即在成年患者中Epo生成減少是由于炎性細(xì)胞因子增加而致而炎性細(xì)胞因子可以抑制低氧誘發(fā)的Epo基因表達(dá)上調(diào)風(fēng)濕免疫病相關(guān)貧血的診斷與治療進(jìn)展主要內(nèi)容慢性病性貧血(ACD)或炎癥性貧血的概念慢性病性貧血(ACD的病因慢性病性貧血(ACD的發(fā)病機(jī)制慢性病性貧血(ACD相關(guān)的紅細(xì)胞生成的改變

慢性病性貧血(ACD骨髓紅系對Epo的反應(yīng)慢性病性貧血(ACD鐵代謝的變化慢性病性貧血(ACD的治療風(fēng)濕免疫病相關(guān)貧血的診斷與治療進(jìn)展（二）骨髓紅系對Epo的反應(yīng)

多種炎性細(xì)胞因子參與骨髓紅系對Epo的反應(yīng)。體內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)了一系列相互關(guān)聯(lián)的機(jī)制，這些機(jī)制導(dǎo)致了炎癥性貧血狀態(tài)下低增生性貧血特征。風(fēng)濕免疫病相關(guān)貧血的診斷與治療進(jìn)展骨髓紅系對Epo的反應(yīng)Means等人發(fā)現(xiàn)，在人或小鼠骨髓細(xì)胞培養(yǎng)時(shí)加入各種細(xì)胞因子會(huì)對紅系集落形成單位造成的抑制具有濃度依賴性，這種作用很可能是由于細(xì)胞因子作用于細(xì)胞后所誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡所導(dǎo)致。在這種條件下，最敏感的祖細(xì)胞是CFU-E，而不是更原始的BFU-E。如在培養(yǎng)基中添加高濃度的Epo又可使紅系集落數(shù)恢復(fù)正常，表明細(xì)胞因子對紅系祖細(xì)胞沒有毒性作用。風(fēng)濕免疫病相關(guān)貧血的診斷與治療進(jìn)展骨髓紅系對Epo的反應(yīng)Means和Krantz提出了與炎癥性貧血有關(guān)的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)定義。研究者證實(shí)，IL-1抑制紅系集落形成，必須有輔助細(xì)胞參與，因?yàn)镮L-1可刺激輔助細(xì)胞釋放干擾素-γ。這種體外對紅系生成的抑制作用是可以通過內(nèi)在性Epo抵消。同樣，干擾素-α不會(huì)直接抑制紅系生成，而是通過刺激T淋巴細(xì)胞的某個(gè)亞群分泌一種還有待確定的分子，它的抑制作用也不能被Epo逆轉(zhuǎn)。最后，Dallalio等人報(bào)道，肝臟抗菌多肽能抑制低濃度Epo培養(yǎng)體系中紅系集落形成。風(fēng)濕免疫病相關(guān)貧血的診斷與治療進(jìn)展類風(fēng)濕患者為何易有慢性病貧血？慢性病貧血在ＲＡ患者中的發(fā)生可能與炎癥因子有關(guān)，它們引起了關(guān)節(jié)炎癥并干擾了正常紅細(xì)胞的生成和破壞．ＲＡ患者雖對體內(nèi)促紅細(xì)胞生成素有反應(yīng)，但患者往往存在促紅細(xì)胞產(chǎn)生不足或骨髓對促紅細(xì)胞反應(yīng)差于正常人，即促紅細(xì)胞敏感性下降．研究提示，炎癥細(xì)胞因子水平的升高抑制了促紅素的產(chǎn)生，并干擾骨髓中對促紅素的反應(yīng)．風(fēng)濕免疫病相關(guān)貧血的診斷與治療進(jìn)展類風(fēng)濕患者為何易有慢性病貧血？在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中，也合并有其他類型貧血，包括純紅細(xì)胞再生障礙、自身免疫性溶血性貧血，這些均與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的免疫功能缺陷直接有關(guān)。偶爾可見巨幼細(xì)胞貧血；而且葉酸缺乏所致的較維生素B12缺乏者更常見。

風(fēng)濕免疫病相關(guān)貧血的診斷與治療進(jìn)展RA合并ACDRA的發(fā)病及病情演變與HLA2DR3130401、30404、30405及31010等亞型有關(guān)，已知多種細(xì)胞因子參與RA的滑膜增生,導(dǎo)致軟骨、骨關(guān)節(jié)破壞,其中腫瘤壞死因子(TNF)2α增高是細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的中心IFN-γ能抑制體內(nèi)epo的生成，通過抑制人紅細(xì)胞集落形成單位(BFU-E、CFU-E)的生成而介導(dǎo)貧血的發(fā)生和發(fā)展。RA伴ACD的特征是免疫激活，產(chǎn)生大量的炎癥因子。所以，RA伴ACD的發(fā)病機(jī)制之一，可能是由于IFN-γ使體內(nèi)EPO的生成減少所致。風(fēng)濕免疫病相關(guān)貧血的診斷與治療進(jìn)展EPO水平為探討類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)伴慢性疾病性貧血(ACD)血清中IFN-γ和Epo變化，及其發(fā)病中作用的可能機(jī)制。采用ELISA法檢測RA患者血清中IFN-γ及RA伴ACD患者的Epo變化。與正常對照組比較，RA及伴ACD者血清中IFN-γ顯著增高，與血紅蛋白濃度呈負(fù)相關(guān)。RA伴ACD者的Epo水平高于正常對照組，但低于同等貧血程度的單純IDA組。說明RA伴ACD者體內(nèi)Epo相對不足，IFN-γ可能通過抑制Epo的生成導(dǎo)致紅細(xì)胞生成減少而介導(dǎo)RA的ACD發(fā)病。風(fēng)濕免疫病相關(guān)貧血的診斷與治療進(jìn)展類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人

為什么常發(fā)生貧血?

雖經(jīng)國內(nèi)外學(xué)者大量研究，發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，歸納起來，主要有三個(gè)方面的因素：

1、從單核巨細(xì)胞系統(tǒng)動(dòng)員鐵有障礙，使鐵的利用率下降。

2、紅細(xì)胞壽命縮短，正常人為114-120天，而類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人成為80—90天。有學(xué)者觀察過，當(dāng)將慢性疾病貧血病人的紅細(xì)胞輸給正常人時(shí)，紅細(xì)胞壽命是正常的，若將正常的紅細(xì)胞輸給這類貧血病人時(shí)，紅細(xì)胞的壽命縮短。說明類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎貧血病人紅細(xì)胞壽命縮短的因素在紅細(xì)胞之外。正常情況下，骨髓對這種紅細(xì)胞壽命中等程度縮短是可以代償?shù)?，而類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人則不能正常地代償

3、骨髓對貧血反應(yīng)不足，不能有效代償性增加造血能力。

風(fēng)濕免疫病相關(guān)貧血的診斷與治療進(jìn)展主要內(nèi)容慢性病性貧血(ACD)或炎癥性貧血的概念慢性病性貧血(ACD）的病因慢性病性貧血(ACD）的發(fā)病機(jī)制慢性病性貧血(ACD）相關(guān)的紅細(xì)胞生成的改變慢性病性貧血(ACD）骨髓紅系對Epo的反應(yīng)

慢性病性貧血(ACD）鐵代謝的變化慢性病性貧血(ACD的治療風(fēng)濕免疫病相關(guān)貧血的診斷與治療進(jìn)展正常鐵代謝鐵在體內(nèi)分布健康成人體內(nèi)含鐵總量為3～4.5克血紅蛋白

65%鐵(約2～3克)

肌紅蛋白

各種酶

骨髓

30%鐵(約1～1.5克)

肝臟為貯存鐵5%鐵(約0.15～0.23克)風(fēng)濕免疫病相關(guān)貧血的診斷與治療進(jìn)展鐵是人體必需的微量元素鐵參與機(jī)體代謝：

血紅蛋白的合成氧運(yùn)輸

DNA合成電子傳遞

游離鐵有毒害作用鐵過多促發(fā)產(chǎn)生大量自由基，造成機(jī)體損傷鐵的需要量十二指腸鐵吸收鐵代謝調(diào)節(jié)機(jī)制風(fēng)濕免疫病相關(guān)貧血的診斷與治療進(jìn)展Hepcidin在鐵代謝中起重要作用Hepcidin是一個(gè)富含半胱氨酸的抗菌多肽2001年P(guān)ark等從人尿中分離，命名為hepcidin。損傷、感染和炎癥刺激可強(qiáng)烈引起hepcidin表達(dá)增加Hepcidin基因位于人的19號(hào)染色體上，在肝臟特異表達(dá)風(fēng)濕免疫病相關(guān)貧血的診斷與治療進(jìn)展食物中的高鐵(Fe3+)亞鐵(Fe2＋)

十二指腸細(xì)胞色素b

（即十二指腸刷狀緣的正鐵還原酶）

①貯存（鐵蛋白內(nèi)）

②組織利用（由轉(zhuǎn)鐵蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)）鐵吸收的主要部位在十二指腸隱窩細(xì)胞和腸上皮細(xì)胞（均對hepcidin信號(hào)敏感）十二指腸腸細(xì)胞膜上的二價(jià)金屬轉(zhuǎn)運(yùn)體1十二指腸腸細(xì)胞內(nèi)正常鐵吸收風(fēng)濕免疫病相關(guān)貧血的診斷與治療進(jìn)展sTfR慢性病貧血是否合并缺鐵性貧血的鑒別診斷臨床上有一定困難

檢測這些病人缺鐵的最好標(biāo)準(zhǔn)是sTfR。使用這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)診斷的敏感度是100％，特異度為97％。我們應(yīng)用多項(xiàng)鐵指標(biāo)對上述情況進(jìn)行臨床分析風(fēng)濕免疫病相關(guān)貧血的診斷與治療進(jìn)展預(yù)測貧血類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者鐵缺乏的檢查方法.

荷蘭研究者稱，在檢測類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）患者的鐵缺乏時(shí)，高水平可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（sTfR）和低水平血清鐵蛋白的聯(lián)合檢查優(yōu)于單獨(dú)測定血清鐵蛋白或sTfR。

阿姆斯特丹Vrije大學(xué)Academic醫(yī)院的Dr.IreneE.M.Bultink博士與其同事進(jìn)行了一項(xiàng)包括40例RA伴貧血患者的橫斷面研究。有8例病人的鐵貯備顯著減少或完全耗竭，另外32例病人鐵貯備正常或增多。風(fēng)濕免疫病相關(guān)貧血的診斷與治療進(jìn)展sTfR和鐵蛋白測定

Bultink博士與其同事得出結(jié)論：“我們認(rèn)為同時(shí)檢測血清sTfR和鐵蛋白測定可提供一個(gè)非侵襲性、敏感和特異判斷RA貧血患者缺鐵的指標(biāo)，避免了對大多數(shù)患者作骨髓穿刺檢查以判斷鐵的貯備狀況。風(fēng)濕免疫病相關(guān)貧血的診斷與治療進(jìn)展討論

鐵代謝異常被認(rèn)為是與ACD發(fā)病關(guān)系最為密切的機(jī)理。ACD鐵代謝異常環(huán)節(jié)為：1．MMS（單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)）鐵釋放障礙；2．腸道鐵吸收降低。風(fēng)濕免疫病相關(guān)貧血的診斷與治療進(jìn)展討論

新發(fā)現(xiàn)的hepcidin被認(rèn)為在其中起關(guān)鍵作用。hepcidinmRNA在肝臟中特異表達(dá)，其轉(zhuǎn)錄水平可隨體內(nèi)鐵濃度的變化而相應(yīng)變化。風(fēng)濕免疫病相關(guān)貧血的診斷與治療進(jìn)展炎癥性貧血的特點(diǎn)是血清鐵水平的降低抗菌多肽介導(dǎo)是影響鐵轉(zhuǎn)運(yùn)的關(guān)鍵抗菌多肽主要是由肝臟分泌，經(jīng)循環(huán)與其受體結(jié)合(ferroportin，膜鐵運(yùn)輸?shù)鞍?，一種鐵的輸出通道)，阻止鐵從諸如組織巨噬細(xì)胞和空腸小腸細(xì)胞中釋放。風(fēng)濕免疫病相關(guān)貧血的診斷與治療進(jìn)展最終結(jié)果肝臟抗菌多肽，無論是通過自分泌機(jī)制，還是經(jīng)由體循環(huán)，都是將鐵留在儲(chǔ)鐵細(xì)胞中以及阻止腸道吸收鐵，導(dǎo)致血清鐵水平和運(yùn)鐵蛋白飽和度下降，結(jié)果造成鐵對紅系生成的限制甚至形成小細(xì)胞低色素性貧血。這必然導(dǎo)致網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)鐵的增加和血清鐵蛋白的上升。風(fēng)濕免疫病相關(guān)貧血的診斷與治療進(jìn)展血清鐵增加有兩個(gè)原因即反應(yīng)性儲(chǔ)鐵增加和一般炎癥過程的應(yīng)答，因?yàn)?，鐵蛋白本身也是一種急性期的反應(yīng)蛋白，這一點(diǎn)多年前已經(jīng)被Elin等人證實(shí)。通過正常志愿者單次注射細(xì)菌內(nèi)毒素或熱誘導(dǎo)類固醇還原尿睪酮，他們發(fā)現(xiàn)血清鐵急劇下降而鐵蛋白上升，該效果持續(xù)長達(dá)10天。風(fēng)濕免疫病相關(guān)貧血的診斷與治療進(jìn)展討論造成貧血可能的原因是慢性炎癥、感染MMSRBCEPO反應(yīng)性EPO相對不足保護(hù)性甲狀腺功能降低氧消耗缺氧信號(hào)EPO產(chǎn)生鐵代謝hepcidinACD風(fēng)濕免疫病相關(guān)貧血的診斷與治療進(jìn)展討論EPO的作用EPO成熟RBC分化紅系祖細(xì)胞TfR細(xì)胞攝鐵能力Hb的合成轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度TS抗炎作用風(fēng)濕免疫病相關(guān)貧血的診斷與治療進(jìn)展討論

實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，注射rhEPO可以抑制ACD時(shí)肝臟組織hepcidinmRNA的表達(dá)，貧血明顯改善。

風(fēng)濕免疫病相關(guān)貧血的診斷與治療進(jìn)展討論貧血改善原因rhEPO鐵變化慢性炎癥hepcidinACD風(fēng)濕免疫病相關(guān)貧血的診斷與治療進(jìn)展討論Hepcidin高表達(dá)可能是慢性病貧血的根本原因，因此下調(diào)hepcidin的表達(dá)或抑制其功能發(fā)揮是實(shí)現(xiàn)治療的一個(gè)重要手段。風(fēng)濕免疫病相關(guān)貧血的診斷與治療進(jìn)展ACD診斷條件1.慢性感染、風(fēng)濕、惡性腫瘤伴發(fā)的輕-中度貧血2.血清鐵減低（必備條件），總鐵結(jié)合力（TIBC）減低，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（TS）正?；蛏缘停ㄒ话悖?6%，而IDA＜15%）3.血清鐵蛋白（SF）增高4.血清鐵低，鐵粒幼細(xì)胞減少，骨髓細(xì)胞外鐵增多5.血清可溶性運(yùn)鐵蛋白受體水平不升高風(fēng)濕免疫病相關(guān)貧血的診斷與治療進(jìn)展美國風(fēng)濕病協(xié)會(huì)診斷標(biāo)準(zhǔn)按美國風(fēng)濕病協(xié)會(huì)(ara)1987年修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)選擇ra患者；按血紅蛋白(hb)男≤120g/l、女≤110g/l的標(biāo)準(zhǔn)診斷為貧血。按血清鐵降低，總鐵結(jié)合力降低或正常，血清鐵蛋白(sf)＞60μg/l，診斷為RA伴ACD血清鐵降低，總鐵結(jié)合力增高，血清鐵蛋白(sf)＜60μg/l，診斷為RA伴單純?nèi)辫F性貧血(IDA)。并以經(jīng)血、骨髓象及鐵代謝指標(biāo)檢查確診IDA和健康體檢者為對照組。

風(fēng)濕免疫病相關(guān)貧血的診斷與治療進(jìn)展CTD合并ACD的診斷有風(fēng)濕病史同時(shí)伴有貧血結(jié)合外周血骨髓象及鐵染色、血清鐵及鐵蛋白，且排除自身免疫性溶血性貧血(AIHA)、缺鐵等其他類型貧血即可診斷為ACD其中血清鐵降低是診斷的必要條件。有時(shí)貧血可作為風(fēng)濕病的首發(fā)癥狀或表現(xiàn)往往給診斷帶來很大困難因此臨床醫(yī)師在貧血的鑒別診斷中必須考慮到風(fēng)濕病的可能尤其是中青年女性風(fēng)濕免疫病相關(guān)貧血的診斷與治療進(jìn)展臨床表現(xiàn)由于貧血屬輕～中度，又多緩慢發(fā)生故大多數(shù)患者癥狀不甚明顯，僅少數(shù)有乏力氣短、心悸蒼白等表現(xiàn)，一般無黃疸。更多的患者被風(fēng)濕病的各種癥狀所掩蓋。ACD本身無特征性的陽性體征風(fēng)濕免疫病相關(guān)貧血的診斷與治療進(jìn)展主要內(nèi)容慢性病性貧血(ACD)或炎癥性貧血的概念慢性病性貧血(ACD）的病因慢性病性貧血(ACD）的發(fā)病機(jī)制慢性病性貧血(ACD）相關(guān)的紅細(xì)胞生成的改變慢性病性貧血(ACD）骨髓紅系對Epo的反應(yīng)慢性病性貧血(ACD）鐵代謝的變化慢性病性貧血(ACD的治療風(fēng)濕免疫病相關(guān)貧血的診斷與治療進(jìn)展貧血的治療貧血的治療依賴于有效地治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等原發(fā)病。由于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的貧血往往不太嚴(yán)重，極少需要輸血。病人一般對鐵劑、葉酸和維生素B12反應(yīng)不好，除非有證據(jù)表明屬缺鐵性貧血，一般不主張常規(guī)補(bǔ)充鐵劑，因大劑量鐵劑可使關(guān)節(jié)癥狀加重。風(fēng)濕免疫病相關(guān)貧血的診斷與治療進(jìn)展ACD的治療1.病因治療，針對基礎(chǔ)疾病2.EPO:3000～6000U/次，皮下3次/W，至HCT達(dá)36%3.成分輸血：嚴(yán)重貧血時(shí)4.鐵劑無效，但缺鐵時(shí)要補(bǔ)充有葉酸、VitB12缺乏時(shí)要補(bǔ)充風(fēng)濕免疫病相關(guān)貧血的診斷與治療進(jìn)展ACD的治療最近，我們的研究表明，應(yīng)用Epo可下調(diào)鼠的肝臟抗菌多肽基因表達(dá)。C57BL/6小鼠注射Epo3天，肝臟RNA印跡分析顯示，注射最后—次Epo24小時(shí)后肝臟抗菌多肽mRNA完全消失。風(fēng)濕免疫病相關(guān)貧血的診斷與治療進(jìn)展ACD的治療治療炎性貧血的最好方法當(dāng)然是對原發(fā)病的有效治療。但這往往是不現(xiàn)實(shí)的，特別是不能治愈的慢性疾病，如無法移植的慢性腎功能衰竭患者或不能治愈的腫瘤患者。接受化療的腫瘤患者是相當(dāng)虛弱的，據(jù)估計(jì)，約一半患者在完成治療前需要一次或多次輸注紅細(xì)胞。促紅細(xì)胞生成刺激劑(ESAs)被用于治療化疔引起的貧血已有15年了，這種治療方法改變了這類患者的命運(yùn)。風(fēng)濕免疫病相關(guān)貧血的診斷與治療進(jìn)展補(bǔ)充鐵劑缺鐵可以伴隨慢性病貧血發(fā)生．隨紅細(xì)胞的升高將鐵劑補(bǔ)充足量經(jīng)常是紅細(xì)胞生成素治療必要的補(bǔ)充．風(fēng)濕免疫病相關(guān)貧血的診斷與治療進(jìn)展首選口服鐵劑以硫酸亞鐵為代表

Hb正常后還要補(bǔ)足貯存鐵，繼續(xù)口服3～6月補(bǔ)鐵治療注射鐵劑的適應(yīng)證右旋糖酐鐵是最常用的注射鐵劑深部肌注，注意過敏反應(yīng)風(fēng)濕免疫病相關(guān)貧血的診斷與治療進(jìn)展紅細(xì)胞生成素(促紅素)

.紅細(xì)胞生成素(促紅素)

基因重組EPO,較嚴(yán)重的貧血及內(nèi)源性EPO水平較低者效果較好。劑量為100～150U/kg體重，每周3次皮下注射，然后根據(jù)血紅蛋白及HCT水平進(jìn)行劑量調(diào)整。有效者需注意高血壓和血栓形成等并發(fā)癥。紅細(xì)胞生成素可以使部分貧血者獲暫時(shí)緩解，療程至少持續(xù)1～2個(gè)月。輕度貧血者一般癥狀不明顯，可不予處理。風(fēng)濕免疫病相關(guān)貧血的診斷與治療進(jìn)展ＲＡ貧血的治療１．抗類風(fēng)濕藥物

治療ＲＡ中貧血首先是使用抗類風(fēng)濕藥物，盡可能將炎癥降到最低程度，使用甲氨喋呤作為基礎(chǔ)藥物，聯(lián)合其他藥物和生物制劑．使用infliximab(一種抗ＴＮＦ－a制劑）和anakinra（一種ＩＬ－１受體拮抗劑）可使ＲＡ患者的貧血得到改善．

２．補(bǔ)充鐵劑

缺鐵可以伴隨慢性病貧血發(fā)生．隨