兒科學

第一章緒論復(fù)旦大學附屬兒科醫(yī)院桂永浩腫瘤學第十一章

惡腫瘤上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化與腫瘤干細胞

吉林大學第一醫(yī)院腫瘤心蘇龍李薇上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化腫瘤干細胞分子機制惡腫瘤生物學行為小結(jié)內(nèi)容提要展望EMT:Epithelial-MesenchymalTransition上皮細胞表型發(fā)生改變,丟失主要上皮細胞特征,轉(zhuǎn)換為表達間質(zhì)細胞代表物并獲得較高地遷移,侵襲,抗凋亡與降解細胞外基質(zhì)能力地生物學過程見于正常胚胎發(fā)生與組織形態(tài)發(fā)生,組織修復(fù)重構(gòu),纖維化與腫瘤展上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)

EMT程序

腫瘤組織存在一小部分具有干細胞特征地腫瘤細胞其具有自我更新,無限增殖與重構(gòu)惡腫瘤地潛能普通腫瘤細胞腫瘤干細胞腫瘤干細胞(CSCs)

AACR給出了CSCs地定義二零零六一九八零sCSCs假說提出二零零三Clarke首次從乳腺癌分離出乳腺癌CSCs一九九四Lapidot在AML證實了CSCs地存在CSCs理論發(fā)展史

AACR:腫瘤具有自我更新能力并產(chǎn)生異質(zhì)腫瘤細胞地細胞CSCs地分離a.多種細胞表面分子代表與細胞內(nèi)蛋白用于分離CSCs,如CD二四,CD三四,CD四四,CD九零,CD一三三與ALDH一b.CSCs與正常干細胞表面代表相似,同一腫瘤CSCs表面代表不盡相同CSCs地鑒定免疫缺陷動物移植成瘤實驗and體外實驗兩種方式CSCs地分離與鑒定

CSCs可能來自分化程度相對較高地祖細胞CSCs可能由上皮腫瘤細胞經(jīng)EMT形成CSCs地來源

CSCs大多處于G零期CSCs是天然地放,化療抵抗細胞CSCs不對稱分裂CSCs具有比普通腫瘤細胞更強地增殖能力CSCs地特征

CSCs地異質(zhì)

正常細胞地惡轉(zhuǎn)化可發(fā)生于細胞發(fā)育地不同階段,即在干細胞水,祖細胞水與成熟階段細胞地轉(zhuǎn)化而產(chǎn)生腫瘤細胞,因此,其生物學特會有差異CSCs"龕"

CSCs"龕"(niche):包含細胞成分,細胞因子,微血管,微淋巴管正常情況下龕多種機制可阻止細胞地惡轉(zhuǎn)化,免疫監(jiān)視功能隨時可清除那些累積突變地轉(zhuǎn)化細胞,防止腫瘤地產(chǎn)生一旦機體內(nèi)地某些細胞累積突變,發(fā)生惡轉(zhuǎn)化并成功逃避免疫監(jiān)視,就會導致CSCs地形成,而產(chǎn)生異質(zhì)地腫瘤細胞群發(fā)生EMT地腫瘤細胞具有CSCs特征具有CSCs特征地腫瘤細胞呈EMT有關(guān)代表物高表達EMT可能是CSCs地來源之一EMT與CSCs地關(guān)系EMT與CSCs與惡腫瘤生物學行為

CSCs池地擴大:EMT程序在CSCs池地擴大與腫瘤細胞生長方面均具有十分重要地作用惡腫瘤地生長

EMT程序與CSCs均可上調(diào)VEGF表達促血管新生EMT可誘導"血管擬態(tài)"（vascularmimicry）地形成CSCs可轉(zhuǎn)變?yōu)槟[瘤血管干/前體細胞惡腫瘤新生血管形成惡腫瘤新生血管形成完全EMT轉(zhuǎn)移模型部分EMT轉(zhuǎn)移模型惡腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移

循環(huán)腫瘤細胞

循環(huán)腫瘤細胞（CTCs）:外周血起源于原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶地腫瘤細胞循環(huán)腫瘤細胞

CTCs表型:上皮腫瘤細胞:只表達上皮細胞代表完全EMT腫瘤細胞:只表達間質(zhì)細胞代表部分EMT腫瘤細胞:上皮細胞代表+間質(zhì)細胞代表表達EMT有關(guān)代表物地CTCs多見于疾病晚期提示預(yù)后不良根據(jù)CTCs與其EMT狀態(tài)可能有助于建立新地預(yù)后分層體系轉(zhuǎn)移腫瘤干細胞(mCSCs):近年有觀點認為,并不是所有地CSCs都具有轉(zhuǎn)移能力,腫瘤地轉(zhuǎn)移起源于部分具有轉(zhuǎn)移能力地CSCs,即mCSCsmCSCs首先在胰腺癌得到確定二零零五年Brabletz預(yù)測了大腸癌mCSCs地存在EMT程序可能使上皮腫瘤細胞轉(zhuǎn)變?yōu)閙CSCs轉(zhuǎn)移腫瘤干細胞EMT與CSCs地發(fā)生機制腫瘤微環(huán)境多種信號,如生長因子,細胞外基質(zhì)成分與炎癥因子,均可啟動EMT程序。這些胞外信號可激活多條細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導通路,而誘導EMT-TFs地表達。EMT-TFs不僅僅僅可抑制上皮細胞基因表達,而且可上調(diào)間質(zhì)細胞基因表達,最終促EMT過程經(jīng)歷EMT地腫瘤細胞具有CSCs特,因此,激活EMT地信號通路也是腫瘤細胞獲得CSCs特地分子基礎(chǔ)調(diào)控EMT程序與CSCs生長地信號通路腫瘤微環(huán)境信號激活了EMT程序EMT腫瘤細胞地自分泌信號間質(zhì)細胞表型地維持不同地旁分泌與自分泌信號相互作用可使腫瘤細胞表型處于上皮細胞,間質(zhì)細胞或二者地間狀態(tài)不同信號對腫瘤細胞表型地影響miRNA-二零零家族成員:可通過調(diào)節(jié)Zeb一/二地表達來調(diào)控EMT過程可調(diào)節(jié)干細胞因子Bim一與Sox二地表達miRNA-二零零可能是連結(jié)EMT與CSCs地樞紐非編碼RNA對EMT與CSCs地調(diào)控小結(jié)一.EMT程序是指上皮細胞通過執(zhí)行特定程序轉(zhuǎn)化為具有間質(zhì)表型細胞地生物學過程二.CSCs是腫瘤組織一小部分具有干細胞特征地腫瘤細胞,其具有自我更新,無限增殖與重構(gòu)惡腫瘤地潛能三.EMT與CSCs關(guān)系密切:EMT與CSCs均與惡腫瘤生長,新生血管形成與侵襲轉(zhuǎn)移有關(guān);調(diào)控EMT程序與CSCs生長地分子機制相似EMT程序是產(chǎn)生CSCs地來源之一,因此,深入研究EMT程序地分子機制與調(diào)控對控制CSCs地產(chǎn)生與腫瘤治療具有十分重要地意義,并有望達到治愈腫瘤地目地一.展望

EMT程序地啟動涉與多種細胞外信號,通過拮抗這些信號可能抑制EMT程序地啟動,如TGFβ受體,VEGF受體地單克隆抗體(貝伐單抗);