頭孢菌素類藥物研究進(jìn)展摘要：頭孢菌素藥物作為一類重要的抗菌藥物，在抗生素工業(yè)中具有廣闊前景。本文簡(jiǎn)單介紹了頭孢菌素藥物的研究進(jìn)展。關(guān)鍵詞：頭孢菌素藥物研究進(jìn)展1948年，意大利的Bronyzn發(fā)現(xiàn)頭孢菌素；1956年，Abra-ham等從頭孢菌素的培養(yǎng)液中分離出頭孢菌素C和頭孢菌素N，并于1961年確定了頭孢菌素C的結(jié)構(gòu)ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>顧覺奮</Author><Year>2009</Year><RecNum>23683</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[1]</style></DisplayText><record><rec-number>23683</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="sp9x9rsxne0fd5e9rt4vre9lxdtsd9ffe0a2">23683</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>顧覺奮</author><author>戴君</author></authors></contributors><auth-address>中國(guó)藥科大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院;</auth-address><titles><title>新一代抗MRSA抗生素的臨床研究進(jìn)展</title><secondary-title>抗感染藥學(xué)</secondary-title></titles><periodical><full-title>抗感染藥學(xué)</full-title></periodical><pages>223-228</pages><volume>4</volume><keywords><keyword>替加環(huán)素</keyword><keyword>達(dá)托霉素</keyword><keyword>頭孢吡普</keyword><keyword>PPI0903</keyword><keyword>RO4908463</keyword><keyword>藥動(dòng)學(xué)</keyword><keyword>藥效學(xué)</keyword><keyword>臨床研究</keyword></keywords><dates><year>2009</year></dates><isbn>1672-7878</isbn><call-num>32-1726/R</call-num><urls></urls><remote-database-provider>Cnki</remote-database-provider></record></Cite></EndNote>[1]。頭孢菌素類抗生素屬于β－內(nèi)酰胺類抗生素，是β-內(nèi)酰胺類抗生素中的7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)的衍生物，它們具有相似的殺菌機(jī)制?？善茐募?xì)菌的細(xì)胞壁，并在繁殖期殺菌。對(duì)細(xì)菌的選擇作用強(qiáng)，而對(duì)人幾乎沒有毒性，具有抗菌譜廣、抗菌作用強(qiáng)、耐青霉素酶、過(guò)敏反應(yīng)較青霉素類少見等優(yōu)點(diǎn)，是一類高效、低毒、臨床廣泛應(yīng)用的重要抗生素。頭孢菌素類抗生素是臨床常用的一類十分重要的抗菌藥，主要用于耐藥金葡菌及一些革蘭氏陰性桿菌引起的嚴(yán)重感染，如肺部感染、尿路感染、敗血癥、腦膜炎及心內(nèi)膜炎等。目前其相關(guān)研究仍是抗生素藥物研發(fā)的熱點(diǎn)內(nèi)容。自頭孢菌素首次被發(fā)現(xiàn)到現(xiàn)在，頭孢菌素類抗生素歷經(jīng)了五代發(fā)展，產(chǎn)品不斷推陳出新。第一代頭孢菌素第一代頭孢菌素主要應(yīng)用于治療革蘭氏陽(yáng)性菌感染，抗菌譜較窄，對(duì)于革蘭氏陰性桿菌感染的治療則需與氨基糖苷類抗生素聯(lián)合用藥。目前，第一代頭孢菌素在國(guó)外臨床應(yīng)用上還普遍使用。這類頭孢菌素均是7-ADCA或7-ACA的3、7-位取代衍生物，且7-位仍有一個(gè)氫原子未被取代，此類頭孢菌素也被簡(jiǎn)稱為7-氫頭孢菌素。此代頭孢菌素對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌具有較強(qiáng)的活性，優(yōu)于第二、三代頭孢菌素，但對(duì)革蘭氏陰性菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性較差，所以在抗革蘭氏陰性桿菌方面不及第二、三代頭孢菌素。第一代頭孢菌素按給藥途徑可分為注射和口服兩類。注射用頭孢菌素類主要有：代謝型的頭孢噻吩(先鋒Ⅰ號(hào))抗革蘭氏陽(yáng)性菌作用較強(qiáng)，但在體內(nèi)代謝快，所以半衰期較短,維持時(shí)間短。非代謝型注射用頭孢菌素頭孢噻啶（先鋒Ⅱ號(hào)）抗革蘭氏陽(yáng)性菌最強(qiáng)，但由于腎毒性較大，已趨向淘汰。頭孢唑啉（先鋒V號(hào)）和頭孢拉定（先鋒Ⅵ號(hào)）是臨床上最常用的第一代注射用頭孢菌素?？诜^孢菌素類代表：頭孢氨芐、頭孢拉定、頭孢羥氨芐等ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>張致平</Author><RecNum>23684</RecNum><DisplayText>[2]</DisplayText><record><rec-number>23684</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="sp9x9rsxne0fd5e9rt4vre9lxdtsd9ffe0a2">23684</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author><styleface="normal"font="default"charset="134"size="100%">張致平</style></author></authors></contributors><titles><title><styleface="normal"font="default"charset="134"size="100%">頭孢菌素類抗生素的進(jìn)展</style></title><secondary-title><styleface="normal"font="default"charset="134"size="100%">首都醫(yī)藥</style></secondary-title></titles><periodical><full-title>首都醫(yī)藥</full-title></periodical><pages>19-21</pages><volume>6</volume><number>1</number><dates></dates><urls></urls></record></Cite></EndNote>[2]。第二代頭孢菌素在1974年至1979年間，第二代頭孢菌素誕生，其特點(diǎn)是對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的抗菌作用與第一代頭孢菌素比，作用相近或較弱。較第一代頭孢菌素對(duì)革蘭陰性菌的抗菌作用較第一代頭孢菌素為優(yōu)越，表現(xiàn)在：（1）抗酶性能較強(qiáng)：大腸桿菌、嗜血桿菌、奈瑟菌等微生物因產(chǎn)生藥酶而易對(duì)第一代頭孢菌素耐藥。第二代頭孢菌素耐酶性能較強(qiáng)，對(duì)上述菌的耐第一代頭孢菌素株也可有效。（2）抗菌譜較廣：在第一代頭孢菌素抗菌譜的基礎(chǔ)上，第二代頭孢的抗菌譜有所擴(kuò)大，包括了枸櫞酸桿菌、部分吲哚陽(yáng)性變形桿菌和腸桿菌等。（3）普通變形桿菌?？蓪?duì)本代抗生素耐藥。腸桿菌類在連續(xù)用藥過(guò)程中常產(chǎn)生耐藥菌株。（4）第二代頭孢菌素對(duì)下列微生物無(wú)效：糞鏈球菌、脆弱擬桿菌、綠膿桿菌、不動(dòng)桿菌、沙雷桿菌等。對(duì)革蘭氏陰性桿菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶比較穩(wěn)定，其中以頭孢呋辛耐酶力最強(qiáng)，但頭孢呋辛對(duì)腎臟毒性較強(qiáng)，在腦脊液中的濃度較高。常見的第二代頭孢菌素有，頭孢孟多、頭孢呋新、頭孢呋新酯、頭孢替安、頭孢克羅等。常用于治療大腸桿菌、克雷白桿菌、奇異變形桿菌、枸椽酸桿菌、流感嗜血桿菌、淋球菌、腦膜炎球菌、沙門菌屬、志賀菌屬等所致的呼吸道、膽道、腸道尿路及軟組織、骨關(guān)節(jié)、婦產(chǎn)科感染。第三代頭孢菌素第三代頭孢菌素從1980年后陸續(xù)合成，其抗菌性能特點(diǎn)是：（1）對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的作用不如第一代頭孢菌素強(qiáng)，如對(duì)葡萄球菌的作用常較低。對(duì)鏈球菌的作用，頭孢噻肟較強(qiáng)；但頭孢哌酮?jiǎng)t較弱。所有的第三代頭孢菌素對(duì)糞鏈球菌均不敏感。（2）對(duì)嗜血桿菌的作用，第三代頭孢菌素與第二代頭孢菌素相接近。（3）對(duì)大腸桿菌、腸桿菌、各型變型桿菌，以及第二代頭孢菌素敏感的許多革蘭陰性菌均有較好作用。（4）第三代對(duì)孢菌素的抗菌譜在第二代的基礎(chǔ)上又有擴(kuò)大，對(duì)綠膿桿菌、沙雷桿菌、不動(dòng)桿菌、某些厭氧球菌，以及部分脆弱擬桿菌均有不同程度的抗菌作用。多數(shù)的第三代頭孢菌素可透過(guò)血腦屏障，適用于敏感菌所致的腦膜炎。常見的第三代頭孢菌素有頭孢克肟，頭孢噻肟、頭孢唑肟、頭孢三嗪、頭孢哌酮、頭孢他啶、頭孢匹羅等。第三代頭孢菌素對(duì)重癥耐藥甚至嚴(yán)重威脅生命的革蘭氏陰性桿菌、厭氧菌和革蘭氏陽(yáng)性菌有很強(qiáng)的抗菌作用，常用于敗血癥、腦膜炎、肺炎、骨髓炎、盆腔炎等嚴(yán)重感染及尿路感染；是大腸桿菌、克雷伯肺炎感染的首選藥ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>薛雨</Author><Year>2011</Year><RecNum>2331</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[3]</style></DisplayText><record><rec-number>2331</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="sp9x9rsxne0fd5e9rt4vre9lxdtsd9ffe0a2">2331</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>薛雨</author><author>陳宇瑛</author></authors></contributors><auth-address>中國(guó)醫(yī)藥集團(tuán)總公司四川抗菌素工業(yè)研究所;</auth-address><titles><title>頭孢菌素類抗生素的最新研究進(jìn)展</title><secondary-title>中國(guó)抗生素雜志</secondary-title></titles><periodical><full-title>中國(guó)抗生素雜志</full-title></periodical><pages>86-92</pages><volume>2</volume><keywords><keyword>抗生素</keyword><keyword>頭孢菌素</keyword><keyword>進(jìn)展</keyword></keywords><dates><year>2011</year></dates><isbn>1001-8689</isbn><call-num>51-1126/R</call-num><urls></urls><remote-database-provider>Cnki</remote-database-provider></record></Cite></EndNote>[3]。第四代頭孢菌素首個(gè)第四代頭孢菌素類藥物頭孢噻利于1998年在日本上市，隨后基于前三代基礎(chǔ)上研發(fā)的第四代頭孢菌素藥物陸續(xù)上市。第四代頭孢菌素類藥物的主要特點(diǎn)有：1）對(duì)多種β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，對(duì)多數(shù)耐藥菌株的活性普遍超過(guò)第三代頭孢菌素類藥物；2）抗菌譜廣，對(duì)革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽(yáng)性菌的作用均優(yōu)于第三代頭孢菌素類藥物。第四代頭孢菌素類藥物臨床上主要用于治療嚴(yán)重威脅生命的革蘭氏陰性菌感染、包括部分耐第三代頭孢菌素類藥物的革蘭氏陰性菌所致感染。但由于第四代頭孢菌素類藥物僅對(duì)個(gè)別類型的ESBLs穩(wěn)定，故通常不列為產(chǎn)ESBLs菌株所致感染的常規(guī)用藥ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>孟現(xiàn)民</Author><Year>2011</Year><RecNum>2332</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[4]</style></DisplayText><record><rec-number>2332</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="sp9x9rsxne0fd5e9rt4vre9lxdtsd9ffe0a2">2332</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>孟現(xiàn)民</author><author>董平</author><author>姜旻</author><author>張永信</author></authors></contributors><auth-address>復(fù)旦大學(xué)附屬公共衛(wèi)生臨床中心;復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院;</auth-address><titles><title>頭孢菌素類抗菌藥物的開發(fā)歷程與研究近況</title><secondary-title>上海醫(yī)藥</secondary-title></titles><periodical><full-title>上海醫(yī)藥</full-title></periodical><pages>218-221</pages><volume>5</volume><keywords><keyword>頭孢菌素類藥物</keyword><keyword>抗菌藥物</keyword></keywords><dates><year>2011</year></dates><isbn>1006-1533</isbn><call-num>31-1663/R</call-num><urls></urls><remote-database-provider>Cnki</remote-database-provider></record></Cite></EndNote>[4]。目前臨床上應(yīng)用的品種有:頭孢匹羅、頭孢吡肟、頭孢唑蘭、頭孢噻利，頭孢洛林等。我國(guó)一般作為三線抗菌藥物（特殊使用類）來(lái)使用，以治療多種細(xì)菌的混合感染或多重耐藥菌感染引起的疾病。代表藥品有頭孢匹羅、頭孢唑南等。但是，由于抗生素的濫用，對(duì)第四代頭孢菌素耐藥的細(xì)菌也開始增多，如鮑曼不動(dòng)桿菌、綠膿桿菌等，都已顯示出較高的耐藥性。第五代頭孢菌素由于人類對(duì)抗菌藥物的不合理使用，細(xì)菌的耐藥問題成為世界性難題。研發(fā)抗耐用型病菌的第五代頭孢菌素類藥物成為了該領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>顧覺奮</Author><Year>2009</Year><RecNum>23683</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[1]</style></DisplayText><record><rec-number>23683</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="sp9x9rsxne0fd5e9rt4vre9lxdtsd9ffe0a2">23683</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>顧覺奮</author><author>戴君</author></authors></contributors><auth-address>中國(guó)藥科大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院;</auth-address><titles><title>新一代抗MRSA抗生素的臨床研究進(jìn)展</title><secondary-title>抗感染藥學(xué)</secondary-title></titles><periodical><full-title>抗感染藥學(xué)</full-title></periodical><pages>223-228</pages><volume>4</volume><keywords><keyword>替加環(huán)素</keyword><keyword>達(dá)托霉素</keyword><keyword>頭孢吡普</keyword><keyword>PPI0903</keyword><keyword>RO4908463</keyword><keyword>藥動(dòng)學(xué)</keyword><keyword>藥效學(xué)</keyword><keyword>臨床研究</keyword></keywords><dates><year>2009</year></dates><isbn>1672-7878</isbn><call-num>32-1726/R</call-num><urls></urls><remote-database-provider>Cnki</remote-database-provider></record></Cite></EndNote>[1]。在第五代頭孢菌素類化合物的研發(fā)過(guò)程中，有很多因?yàn)閲?yán)重的副作用而中止研發(fā)，在研的處于或完成臨床研究的候選藥物并不多。第五代頭孢菌素藥物的特點(diǎn)是：對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌的抑制作用強(qiáng)于前四代，尤其是MRSA最為有效，對(duì)革蘭氏陰性菌的抑制作用與第四代類似。對(duì)耐藥株有效。對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的抵抗力很高，且無(wú)腎毒性。目前獲批上市的第五代頭孢菌素類藥物有頭孢吡普和頭孢洛林：(1)頭孢吡普，由瑞士巴塞利亞公司開發(fā)的全球首個(gè)抗MRSA頭孢菌素類藥物頭孢吡普于2008年6月獲準(zhǔn)在加拿大上市。頭孢吡普為廣譜頭孢菌素類藥物，其抗菌譜包括MRSA、萬(wàn)古霉素中度耐藥金黃色葡萄球菌和萬(wàn)古霉素耐藥金黃色葡葡球菌等ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>顧覺奮</Author><Year>2009</Year><RecNum>23683</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[1]</style></DisplayText><record><rec-number>23683</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="sp9x9rsxne0fd5e9rt4vre9lxdtsd9ffe0a2">23683</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>顧覺奮</author><author>戴君</author></authors></contributors><auth-address>中國(guó)藥科大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院;</auth-address><titles><title>新一代抗MRSA抗生素的臨床研究進(jìn)展</title><secondary-title>抗感染藥學(xué)</secondary-title></titles><periodical><full-title>抗感染藥學(xué)</full-title></periodical><pages>223-228</pages><volume>4</volume><keywords><keyword>替加環(huán)素</keyword><keyword>達(dá)托霉素</keyword><keyword>頭孢吡普</keyword><keyword>PPI0903</keyword><keyword>RO4908463</keyword><keyword>藥動(dòng)學(xué)</keyword><keyword>藥效學(xué)</keyword><keyword>臨床研究</keyword></keywords><dates><year>2009</year></dates><isbn>1672-7878</isbn><call-num>32-1726/R</call-num><urls></urls><remote-database-provider>Cnki</remote-database-provider></record></Cite></EndNote>[1]。(2)頭孢洛林，由日本武田制藥公司開發(fā)，于2009年10月29日經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市，頭孢洛林屬于第5代頭孢菌素類藥物。頭孢洛林對(duì)革蘭陽(yáng)性菌包括對(duì)MSSA、MRSA、多藥耐藥的肺炎鏈球菌（MDRSP）、PRSP、VISA和耐萬(wàn)古霉素腸球菌（VRE）均具有優(yōu)良的殺菌作用；對(duì)革蘭陰性菌的抗菌譜與其他廣譜頭孢菌素類藥物相似ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>蘇丹</Author><Year>2012</Year><RecNum>2354</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[5]</style></DisplayText><record><rec-number>2354</rec-number><foreign-keys><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