第四章疼痛的藥物治療西安醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院麻醉教研室鄭仲磊一、概述（一）藥物治療是疼痛治療的最基本、最常用的方法。（二）常用的疼痛治療藥物：（1）麻醉性鎮(zhèn)痛藥：嗎啡、芬太尼、哌替啶等。（2）非麻醉性鎮(zhèn)痛藥：阿司匹林、吲哚美辛、布洛芬等。（3）其他輔助藥物：神經(jīng)安定藥、糖皮質(zhì)激素等。二、治療原則（一）診斷明確，避免因鎮(zhèn)痛而掩蓋病情造成誤診；（二）明確疼痛的病因、性質(zhì)、部位，選擇有效的鎮(zhèn)痛藥或者聯(lián)合用藥，以達(dá)到滿意的治療效果；（三）個(gè)體化用藥，用藥后密切觀察，評(píng)估藥效。必要時(shí)要積極處理藥物的副作用，以免病人因不適而拒絕用藥；

抗炎藥有兩大類：一類是甾體抗炎藥，即腎上腺皮質(zhì)所分泌的糖皮質(zhì)激素氫化可的松及其人工合成的衍生物。另一類是非甾體抗炎藥(NSAIDs)，即醫(yī)療實(shí)踐中所指的解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥如阿司匹林、保泰松、塞來昔布等。第一節(jié)非甾體抗炎藥1、解熱作用

特點(diǎn)：降低發(fā)熱者體溫，對(duì)正常者無影響。

機(jī)理：抑制PG合成有關(guān)。（PG是致熱物質(zhì)）

發(fā)熱是機(jī)體一種防御反應(yīng)，且熱型也是診斷疾病的重要依據(jù)，故對(duì)一般發(fā)熱患者不必急于使用退燒藥；但熱度過高，甚至驚厥，適當(dāng)選用退燒藥降體溫是必要的，退燒是對(duì)癥，應(yīng)著重對(duì)因治療。第一節(jié)非甾體抗炎藥2.鎮(zhèn)痛作用

特點(diǎn)：中等度鎮(zhèn)痛作用，主要用頭痛、牙痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛、痛經(jīng)等，對(duì)劇痛及平滑肌絞痛無效，止痛效果在開始用藥后即可得。

機(jī)理：抑制PG合成有關(guān)，使局部痛覺感受器對(duì)緩激肽等致痛物質(zhì)的敏感性降低，也降低PG本身的致痛作用。第一節(jié)非甾體抗炎藥3.抗炎作用

大多數(shù)解熱鎮(zhèn)痛藥都有抗炎、抗風(fēng)濕作用，即藥物能使炎癥的紅、腫、熱、痛反應(yīng)減輕或消退；抗炎的作用需要1～2個(gè)星期后才能完全建立；臨床明確有炎癥存在時(shí)才使用NSAID。抗炎機(jī)制也是與抑制外周PG合成有關(guān)。第一節(jié)非甾體抗炎藥4.其它作用

NSAIDs可抑制PG合成酶，減少血栓烷A2（TXA2）形成，從而抑制血小板聚集和血栓形成。第一節(jié)非甾體抗炎藥FDA確認(rèn)的NSAID分成三類：乙酰水楊酸鹽類，包括阿司匹林；非乙?；畻钏猁}類，包括水楊酸鎂、水楊酸鈉、水楊酸膽堿鎂、二氟尼柳（二氟苯水楊酸）、雙水楊酸酯；非水楊酸鹽類，包括布洛芬、吲哚美辛（消炎痛）、氟比布洛芬、苯氧基布洛芬、萘普生、萘丁美酮（萘普酮）、吡羅昔康（炎痛喜康）、保泰松、第一節(jié)非甾體抗炎藥人體主要存在兩種環(huán)氧化酶（COX），即COX-1和COX-2。COX-1是結(jié)構(gòu)酶，人體正常情況下即存在，具有胃粘膜保護(hù)作用；COX-2則是誘導(dǎo)酶，在炎癥時(shí)才大量表達(dá)，會(huì)加重疼痛和炎癥反應(yīng)。常用的非選擇性NSAID藥物包括芬必得、扶他林等，選擇性COX-2抑制劑主要以塞來昔布為代表。第一節(jié)非甾體抗炎藥使用原則1．劑量個(gè)體化。應(yīng)明確即使按體重給藥，仍可因個(gè)體差異而使血中藥物濃度各不相同。應(yīng)結(jié)合臨床對(duì)不同病人選擇不同劑量。老年人宜用半衰期短的藥物。2．通常選用一種NSAID，在足量使用2～3周后無效，則更換另一種，待有效后再逐漸減量。第一節(jié)非甾體抗炎藥3．不推薦同時(shí)使用兩種NSAID，因?yàn)榀熜Р辉黾?，而副作用增加?．有2～3種胃腸道危險(xiǎn)因素存在時(shí)，應(yīng)加用預(yù)防潰瘍病的藥物，或者選擇胃腸道安全性高的選擇性COX-2抑制劑（如塞來昔布。第一節(jié)非甾體抗炎藥5．具有一種腎臟危險(xiǎn)因素時(shí)，選用合適的NSAID（如舒林酸），有兩種以上腎臟危險(xiǎn)因素時(shí)，避免使用NSAID。6．用NSAID時(shí)，注意與其他藥物的相互作用，如β受體阻斷劑可降低NSAID藥效；應(yīng)用抗凝劑時(shí)，避免同時(shí)服用阿司匹林；與洋地黃合用時(shí)，應(yīng)注意防止洋地黃中毒。一、阿司匹林（aspirin）又名乙酰水楊酸，是最古老的非麻醉性口服鎮(zhèn)痛藥。（一）藥代動(dòng)力學(xué)口服后小部分在胃、大部分在小腸迅速吸收，半小時(shí)至2小時(shí)血藥濃度達(dá)高峰，血漿半衰期約15分鐘。主要經(jīng)肝藥酶代謝后經(jīng)腎臟排出。因此，肝腎功能受損的患者使用時(shí)應(yīng)減少用量。（二）藥理作用鎮(zhèn)痛作用：抑制環(huán)氧合酶和脂氧合酶，從而使花生四烯酸生成減少而影響前列腺素的合成。故無中樞止痛作用。解熱作用：通過抑制中樞PG合成而發(fā)揮解熱作用。使發(fā)熱者體溫降低，對(duì)體溫正常者無影響。（二）藥理作用抗炎作用：抑制炎癥反應(yīng)時(shí)PG的合成，從而緩解炎癥；抗血小板聚集作用：對(duì)血小板聚集有特異性抑制作用，從而引起凝血障礙，延長出血時(shí)間。（三）臨床應(yīng)用（1）解熱鎮(zhèn)痛：有中等程度的鎮(zhèn)痛作用，常與其它解熱鎮(zhèn)痛藥配方治療各種疼痛，如頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、肌肉或關(guān)節(jié)痛以及痛經(jīng)等。（2）抗風(fēng)濕：其作用較強(qiáng)，可使急性風(fēng)濕熱患者用藥后24~48小時(shí)退熱，關(guān)節(jié)炎癥消退，減輕及延緩關(guān)節(jié)損傷的發(fā)展，是風(fēng)濕熱患者首選藥物。（三）臨床應(yīng)用（3）術(shù)后疼痛的預(yù)防：各種手術(shù)前30分鐘、60分鐘、90分鐘肌肉注射或口服可改善術(shù)后鎮(zhèn)痛的效果；（4）術(shù)后鎮(zhèn)痛：主要用于各類手術(shù)后輕度或中度疼痛的治療。鎮(zhèn)痛藥物的聯(lián)合使用的目的是對(duì)手術(shù)后鎮(zhèn)痛達(dá)到相加的作用；（5）冠心病的預(yù)防：目前臨床常用小劑量腸溶阿司匹林口服預(yù)防冠心病的發(fā)作。

（四）藥物相互作用本品可增強(qiáng)雙香豆素類凝血藥、甲磺丁脲類降壓藥、巴比妥類、苯妥英鈉等藥物的作用；與糖皮激素合用時(shí)，可使?jié)儼l(fā)生率增加；可減弱血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的降壓效果；干擾襻利尿劑如速尿的利尿效果；（五）不良反應(yīng)

(1)胃腸道反應(yīng)：最為常見。小劑量引起上腹部不

適、惡心，大劑量引起胃潰瘍及不易察覺的胃出血;（2)呼吸系統(tǒng)：引起明顯通氣頻率和深度的增加，

出現(xiàn)呼吸性堿中毒;

(3)中樞神經(jīng)系統(tǒng)：可出現(xiàn)頭痛、耳鳴、惡心和嘔吐，甚至出現(xiàn)可逆性失明、幻覺、抽搐。（五）不良反應(yīng)(4)心血管系統(tǒng)：毒性劑量引起循環(huán)和血管運(yùn)動(dòng)中樞抑制;(5)出血傾向：特別是并存有肝腎功能異常、凝血障礙、貧血、胃腸道有潰瘍者應(yīng)避免使用；對(duì)于出血傾向的患者應(yīng)禁用。二、吲哚美辛（indometacin）又名消炎痛（indocin）。屬人工合成的吲哚類抗炎鎮(zhèn)痛藥，具有明顯的抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛作用。二、吲哚美辛（indometacin）用于急、慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎及癌性疼痛；也可用于滑囊炎、腱鞘炎及關(guān)節(jié)囊炎等；能抗血小板聚集，故可防止血栓形成，但療效不如乙酰水楊酸；治療白塞病，退熱效果好；用于膽絞痛、輸尿管結(jié)石引起的絞痛有效；對(duì)偏頭痛也有一定療效，也可用于月經(jīng)痛。

（一）藥代動(dòng)力學(xué)口服迅速吸收完全，生物利用度高（98%），1~4小時(shí)后血藥濃度達(dá)峰值，半衰期為2小時(shí)；約50%經(jīng)肝去甲基代謝，部分與葡萄糖醛酸結(jié)合或經(jīng)脫酰化。代謝產(chǎn)物主要從尿液中排出，部分從膽汁和糞中排出，有肝腸循環(huán)。（二）藥理作用是最強(qiáng)有力PG合成酶抑制藥之一，有顯著抗炎及解熱作用，對(duì)炎性疼痛也有明顯鎮(zhèn)痛效果。不良反應(yīng)多，一般不常規(guī)用于鎮(zhèn)痛或解熱，僅用于其他藥物不能耐受或療效不顯著的病例。（三）藥物相互作用由于苯磺胺能抑制消炎痛從腎小管分泌，并防止從膽汁排泄，故消炎痛的血藥濃度增高半衰期延長。所以兩藥合用時(shí)消炎痛應(yīng)減量。（四）臨床應(yīng)用（1）鎮(zhèn)痛：良好鎮(zhèn)痛作用，50mg消炎痛的鎮(zhèn)痛效果相當(dāng)于600mg的阿司匹林。（2）抗炎解熱：可用于急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎以及強(qiáng)直性脊柱炎，解熱效果好，可用于治療頑固性和惡性腫瘤發(fā)熱。

（五）不良反應(yīng)不良反應(yīng)較多，主要是消化道反應(yīng)。如食欲不振、上腹部不適、惡心、腹瀉、胃潰瘍、胃穿孔。另外，中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀也多見，如頭痛、頭暈、幻覺、精神錯(cuò)亂等。同時(shí)對(duì)肝、造血系統(tǒng)也有損害。三、布洛芬（Brufen）又稱異丁苯丙酸（ibuprofen）,是苯丙酸的衍生物。有較強(qiáng)的抗炎、止痛、解熱的作用，作用強(qiáng)度與阿司匹林相似。

（一）藥代動(dòng)力學(xué)口服吸收迅速，生物利用度為80%，1~2小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值，半衰期為2小時(shí)。主要經(jīng)肝代謝，代謝物主要經(jīng)腎排出。

（二）藥理作用有效的PG合成酶抑制劑，具有抗炎、解熱及鎮(zhèn)痛作用，鎮(zhèn)痛作用與阿司匹林相似，但抗炎作用更為突出。

（三）臨床應(yīng)用主要用于治療風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，也可用于軟組織損傷，對(duì)炎性疼痛比創(chuàng)傷性疼痛效果好。主要特點(diǎn)是胃腸反應(yīng)少，患者耐受良好。四、雙氯芬酸鈉雙氯芬酸鈉名雙氯滅痛，是苯丙醇酸類抗炎鎮(zhèn)痛藥。（一）藥代動(dòng)力學(xué)口服吸收快，完全。與食物同服降低吸收率。血藥濃度空腹服藥平均1～2小時(shí)達(dá)峰值，與食物同服時(shí)6小時(shí)達(dá)峰值，血漿濃度降低。藥物半衰期約2小時(shí)。大約50%在肝臟代謝，40%～65%從腎排出，35%從膽汁，糞便排出1.2～2小時(shí)排泄完。長期應(yīng)用無蓄積作用，藥效為吲哚美辛的2~2.5倍。

（二）藥理作用通過抑制環(huán)氧合酶從而減少前列腺素的合成，以及一定程度上抑制脂氧酶而減少白三烯、緩激肽等產(chǎn)物的生成而發(fā)揮解熱鎮(zhèn)痛及抗炎作用，對(duì)前列腺素合成的抑制作用強(qiáng)于阿司匹林和消炎痛

。

（三）臨床應(yīng)用1、緩解類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎。脊柱關(guān)節(jié)病、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等各種慢性關(guān)節(jié)炎的急性發(fā)作期或持續(xù)性的關(guān)節(jié)腫痛癥狀；2、各種軟組織風(fēng)濕性疼痛，如肩痛、腱鞘炎、滑囊炎肌痛及運(yùn)動(dòng)后損傷性疼痛等；3、急性的輕、中度疼痛如：手術(shù)、創(chuàng)傷、勞損后等的疼痛；4、原發(fā)性痛經(jīng)，牙痛，頭痛等。（四）藥物相互作用1、與呋塞米同用時(shí)，后者的排鈉和降壓作用減弱。2、與維拉帕米、硝苯啶同用時(shí)，本品的血藥濃度增高。3、可增高地高辛的血濃度。4、可增強(qiáng)抗糖尿病藥（包括口服降糖藥）的作用。5、與抗高血壓藥同用時(shí)可影響后者的降壓效果。（四）藥物相互作用6、可降低甲氨蝶呤的排泄，增高其血濃度，甚至可達(dá)中毒水平，故不應(yīng)與中或大劑量甲氨蝶呤同用。7、可降低胰島素和其他降糖藥作用，使血糖升高。8、與保鉀利尿藥同用時(shí)可引起高鉀血癥。（五）不良反應(yīng)最常見胃腸反應(yīng)。腹痛，腹瀉，惡心，消化不良，腹脹，嘔吐，胃炎，便秘，皮疹，頭暈，頭痛，月經(jīng)過多。肝病患者可出現(xiàn)S－GPT、S－GOT和膽紅素增高。偶見腎臟損害。

酮洛酸用于一切痛癥，適用于短期消除創(chuàng)傷和術(shù)后疼痛、腫痛、劇烈痛及各種原因引起的疼痛。包括腹部、胸部、婦科、口腔、矯形及泌尿科手術(shù)。也可緩解急性腎膠痛、膽絞痛、牙痛、創(chuàng)傷痛、三叉神經(jīng)痛、癌癥內(nèi)臟痛，以及以往一切需用嗎啡或哌替啶才能生效的各種疼痛癥。

酮洛酸禁用于大型手術(shù)前的止痛預(yù)防或手術(shù)中止痛，及需緊急止血時(shí)的手術(shù)中；因?yàn)槭苁中g(shù)中止血的限制有增加出血的危險(xiǎn)性；有抑制血小板功能，疑有或確診有腦血管出血，有出血傾向、止血不完全和高危的出血患者禁用該品。其藥品中含乙醇成分，禁用于鞘內(nèi)或硬膜外給藥。

美洛昔康選擇性地抑制COX-2，對(duì)COX-1的抑制作用弱適應(yīng)癥：使用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的癥狀治療，疼痛性骨關(guān)節(jié)炎（關(guān)節(jié)病、退行性骨關(guān)節(jié)?。┑陌Y狀治療。

美洛昔康禁用：對(duì)藥物活性成分美洛昔康或其賦形劑已知過敏者。與乙酰水楊酸和其他NSAID可能會(huì)有交叉過敏反應(yīng)。對(duì)使用乙酰水楊酸或其他NSAID后出現(xiàn)哮喘、鼻腔息肉、血管水腫或?qū)ぢ檎畹劝Y狀的病人不宜使用該品?；顒?dòng)性消化性潰瘍，嚴(yán)重肝功能不全者，非透析嚴(yán)重腎功能不全者，小于15歲的青少年，孕婦或哺乳者。

塞來昔布選擇性抑制環(huán)氧化酶-2（COX-2）來抑制前列腺素生成，達(dá)到抗炎癥、鎮(zhèn)痛的效果，由于它不會(huì)抑制具有胃腸道保護(hù)作用的生理酶——環(huán)氧化酶-1（COX-1），它胃腸道不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)明顯低于傳統(tǒng)非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥。輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)西樂葆塞來昔布禁忌：1、不可用于已知對(duì)磺胺過敏者。2、不可用于服用阿司匹林或其他NSAIDs后誘發(fā)哮喘、蕁麻疹或過敏反應(yīng)的患者。3、禁用于冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)(CABG)圍手術(shù)期疼痛的治療。4、禁用于有活動(dòng)性消化道潰瘍/出血的患者。5、禁用于重度心力衰竭患者。

帕瑞昔布帕瑞昔布是伐地昔布的前體藥物。伐地昔布在臨床劑量范圍是選擇性環(huán)氧合酶-2（COX-2）抑制劑。商品名：特耐推薦劑量為40mg，IV或IM給藥，隨后視需要間隔6-12小時(shí)給予20mg或40mg，每天總劑量不超過80mg?？芍苯舆M(jìn)行快速靜脈推注，或通過已有靜脈通路給藥。肌肉注射應(yīng)選擇深部肌肉緩慢推注。療程不超過3天。

帕瑞昔布禁用：帕瑞昔布鈉活性成份或賦形劑中任何成份有過敏史的患者；有嚴(yán)重藥物過敏反應(yīng)史，或已知對(duì)磺胺類藥物超敏者；活動(dòng)性消化道潰瘍或胃腸道出血；服用阿司匹林或非甾體抗炎藥（包括COX-2抑制劑）后出現(xiàn)支氣管痙攣、急性鼻炎、鼻息肉、血管神經(jīng)性水腫、蕁麻疹以及其他過敏反應(yīng)的患者；帕瑞昔布禁用：處于妊娠后三分之一孕程或正在哺乳的患者；嚴(yán)重肝功能損傷（血清白蛋白<25g/L）；炎癥性腸病；充血性心力衰竭（NYHAII-IV）；冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)后用于治療術(shù)后疼痛；已確定的缺血性心臟疾?。煌庵軇?dòng)脈血管和/或腦血管疾病。第五節(jié)糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素（Glucocorticoid），又名“腎上腺皮質(zhì)激素”，是由腎上腺皮質(zhì)分泌的一類甾體激素，也可由化學(xué)方法人工合成。由于可用于一般的抗生素或消炎藥所不及的病癥，如SARS、敗血癥等，具有調(diào)節(jié)糖、脂肪、和蛋白質(zhì)的生物合成和代謝的作用，還具有抗炎作用，稱其為“糖皮質(zhì)激素”是因?yàn)槠湔{(diào)節(jié)糖類代謝的活性最早為人們所認(rèn)識(shí)。

癌痛治療：

抑制前列腺素的合成與釋放，產(chǎn)生和加強(qiáng)鎮(zhèn)痛作用。消除腫瘤周圍炎癥，緩解腫瘤引起的軟組織腫脹的疼痛，并減輕脊髓受壓及顱內(nèi)壓升高引起的骨痛和頭痛，以及因腫瘤侵及支氣管叢、肋間神經(jīng)或腰骶叢所致的疼痛。炎癥性疼痛的治療：因具有顯著的抗炎作用，而常用于慢性炎癥性疼痛的治療。一般用高濃度溶液，以減慢吸收過程延長作用時(shí)間，一次注射可維持12~24小時(shí)。若用于關(guān)節(jié)腔或硬膜外腔，則可持續(xù)1周。一、地塞米松為糖皮質(zhì)激素的長效制劑，作用時(shí)間可持續(xù)3天；主要用于炎癥性疼痛，可局部注射，亦可經(jīng)關(guān)節(jié)腔、硬膜外間隙、骶管給藥，每次2～5mg,2～3日1次。

一、地塞米松3.不良反應(yīng)：長期或大量使用可致肥胖、高血壓、胃和十二指腸潰瘍、骨質(zhì)疏松、水鈉潴留以及精神異常等。4.禁忌癥：腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)、潰瘍病、糖尿病、高血壓病、骨質(zhì)疏松癥、精神病、嚴(yán)重感染、孕婦禁用。二、潑尼松龍潑尼松龍為人工合成中效糖皮質(zhì)激素，主要用于炎癥性疼痛和免疫性疼痛的治療，如各種關(guān)節(jié)炎、結(jié)締組織炎、風(fēng)濕和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。潑尼松龍的不良反應(yīng)和禁忌證與甲潑尼松龍相仿。

三、甲潑尼松龍為人工合成中效糖皮質(zhì)激素；主要用于治療慢性疼痛性疾病；不良反應(yīng)：主要是可引起高血壓、骨質(zhì)疏松、胃和十二指腸潰瘍出血、水鈉潴留等；禁忌癥：腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)、肝功能不全、高血壓病、糖尿病、潰瘍病、精神病、骨質(zhì)疏松癥、嚴(yán)重感染、孕婦；四、利美達(dá)松利美達(dá)松（地塞米松棕櫚酸酯注射液），適應(yīng)癥為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。

特點(diǎn)：用量小，療效強(qiáng)，作用時(shí)間持久，副作用少。進(jìn)入體內(nèi)后6小時(shí)起效，作用時(shí)間長達(dá)2周。五、復(fù)方倍他米松注射液（得寶松）每毫升得寶松含5mg倍他米松二丙酸醋和2mg倍他米松磷酸醋鈉；具有抗炎、抗風(fēng)濕和抗過敏作用；關(guān)節(jié)內(nèi)注射的推薦劑量為大關(guān)節(jié)1～2ml，中等關(guān)節(jié)0.5～1ml，小關(guān)節(jié)0.25～0.5ml，但該劑不可用于靜脈或皮下注射。麻醉性鎮(zhèn)痛藥又稱為阿片類鎮(zhèn)痛藥(narcotics,narcoticanalgesics),它能提高患者的痛閾從而減輕或消除疼痛，一般不產(chǎn)生意識(shí)障礙,除非大劑量可產(chǎn)生睡眠或麻醉。

第三節(jié)麻醉性鎮(zhèn)痛藥

一、嗎啡(morphine)

常用其鹽酸鹽或硫酸鹽，屬于阿片類生物堿，為純粹的阿片受體激動(dòng)劑，具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)咳作用。

（一）藥代動(dòng)力學(xué)吸收：口服生物利用度較低；肌肉注射吸收迅速完全，45~90分鐘產(chǎn)生最大效應(yīng)，鎮(zhèn)痛作用持續(xù)4-6小時(shí)；靜脈注射約20分鐘即產(chǎn)生最大效應(yīng)，其血漿半衰期為2~4小時(shí)。

（2）分布：

低脂溶性，減慢其通過血腦屏障的過程，因此起效時(shí)間減慢而作用時(shí)間延長。（3）排泄：絕大部分終末產(chǎn)物經(jīng)腎臟排出，小于10%經(jīng)膽汁排出；5%-10%未經(jīng)代謝從尿液排出，因此腎衰患者作用時(shí)間延長；（一）藥代動(dòng)力學(xué)（二）藥理作用（1）鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不同部位（如脊髓、延髓、丘腦、中腦）產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用；對(duì)藍(lán)斑和四腦室底部所產(chǎn)生的抑制作用可消除恐怖，驚怕和焦慮等狀態(tài)，產(chǎn)生良好的鎮(zhèn)靜作用；對(duì)延髓的極后區(qū)催吐化學(xué)感受區(qū)有興奮作用而產(chǎn)生惡心、嘔吐;（二）藥理作用

鎮(zhèn)痛作用：對(duì)軀體和內(nèi)臟痛均有效；對(duì)持續(xù)性鈍痛的效果優(yōu)于間斷性銳痛。鎮(zhèn)靜作用：消除緊張、焦慮和恐怖等情緒反應(yīng)，甚至產(chǎn)生欣快感，具有良好的鎮(zhèn)靜作用。（2）呼吸系統(tǒng)阿片類藥物抑制通氣，特別是呼吸頻率，使靜息PaCO2增加。給予敏感患者嗎啡可出現(xiàn)組胺誘發(fā)的支氣管痙攣。圖示CO2曲線向下向右移動(dòng)（3）心血管系統(tǒng)一般不會(huì)嚴(yán)重?fù)p害心血管系統(tǒng)；對(duì)血容量不足者，由于嗎啡對(duì)周圍血管有明顯的擴(kuò)張作用和釋放組胺的作用，可加重低血壓，造成低血容量性休克。（4）胃腸道及膽道系統(tǒng)興奮迷走神經(jīng)并對(duì)平滑肌產(chǎn)生直接作用，使消化道蠕動(dòng)減慢，產(chǎn)生便秘；使膽道平滑肌張力增加，奧狄氏括約肌收縮，導(dǎo)致膽道內(nèi)壓力增加；（5）泌尿系統(tǒng)作用于下丘腦-垂體系統(tǒng)使抗利尿激素分泌增加，尿量減少；增加輸尿管平滑肌張力和收縮幅度而產(chǎn)生輸尿管痙攣，膀胱括約肌收縮而導(dǎo)致尿潴留；（三）臨床應(yīng)用主要用于治療中到重度各種急、慢性疼痛，以及癌性疼痛，術(shù)后鎮(zhèn)痛等。其特點(diǎn)是對(duì)內(nèi)臟痛及深部軟組織痛效果較好；成人常用劑量為8~10mg，皮下或肌肉注射。休克患者及老年體弱者劑量宜酌減；嗎啡控釋片商品名為美施康定或美菲康，主要用于緩解癌性疼痛和其他各種劇烈疼痛。通過將藥物恒定釋放，口服1小時(shí)起效，作用可持續(xù)12小時(shí)左右，但必須整片完整地吞服。一般10-20mg，每日二次開始。25-50%調(diào)整。不良反應(yīng)：主要是呼吸抑制、惡心、嘔吐、便秘、排尿困難、膽絞痛、嗜睡、眩暈以及成癮性和耐受性等。

因此，在臨床治療中常聯(lián)合用藥，目的是為了增強(qiáng)嗎啡的鎮(zhèn)痛效應(yīng)，減少嗎啡副作用和嗎啡用量以及降低嗎啡耐受性的發(fā)生。（四）不良反應(yīng)（五）禁忌癥（1）分娩鎮(zhèn)痛及哺乳期婦女（2）支氣管哮喘及肺心病者（3）血容量不足有休克表現(xiàn)者（4）肝功能障礙者（5）腦外傷及顱內(nèi)占位者二、哌替啶（Pethidine）又名杜冷丁，即鹽酸哌替啶，為人工合成的阿片受體激動(dòng)劑，屬于苯基哌啶衍生物，是一種臨床應(yīng)用的合成鎮(zhèn)痛藥，其作用和機(jī)理與嗎啡相似（無嗎啡的鎮(zhèn)咳作用），但鎮(zhèn)靜、麻醉作用較小，僅相當(dāng)于嗎啡的1/10—1/8。

(一)藥代動(dòng)力學(xué)口服胃腸道吸收效果為肌注的一半，1~2小時(shí)血濃度即達(dá)峰值，若皮下或肌肉注射則吸收更快，20~40%的藥物與血漿蛋白結(jié)合，其余迅速分布至全身各部位。主要在肝內(nèi)代謝，代謝產(chǎn)物為哌替啶酸及去甲哌替啶，再以結(jié)合型或游離型從尿中排出，半衰期為3.7~4.4小時(shí)。（二）藥理作用(1)中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用于μ受體產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，約為嗎啡的1/10;鎮(zhèn)靜作用較嗎啡稍弱;無鎮(zhèn)咳作用;對(duì)瞳孔影響小;長期使用因其代謝產(chǎn)物去甲哌替啶的蓄積，導(dǎo)致癲癇閾值的降低而引起驚厥;（2）心血管系統(tǒng)具有奎尼丁樣作用，對(duì)心肌有直接抑制作用，特別在硬膜外阻滯、巴比妥類麻醉等情況下；一般對(duì)血壓無影響，但有時(shí)可因周圍血管擴(kuò)張和組胺釋放而導(dǎo)致血壓下降，尤其在變動(dòng)體位時(shí)容易發(fā)生，甚至可引起休克；有阿托品樣作用，會(huì)引起心動(dòng)過速；

（3）胃腸與泌尿系統(tǒng)哌替啶引起胃腸道和泌尿道功能紊亂的作用弱于嗎啡，因而不易引起便秘和尿潴留，而可引起惡心和嘔吐。

（三）臨床應(yīng)用（1）鎮(zhèn)痛可治療各種疼痛，尤以內(nèi)臟痛效果最顯著。鎮(zhèn)痛強(qiáng)度是嗎啡的1/10，作用時(shí)間比嗎啡短，一般4~6小時(shí)給藥一次。（2）人工冬眠哌替啶與異丙嗪，氯丙嗪合用，稱為冬眠合劑，可用于深低溫麻醉或難治性晚期癌痛患者。（四）不良反應(yīng)不良反應(yīng)與嗎啡相似，但程度較嗎啡輕；

（心悸、頭昏、頭痛、惡心、嘔吐等）毒性代謝產(chǎn)物半衰期長，易蓄積，不宜用于癌性疼痛等慢性疼痛治療；禁忌癥與嗎啡相同；三、芬太尼（fentanyl）芬太尼為人工合成的強(qiáng)效麻醉性鎮(zhèn)痛藥。鎮(zhèn)痛作用機(jī)制與嗎啡相似，為阿片受體激動(dòng)劑，作用強(qiáng)度為嗎啡的100～180倍。與嗎啡和哌替啶相比，芬太尼作用迅速，維持時(shí)間短，不釋放組胺、對(duì)心血管功能影響小，能抑制氣管插管時(shí)的應(yīng)激反應(yīng)。芬太尼對(duì)呼吸的抑制作用弱于嗎啡，但靜脈注射過快則易抑制呼吸。

（一）藥代動(dòng)力學(xué)吸收：可以口服，經(jīng)粘膜吸收起效迅速；低分子量和高脂溶性，可透皮吸收（貼劑）；肌注約15分鐘起效，持續(xù)60~120分鐘。反復(fù)注射可產(chǎn)生蓄積作用；靜脈注射血藥濃度立刻達(dá)峰值，半衰期很短約20分鐘，但20~90分鐘又出現(xiàn)第二個(gè)較低峰。（2）分布：

高脂溶性，迅速通過血腦屏障，因此起效快速而作用時(shí)間短暫。（3）排泄：

經(jīng)肝臟代謝，因肝腸再循環(huán)后重新吸收，芬太尼的血漿濃度可出現(xiàn)第二次峰值。

（二）藥理作用（1）鎮(zhèn)痛作用純阿片受體激動(dòng)劑，鎮(zhèn)痛效果強(qiáng)，是嗎啡100~180倍，但持續(xù)時(shí)間短，僅為30分鐘；（2）呼吸系統(tǒng)能引起呼吸抑制，主要表現(xiàn)為呼吸頻率減慢，注射后5~10分鐘最明顯，持續(xù)約10分鐘；（3）心血管系統(tǒng)對(duì)心肌收縮力無抑制作用，不影響血壓，但可引起心動(dòng)過緩。（三）臨床應(yīng)用作用時(shí)間短，臨床上很少單次注射用于鎮(zhèn)痛；氟哌利多2.5mg和本品0.05mg的混合液，麻醉前給藥，能使病人安靜，對(duì)外界環(huán)境漠不關(guān)心，但仍能合作。

目前，臨床上廣泛應(yīng)用芬太尼做靜脈或硬膜外PCA，鎮(zhèn)痛效果良好；近幾年，國內(nèi)外又推出了可口嚼的芬太尼口香糖和經(jīng)皮吸收的芬太尼皮膚緩釋劑用于鎮(zhèn)痛。（四）不良反應(yīng)主要包括：眩暈、惡心、嘔吐、出汗嗜睡、心動(dòng)過緩、呼吸抑制等。

特別是快速靜脈注射時(shí)可引起胸壁和腹壁肌肉僵硬而影響通氣。四、舒芬太尼（Sufentanil）舒芬太尼為芬太尼的衍生物，藥用其枸櫞酸鹽。主要作用于μ阿片受體。

(一)藥代動(dòng)力學(xué)親脂性約為芬太尼的2倍，與血漿蛋白結(jié)合率較芬太尼高；半衰期較短，但與阿片受體親和力強(qiáng)，故鎮(zhèn)痛效價(jià)更大，作用持續(xù)時(shí)間也更長；肝內(nèi)經(jīng)廣泛生物轉(zhuǎn)化。（二）藥理作用鎮(zhèn)痛強(qiáng)度約為芬太尼的5~10倍，作用時(shí)間約為其2倍。對(duì)呼吸有抑制作用，主要表現(xiàn)為呼吸頻率減慢。反復(fù)注射可在3~4小時(shí)后出現(xiàn)遲發(fā)性呼吸抑制。對(duì)心血管影響很輕，主要引起心率減慢。五、阿芬太尼(Alfentanil)鎮(zhèn)痛強(qiáng)度為芬太尼的1/4,起效快，作用時(shí)間短；在肝內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化為無藥理活性的代謝物;副作用同芬太尼，表現(xiàn)程度有差異；六、羥考酮又稱羥二氫可待因，為中效阿片類鎮(zhèn)痛止咳藥，鎮(zhèn)痛作用無封頂效應(yīng)，具有抗焦慮和精神放松作用羥考酮常用于與對(duì)乙酰氨基酚的復(fù)方制劑，即泰樂寧（內(nèi)含酸經(jīng)考酮5mg，對(duì)乙酰氨基酚500mg），對(duì)術(shù)后疼痛可每次口服1-2粒，間隔4～6小時(shí)可重復(fù)用藥1次；而對(duì)于癌痛、慢性疼痛每次1～2粒，每日3次。

具有作用時(shí)間長，藥代動(dòng)力學(xué)特征明確，代謝產(chǎn)物無臨床活性，副作用少，起效迅速，易于劑量滴定，無封頂效應(yīng)等特點(diǎn)，其等效止痛作用強(qiáng)度是嗎啡的兩倍；用法：初始用藥為10mg，每12小時(shí)1次，必須整片吞服。應(yīng)根據(jù)病情調(diào)整劑量，如果需要?jiǎng)┝空{(diào)整，1天或2天調(diào)整1次，按30～50％劑量遞增。鹽酸羥考酮控釋片（奧斯康定）：美斯康定替代品。

3.不良反應(yīng)：頭暈、嗜睡、惡心等，有肝腎功能不全、甲狀腺功能嚴(yán)重減退、前列腺肥大和尿道狹窄者應(yīng)慎用。

第四節(jié)類阿片類鎮(zhèn)痛藥曲馬多，為非阿片類中樞性鎮(zhèn)痛藥，雖也可與阿片受體結(jié)合，但其親和力很弱，對(duì)μ受體的親和力相當(dāng)于嗎啡的1/6000，對(duì)κ和δ受體的親和力僅為μ受體的1/25。該藥是人工合成的，作用于μ-阿片類受體以及去甲腎上腺素和血清張力素系統(tǒng)。

曲馬多（tramadol）人工合成的中樞性鎮(zhèn)痛藥，兼有弱阿片和非阿片兩種作用機(jī)制。阿片性質(zhì)：類似μ、δ和κ阿片樣受體的激動(dòng)作用。非阿片性質(zhì)：抑制去甲腎上腺素能和5-羥色胺能神經(jīng)介質(zhì)的釋放和突觸前重?cái)z取，參與調(diào)節(jié)傷害性傳入的下行性抑制通路的激活。（一）藥理作用（1）鎮(zhèn)痛作用：曲馬多與哌替啶有等效鎮(zhèn)痛作用，為嗎啡效力的1/10，對(duì)中樞的κ、μ、δ受體的均有親合力，這種鎮(zhèn)痛作用可為納絡(luò)酮所對(duì)抗。適用于中、重度急慢性疼痛。（2）鎮(zhèn)咳與催吐作用：對(duì)咳嗽中樞有抑制作用，抑制咳嗽反射，產(chǎn)生鎮(zhèn)咳效應(yīng)，鎮(zhèn)咳作用相當(dāng)于可待因。興奮延腦催吐化學(xué)感受區(qū)，引起惡心、嘔吐。（3）循環(huán)系統(tǒng)：單純靜脈注射，心率、平均動(dòng)脈壓、心率收縮壓乘積、體循環(huán)血管阻力指數(shù)呈一過性輕度增加，約10~15分鐘恢復(fù)。硬膜外腔注入，無一過性心血管興奮作用，可有心率、心臟指數(shù)及心率收縮壓乘積輕度降低。

（二）不良反應(yīng)可引起惡心、嘔吐、口干、頭暈及鎮(zhèn)靜嗜睡等作用。當(dāng)用量顯著超過規(guī)定劑量時(shí)可能有呼吸抑制。不宜與單胺氧化酶抑制劑合用。與等效鎮(zhèn)痛量的阿片類藥物相比曲馬多的呼吸抑制作用和便秘要少得多。

第三節(jié)抗抑郁、抗癲癇與抗精神分裂藥（一）抗癲癇藥：常用藥有卡馬西平(carbamazepine)、普瑞巴林(pregabalin)和加巴噴?。╝bapentin)；可單用于不能耐受抗抑郁藥治療的病人，亦可用于阿片類藥物引起的肌陣攣者?？R西平：適用于外周神經(jīng)痛的疼痛治療，亦可作為三叉神經(jīng)痛緩解后的長期預(yù)防性用藥，成人始量l00mg／次，每日2次，遞增至300～400mg／次，每日3次；常見不良反應(yīng)為視力模糊、復(fù)視、眼球震顫等中樞神經(jīng)系統(tǒng)