2024年大學試題(醫(yī)學)-藥物設(shè)計學筆試考試歷年高頻考點試題摘選含答案第1卷一.參考題庫(共75題)1.docking步驟是什么？2.從片段到先導化合物的設(shè)計方法主要分為以下三種：（）、（）片段融合、（）3.藥物設(shè)計分三個不同的篩選途徑是（）、（）、（）4.簡述篩選的主要內(nèi)容。5.舉例說明軟藥設(shè)計原理。6.下列說法錯誤的是（）A、進行分子能量最小化可以得到其最低能量構(gòu)象B、構(gòu)建藥效團需要應(yīng)用構(gòu)象搜索方法找到一系列低能構(gòu)象C、找到最低能量構(gòu)象就是需要的藥效構(gòu)象D、蛋白質(zhì)大分子能量優(yōu)化一般應(yīng)用分子力學法7.簡述酶的激活方式。8.簡述活性片段的檢測技術(shù)中，磁共振技術(shù)的檢測原理和分類。9.屬于下丘腦的釋放激素和釋放抑制激素的生物活性肽有（）A、降鈣素B、胰高血糖素C、胰島素D、血管緊張素E、促腎上腺皮質(zhì)激素10.（）是指經(jīng)過不同的信號分子轉(zhuǎn)換，將信息傳遞到效應(yīng)部位。11.下列哪一項不屬于高通量篩選技術(shù)（）A、化合物樣品庫B、自動物操作系統(tǒng)C、高效率數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)D、固相合成技術(shù)12.青霉素的抗菌作用是由于它能和細菌細胞壁生物合成中的（）生成共價鍵。13.下列不屬于肽鍵（酰胺鍵）的電子等排體的是（）A、亞甲基醚B、氟代乙烯C、亞甲基亞砜D、乙內(nèi)酰胺E、硫代酰胺14.前藥設(shè)計的原則不包括下列哪項（）A、共價鍵連接，在體內(nèi)經(jīng)酶解或化學斷裂B、前藥本身鸚鵡火星或活性低于母藥C、載體分子應(yīng)無毒且具生理活性D、前藥在體內(nèi)能定量轉(zhuǎn)化15.磁共振技術(shù)篩選片段的方法一般分為兩種（）、（）16.舉例說明生物電子等原理。17.藥物的受體相互作用的動力學說有哪幾種？18.siRNA的單鏈長度一般為多少個核苷酸（）A、13～15B、15～17C、17～19D、19～21E、21～2319.下列哪些是化學信號分子（）A、神經(jīng)遞質(zhì)類B、氨基酸類C、內(nèi)分泌激素類D、局部化學介導因子E、維生素類20.基于片段的藥物設(shè)計21.20世紀中葉至今屬于（）A、天然藥物原始發(fā)現(xiàn)時期B、天然活性物質(zhì)發(fā)現(xiàn)時期C、化學合成藥物發(fā)現(xiàn)時期D、藥物設(shè)計時期22.非經(jīng)典生物電子等排體有哪些類型，舉例說明。23.簡述基于配體結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計的類型。24.臨床上治療HIV-1感染藥物的作用靶點有（）A、逆轉(zhuǎn)錄酶B、異構(gòu)酶C、連接酶D、整合酶E、蛋白酶25.為了增加藥物與酶之間的疏水結(jié)合，可引入的基團是（）A、甲氧基B、羥基C、羧基D、烷基E、磺酸基26.一般來說，兩個mmol級活性的片段能夠連接或融合為一個umol級的新化合物，這種現(xiàn)象稱為“（）”?；|(zhì)金屬蛋白酶是（）作用靶點。乙酰膽堿酯酶抑制劑是治療（）的重要靶點。27.下列屬于選擇性磷酸二酯酶V（PDE-5）抑制劑的是（）A、己酮可可堿B、尼莫地平C、扎普司特D、西地那非E、維拉帕米28.假肽開發(fā)的意義是什么？29.下列哪一項不是基于片段分子設(shè)計的研究方法（）A、片段庫的建立B、片段庫的篩選C、片段庫的檢測D、結(jié)構(gòu)信息的確定30.五倍率法及其在藥物研發(fā)中的意義？31.下面哪個不是從動力學角度劃分酶抑制劑的（）A、快速結(jié)合B、緩慢結(jié)合C、快速-緊密結(jié)合D、緩慢-緊密結(jié)合32.cAMP和cGMP的合成酶和分解酶是什么？33.類肽常見的修飾方法不包括（）A、環(huán)化修飾B、引入限制性氨基酸C、骨架修飾D、三級結(jié)構(gòu)模擬物34.cGMP介導內(nèi)源性調(diào)節(jié)物質(zhì)有（）A、甲狀腺旁素B、乙酰膽堿C、黃體生成素D、腎上腺素E、降鈣素35.青霉素類抗生素海他西林制成前藥的目的是（）A、提高藥物在作用部位的特異性B、提高穩(wěn)定性延長作用時間C、增加水溶性，改善藥物吸收或給藥途徑D、為了降低成本36.下列藥物不屬于孿藥的是（）A、對乙酰氨基酚—布洛芬B、萘普生—對乙酰氨基酚C、普齊地洛D、奧美拉唑37.先導化合物的發(fā)現(xiàn)有哪些主要途徑？38.廣義來講，任何帶有（）的原子，如氮、氧、氟、硫等，都可以作為氫鍵受體。A、正離子B、自由基C、孤對電子39.基于性質(zhì)的藥物設(shè)計40.（）是對已有化合物進行體外隨機篩選的一種方法。41.一般來說，將先導化合物優(yōu)化至候選藥物的過程會伴隨著化合物分子量和疏水性的（）A、升高B、降低C、不變D、先升高后降低42.藥物在完成治療作用后，可按預先設(shè)定的代謝途徑和可以控制的代謝速率，轉(zhuǎn)化為無活性和無毒性的藥物，這種設(shè)計方法稱為（）A、前藥設(shè)計B、生物電子等排設(shè)計C、軟藥設(shè)計D、靶向設(shè)計E、孿藥設(shè)計43.簡述功能基因組學研究內(nèi)容。44.舉例說明前藥設(shè)計的目的。45.類肽設(shè)計的重要方法是（）46.化學基因組學有正向化學基因組學和（）47.酶抑制劑的特征是什么？48.下列哪些基團是-COOH的可交換基團（）A、四氮唑基團B、羥基C、異羥肟酸基團D、磺酰胺基E、氨基49.基于機理的藥物設(shè)計50.氨基嘌呤和甲氨嘌呤是最早用于腫瘤臨床治療的（）還原酶抑制劑。A、血清鐵蛋白B、黏蛋白C、二氫葉酸D、甲胎蛋白51.以核酸為靶點的藥物設(shè)計主要從那幾個方面進行，主要方法包括哪三種方式？52.簡要說明前藥的作用機制和類別，前藥設(shè)計的目的是什么？53.先導物優(yōu)化的方法主要有哪些？54.（）是位于細胞核內(nèi)或與相應(yīng)配體結(jié)合后由胞漿轉(zhuǎn)到細胞核內(nèi)的一大類結(jié)構(gòu)類似的蛋白質(zhì)構(gòu)成的一個超家族。55.簡述藥效基團模型法設(shè)計藥物的具體操作步驟。56.用（）替代酯基常?？商岣呋衔锏拇x穩(wěn)定性。57.簡述Hansch法的具體步驟。說明其限制。58.多底物類似物抑制劑59.配基與受體問相互作用主要包括哪幾種？60.抗腫瘤藥物噴司他?。╬entostatin）的作用靶點是（）A、黃嘌呤氧化酶B、單胺氧化酶C、腺苷脫氨基酶D、芳香酶61.疏水基團一般由（）原子組成，有疏水相互的片段很多，如甲基、乙基、苯環(huán)等。A、極性B、非極性C、中性62.肽類直接作為藥物受到限制的原因是什么？63.請列舉三個實例簡述核苷類HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的常用設(shè)計方法。64.ADMET包括吸收、分布、代謝、排泄和（）65.鈦二級結(jié)構(gòu)的模擬結(jié)構(gòu)不包括（）A、α-螺旋模擬物B、β-螺旋模擬物C、β-轉(zhuǎn)角模擬物D、β-折疊模擬物66.試運用二態(tài)模型的占領(lǐng)－活化學說解釋激動劑和拮抗劑相反的生物效應(yīng)。67.PPAR（gamma）的天然配基為（）A、前列腺素B、全反式維甲酸C、8-花生四烯酸D、十六烷基壬二酸基卵磷脂E、雌二醇68.寫出二進制半照法經(jīng)4步反應(yīng)的16種產(chǎn)物的過程。69.化合物的（）性質(zhì)是影響其能否成藥的關(guān)鍵因素。A、ADMETB、ADMTEC、AMTEDD、ADEMT70.舉例說明非經(jīng)典的電子等排體。71.具有環(huán)狀結(jié)構(gòu)的生物活性肽有（）A、腦啡肽B、催產(chǎn)素C、加壓素D、心房肽E、內(nèi)皮素72.試述蛋白質(zhì)在信號轉(zhuǎn)導功能中的變化。73.比較三種可逆性酶抑制劑的特點。74.以內(nèi)源性生物活性肽為先導物，設(shè)計類肽的途徑有，一通過改變天然活性肽的分子結(jié)構(gòu)，（）；二設(shè)計非肽模擬物。75.（）產(chǎn)生與甲狀腺特異細胞。第2卷一.參考題庫(共75題)1.電子等排原理的含義包括（）A、外電子數(shù)相同的原子、基團或部分結(jié)構(gòu)B、分子組成相差CH2或其整數(shù)被的化合物C、電子等排在分子大小、分子形狀、電子分布、脂溶性、pKa、化學反應(yīng)、氫鍵形成能力等方面全部或部分具有相似性D、電子等排置換后可降低藥物的毒性E、電子等排體置換后可降低藥物的毒性2.說明生物膜的物質(zhì)轉(zhuǎn)運與調(diào)節(jié)機理。3.舉例說明拼合原理。4.兩個相同或不同的藥物經(jīng)（）連接，拼合成新的分子，成為孿藥（twin?drugs）。A、離子鍵B、共價鍵C、分子間作用力D、氫鍵E、水合5.氨芐西林口服生物利用度查，克服此缺點的主要方法有（）A、側(cè)鏈氨基酯化B、芳環(huán)引入疏水性基團C、2-位羧基酯化D、芳環(huán)引入親脂性基團E、上述方法均可6.小分子藥物利用哪幾種方式與核酸結(jié)合。7.下列關(guān)于氨肽酶N錯誤的是（）A、是一種金屬內(nèi)切蛋白酶B、是一種蛋白水解酶C、表達于腫瘤細胞表面D、其催化化學中心有一個鎂離子8.舉例說明基于機理的不可逆抑制劑的特點。9.G-蛋白偶聯(lián)受體的主要配體有（）A、腎上腺素B、多巴胺C、趨化因子D、維生素E、胰島素10.簡單說明先導物優(yōu)化的基本原則。11.根據(jù)已有的知識，論述從片段到先導化合物的設(shè)計方法并解釋各類方法的原理。12.（）一般被用來描述化合物的代謝速度和程度，是影響藥物的ADMET性質(zhì)的主要因素之一。A、透膜性B、代謝穩(wěn)定性C、代謝清除率D、代謝活性13.基于片段的藥物設(shè)計中，片段庫的建立需要注意哪些問題？14.為什么有些競爭性抑制劑在體外有效，而在體內(nèi)無效或效果很低？15.肽分子相互作用的本質(zhì)為非共價鍵作用，包括有（）、（）、（）是由肽鍵和側(cè)鏈上特定基團的性質(zhì)所決定，對維持多肽或蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能起重要的作用。16.間接藥物設(shè)計的基本原理是什么，主要包括那幾種方法？17.液相組合合成的優(yōu)點和最大困難是什么？18.下列哪種計算程序可進行半經(jīng)驗量化計算（）A、DOCKB、MM2C、CVFFD、MOPAC19.下列仍具有雙鍵性質(zhì)的肽鍵（酰胺鍵）的電子等排體有（）A、亞甲基醚B、氟代乙烯C、亞甲基亞砜D、酰胺反轉(zhuǎn)E、硫代酰胺20.以下哪種不是已上市的DDPIV抑制劑（）A、西他列汀B、維格列汀C、沙格列汀D、阿格列汀21.下列不正確的說法是（）A、前藥進入體內(nèi)后需轉(zhuǎn)化為原藥再發(fā)揮作用B、兩個相同的或不同的藥物經(jīng)共價鍵連接而綴合成新的分子，稱為孿藥C、前體軟藥是一種基于前藥原理的藥物設(shè)計手段之一D、軟藥是易于被代謝和排泄的藥物E、同孿藥也成雙效作用藥物或雜化藥物22.基于調(diào)節(jié)第二信使的藥物設(shè)計不是（）A、維生素D受體配體的藥物設(shè)計B、調(diào)節(jié)cAMP和cGMP信號通路的藥物設(shè)計C、調(diào)節(jié)激酶系統(tǒng)的藥物設(shè)計D、調(diào)節(jié)鈣的藥物設(shè)計23.簡述CoMFA操作基本過程。24.舉例說明調(diào)控和阻斷異常信號傳導途徑在藥物設(shè)計中的應(yīng)用。25.可逆性抑制劑有那些類型？有什么特點？26.簡述β－肽螺旋結(jié)構(gòu)的特點。27.何為受體，說明受體的主要分類，受體的特征。28.藥物設(shè)計為什么要考慮機體對藥物的作用？29.以A、B、C三種氨基酸為構(gòu)件，運用混分法進行3次混分偶合合成三肽的過程及篩選過程。30.高通量篩選中最常見的篩選方法（）A、均相篩選法B、紫外可見篩選技術(shù)C、化學發(fā)光篩選技術(shù)D、鄰近閃爍篩選技術(shù)31.以下哪一結(jié)構(gòu)特點是siRNA所具備的（）A、5’-端磷酸B、3’-端磷酸C、5’-端羥基D、一個未配對核苷酸E、單鏈核酸32.寫出正交單照法經(jīng)8步反應(yīng)的16種產(chǎn)物的過程。33.簡述幾種主要的藥物篩選方法。34.簡述類似物設(shè)計的常用途徑。35.生物信息的特征分別是（）、（）、（）、（）36.簡述效應(yīng)子與底物間的相互作用。37.論述下列化合物的設(shè)計原理和特點： 38.簡述藥效基團的篩選。39.舉例說明一價電子等排體、二價電子等排體、三價電子等排體、四價電子等排體、成環(huán)等價體在藥物設(shè)計中的應(yīng)用。40.組合化學的基本特點是什么？41.（）、（）和（）是基于理化性質(zhì)的類藥性評價。42.軟藥設(shè)計的基本原則是什么？43.生物體內(nèi)嘌呤核苷酸的合成除了補救合成外，還有（）A、從頭合成B、中間合成C、最后合成D、中間體合成44.肽的二級結(jié)構(gòu)的分子模擬包括（）A、alpha-螺旋模擬物B、beta-折疊模擬物C、beta-螺旋模擬物D、alpha-轉(zhuǎn)角模擬物E、gamma-轉(zhuǎn)角模擬物45.下列哪些藥物是前體藥物（）A、氯霉素棕櫚酸酯B、睪丸素-17-丙酸酯C、氟奮乃靜庚酸酯D、鹽酸甲氯芬酯E、環(huán)磷酰胺46.快速可逆抑制劑中既與酶結(jié)合，由于酶-底物復合物結(jié)合的抑制劑被稱為（）A、反競爭抑制劑B、競爭性抑制劑C、非競爭性抑制劑D、多靶點抑制劑E、多底物類似物抑制劑47.非共價鍵結(jié)合的酶抑制劑以不同的動力學過程與靶酶結(jié)合，遵循米氏方程的是（）A、快速可逆結(jié)合B、緩慢結(jié)合C、不可逆結(jié)合D、緊密結(jié)合E、緩慢-緊密結(jié)合48.簡述酶抑制劑的分類。49.高通量藥物篩選方法的步驟不包括（）A、計算機虛擬篩選B、初篩和復篩C、深入篩選D、確證篩選50.一般來說，兩個mmol級活性的片段能夠連接或融合為一個（）級的新化合物，這種現(xiàn)象稱為“加和效應(yīng)”。A、mmolB、nmolC、μmolD、mol51.固相上進行的組合合成反應(yīng)需要的條件有（）A、載體B、連接載體C、反應(yīng)底物的連接基團D、相應(yīng)的從載體上解離產(chǎn)物的方法E、樹脂52.下列寡核苷酸的修飾方式中，哪些具有激活RNaseH的能力（）A、PNAB、LNAC、MOE-NAD、PSE、LNA-PS雜合體53.常用的表示血腦屏障穿透能力的目標參數(shù)是（）54.下列哪種氨基酸衍生物是alpha-氨基環(huán)烷羧酸類似物（）A、四氫異喹啉-3-羧酸B、2-哌啶酸C、2-氨基茚基-2-羧酸D、alpha-氨基去甲冰片烷羧酸E、1-氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸55.（）技術(shù)是研究分子結(jié)構(gòu)最有效和最精準的方法。A、離子共振技術(shù)B、磁共振技術(shù)C、質(zhì)譜技術(shù)D、X-射線單晶衍射技術(shù)56.下列哪項不是從片段到先導化合物的設(shè)計方法（）A、片段生長法B、片段連接法C、片段自組裝法D、片段拆分法57.組合化學是將一些基本小分子構(gòu)建模塊通過（）或（）的手段，將它們系統(tǒng)地裝配成不同組合，由此得到大量具有結(jié)構(gòu)多樣性特征的分子，從而建立化學分子庫的方法。58.下列哪個不是反義藥物與傳統(tǒng)藥物的區(qū)別（）A、特異性較強B、信息量較大C、反義藥物以核酸為靶點D、副作用可能較多59.前藥的特征有（）A、在體內(nèi)可釋放出原藥B、前藥本身沒有生物活性C、具有特定的生物活性D、是藥物的非活性形式E、母體與載體之間往往通過一個或多個連體連接60.類藥性是（）和（）的總和。61.根據(jù)化合物庫的來源不同，發(fā)現(xiàn)先導化合物的方法有哪些？62.（）用于評價化合物通過生物膜的能力，是口服藥物生物利用度高低的決定因素之一。63.基于片段分子設(shè)計的研究方法是什么，它有什么優(yōu)點？64.成鹽修飾是前體藥物設(shè)計的主要方法之一，下列可用于成鹽修飾的藥物是（）A、具羥基的藥物B、具氨基的藥物C、具羧基的藥物D、具烯醇基的藥物E、具酰亞胺基的藥物65.下列可作為氫鍵受體的肽鍵（酰胺鍵）的電子等排體有（）A、亞甲基醚B、氟代乙烯C、亞甲基亞砜D、亞甲基酮E、硫代酰胺66.簡述受體分子四大家族。67.針對肽的一級結(jié)構(gòu)的改造方法有哪幾種？68.前藥設(shè)計應(yīng)注意哪些原則？69.簡述核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。70.點陣法是以（）為固相載體的合成技術(shù)。A、纖維素制片B、聚苯乙烯二酯C、聚乙烯小棒D、以上答案均不正確71.肽分子中使原子或原子團結(jié)合在一起的力是（）A、共價鍵B、非共價鍵C、非極性鍵D、極性鍵72.世界藥物索引（WDI）是有關(guān)上市藥物和開發(fā)中藥物的權(quán)威性索引，它是由哪家著名公司開發(fā)的（）A、默克B、輝瑞C、德溫特D、杜邦E、拜爾73.天然活性肽的缺陷是什么？74.論述先導化合物發(fā)現(xiàn)的預測方法。75.（）的運用加快了制備大量化合物的速度，提高了發(fā)現(xiàn)新藥的成功概率。第1卷參考答案一.參考題庫1.參考答案： 受體模型的建立；小分子庫的產(chǎn)生；計算機篩選和命中化合物的后處理。 第一步，受體模型的建立： 1.大分子結(jié)構(gòu)獲?。旱鞍踪|(zhì)結(jié)構(gòu)的準備是虛擬篩選的重要一步。虛擬篩選的蛋白靶標的結(jié)構(gòu)可以從PDB庫（http：///pdb/index.html）中直接下載使用；也可以通過和家族中同源蛋白的序列、結(jié)構(gòu)信息比較，同源模建而得。 2.接著是結(jié)合位點的描述，選擇合適的配體結(jié)合口袋對分子對接至關(guān)重要。 第二步，建立小分子數(shù)據(jù)庫：二維結(jié)構(gòu)用結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)換程序如CORINA、CONCORD實現(xiàn)三維結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)化。建好的三維結(jié)構(gòu)加氫加電荷后，便可以用于對接程序。（劍橋小分子數(shù)據(jù)庫，MDL數(shù)據(jù)庫，天然產(chǎn)物數(shù)據(jù)庫） 第三步，對接和打分，這一步是虛擬篩選的核心步驟。對接操作就是把每個小分子放到受體蛋白的配體結(jié)合位點，優(yōu)化配體構(gòu)像和位置，使之與受體有最佳的結(jié)合作用，給最佳結(jié)合構(gòu)象打分，對所有化合物根據(jù)打分排序，然后從化合物庫中挑出打分最高的小分子。 最后一步是命中化合物的后處理：通過計算分子的類藥性質(zhì)ADME/T（吸收absorption、器官分布distribution、體內(nèi)代謝metabolism、排泄excretion和毒性toxicity）性質(zhì)的估算，排除那些不具有類藥性質(zhì)的分子?？梢岳靡恍┙?jīng)驗規(guī)則如“五規(guī)則”等，快速排除那些不適合進一步藥物開發(fā)的分子。 通過以上四步處理，大部分分子從化合物庫中剔除，形成一個合理大小的化合物庫，僅對這些適合成藥的化合物或購買、或合成、或分離得到，然后再進行實際的生物測試。2.參考答案：片段生長；片段鏈接；片段自組裝法3.參考答案：基于功能途徑；基于癥狀途徑；基于機制途徑4.參考答案： 建立篩選學模型，對可能成為新藥的化學物質(zhì)進行藥理活性的檢測和試驗，以求發(fā)現(xiàn)其藥用價值和臨床使用價值，為發(fā)展新藥提供最初始的依據(jù)和資料。 主要包括： ①藥物靶點的選擇和確認； ②篩選模型和方法； ③高通量及高內(nèi)涵篩選。5.參考答案： 設(shè)計原理為： （1）以某種藥物的已知無活性的代謝物作為先導物。 （2）將這種代謝物進行結(jié)構(gòu)修飾，以獲得無活性代謝物的結(jié)構(gòu)類似物。 （3）新的軟類似物的結(jié)構(gòu)設(shè)計應(yīng)是經(jīng)一步代謝就能產(chǎn)生原來無活性的代謝物，而不經(jīng)過有毒中間體階段。 （4）對活化階段的分子進行修飾，控制所設(shè)計的軟藥的轉(zhuǎn)運、結(jié)合的性質(zhì)以及代謝速率和藥動學行為。 潑尼松龍等在體內(nèi)可發(fā)生17位的羥乙酮基氧化成無活性羧基，它是設(shè)計軟藥的良好先導物。將潑尼松龍酸與氯代甲醇成酯得軟藥氯替潑諾，則成為較少副作用的軟藥，用作滴眼劑，治療炎性和過敏性眼疾患。氯替潑諾吸收入血液循環(huán)后，迅速代謝成預期無活性的代謝物，自尿和膽汁排出。治療指數(shù)與氫化可的松比提高20倍。6.參考答案：A,C7.參考答案： 1.酶原的激活 即酶原向酶的轉(zhuǎn)化過程，是酶的活性中心形成或暴露的過程； 2.酶的變構(gòu)激活 其它物質(zhì)對酶引起的變構(gòu)效應(yīng)，使酶對底物的親和力增加，從而加快反應(yīng)速度，則為變構(gòu)激活效應(yīng)； 3.酶的共價修飾激活 與某種化學基團發(fā)生可逆的共價修飾（如磷酸化和脫磷酸化），從而改變酶的活性，這一過程稱為酶的共價修飾或化學修飾。8.參考答案： 1.配體與生物大分子結(jié)合后，許多NMR參數(shù)（化學位移δ）會發(fā)生改變，通過檢測并分析這些數(shù)據(jù)，可以來判定配體是否與受體結(jié)合、結(jié)合的強弱以及結(jié)合模式。 2.分類 檢測配體的篩選?LDBS 檢測受體的篩選?TDBS9.參考答案：E10.參考答案：信號傳導11.參考答案：D12.參考答案：轉(zhuǎn)肽酶13.參考答案：D14.參考答案：C15.參考答案：檢測配體的篩選；檢測受體的篩選16.參考答案： 生物電子等排（bio-isosterism）：當分子或基團的外層電子相似、或電子密度有相似的分布，分子的大小或形狀相似，均可認為是生物電子等排體，它們的理化性質(zhì)可能有較大的差異，但對同一受體發(fā)生相互作用，產(chǎn)生大致相似或相關(guān)的生物效應(yīng)。 雙氫麥司昔摩和硫代麥司昔摩都是γ－氨基丁酸的環(huán)狀類似物。環(huán)中的C＝N部分是GABA分子中C＝O的生物電子等排體，環(huán)中的S是環(huán)中O的等排體。兩者在GABA-A受體上都有很強的激動作用。 神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸具有降低血壓，安神，促進腦部血流，增進腦活力，健肝利腎，改善更年期綜合癥等作用。17.參考答案：占領(lǐng)學說；誘導契合學說；變構(gòu)學說；速率學說；大分子微擾學說；二態(tài)模型的占領(lǐng)-活化學說。18.參考答案：E19.參考答案：A,C,D20.參考答案：將隨機篩選和基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計有機結(jié)合的藥物發(fā)現(xiàn)新方法。21.參考答案：D22.參考答案： 非經(jīng)典生物電子等排體有三種類型，如下： 1.基團反轉(zhuǎn)：非經(jīng)典的電子等排體與經(jīng)典的電子等排體一樣，疏水性、典型效應(yīng)和空間效應(yīng)的相似是產(chǎn)生相似生理作用的基礎(chǔ)。如-COOR與-OCOR有相似的疏水性，其空間效應(yīng)和電性效應(yīng)也相近，這種酯基倒置（基團反轉(zhuǎn)）?？勺鳛殡娮拥扰朋w。哌替啶（鎮(zhèn)痛藥，又叫度冷丁Pethidine）和安那度爾（Anadol）具有相似的溶解度，藥效學相同，但是酯基倒置后，后者的鎮(zhèn)痛作用比前者增強了15倍。 2.環(huán)系的轉(zhuǎn)換：開環(huán)，將環(huán)打開就可得到相應(yīng)的開環(huán)化合物（open-chair?analogue，open?drug），有兩種可能使其有效：在體內(nèi)代謝酶作用下氧化或脫水成環(huán)而顯效，開環(huán)物可看作原藥的前藥（如氯胍（proguanil）體外無活性，在體內(nèi)被環(huán)化后具有活性，且半衰期延長）；開環(huán)物在體內(nèi)具有與環(huán)狀化合物類似的構(gòu)象（擬環(huán)狀化合物）。 閉環(huán)修飾開鏈結(jié)構(gòu)環(huán)合也是一個重要的修飾方法，成環(huán)后減少并限制了分子的構(gòu)象，可用其推斷藥物的活性構(gòu)象，但是也可能帶來立體異構(gòu)現(xiàn)象。由于分子的柔性，可能會產(chǎn)生多種藥理活性，成環(huán)后分子的多樣性減少，作用特異性增加，副作用相對減少，如：平喘藥麻黃素（ephedrine）成環(huán)后得到的菲蔓嗪（phenmetrazine）可產(chǎn)生新的藥理活性（抑制食欲）并沒有中樞神經(jīng)興奮活性。 麻黃素→啡蔓嗪 3.極性相似的基團：人們在對氨基苯甲酸被磺胺拮抗的研究中，將目光集中到具有類似極性的基團方面，如-COOH和-SO2NHR，通過這些基團的相互交換，尋求拮抗或類似生物活性的新的化合物。實際上極性相似的基團有很多，可以分為羧基的等排體、酯基的替代物、酰胺以及肽類的類似物、脲以及硫脲的類似物、酚羥基的替代物等。 羧基的等排體：酸性（pKa?=?4.2~4.4）和羧陰離子的共振穩(wěn)定性是羧基的最重要的特點，許多羧基的生物電子等排體就是參考這些數(shù)據(jù)的。 羧基的生物電子等排體包括：直接衍生物如異羥肟酸（RCONHOH）、?；被瑁≧CONHCN）、?；前罚≧CONHSO2R`）；平面狀酸性雜環(huán)，如四氮唑、羥基異噁唑；非平面的硫或者磷衍生物的酸性基團，如磷酸、膦酸、膦酸酰胺、磺酸、磺胺、?；前返取?例如：羧芐西林（Carbenicilin）對革蘭氏陰性菌有活性，而且在立體空間上掩蔽了酰胺基的α碳，具有耐受β-內(nèi)酰胺酶降解的特點，但是其不能口服給藥，因為β-羰基酸在胃酸條件下容易脫羧生成對酸敏感的芐青霉素，但四氮唑衍生物可克服這種缺點，使活性大為提高。 α羧芐西林→α羧芐西林的四氮唑衍生物 23.參考答案： 3D—QSAR：將藥物的理化參數(shù)和三維結(jié)構(gòu)參數(shù)與藥效擬合出定量關(guān)系，再以此關(guān)系設(shè)計新化合物； 藥效基團模型法：對一系列活性化合物作3D—QSAR分析研究，并結(jié)合構(gòu)象分析，總結(jié)出一些對活性至關(guān)重要的原子和基團以及空間關(guān)系，反推出與之結(jié)合的受體的立體形狀，結(jié)構(gòu)和性質(zhì)，推測得到靶物質(zhì)信息，來設(shè)計新的配基分子。 基于藥效基團模型的三維結(jié)構(gòu)搜尋：以藥效基團模型為搜尋標準，來搜尋小分子三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫，得到新配基分子。24.參考答案：A,E25.參考答案：D26.參考答案：加和效應(yīng)；抗腫瘤藥物；老年癡呆27.參考答案：C,D28.參考答案： A.增加代謝穩(wěn)定性； B.發(fā)展對受體亞型的選擇性； C.改變藥理學功能和增強藥物動力學性質(zhì)； D.在肽序列選擇性部位進行電子等排體修飾，可通過對肽骨架不同程度的旋轉(zhuǎn)自由度的分析研究起到構(gòu)象探針的作用； E.肽骨架的修飾可改變酰胺鍵的選擇性，從而探索生物活性的特殊要求。29.參考答案：C30.參考答案： （1）相對分子質(zhì)量小于500。 （2）氫鍵供體數(shù)小于5個。 （3）氫鍵受體數(shù)小于10個。 （4）lgP小于5。 意義：如果違反了上述兩個或以上時表明化合物出現(xiàn)口服生物利用度差或代謝分布差的可能性就很大。31.參考答案：C32.參考答案：細胞內(nèi)通過腺苷環(huán)化酶形成cAMP，它又被磷酸二脂酶分解，而cGMP是由GTP通過和cAMP相同的途徑產(chǎn)生和滅活的。33.參考答案：D34.參考答案：B35.參考答案：B36.參考答案：D37.參考答案： 1.從天然資源中得到先導化合物； 2.以現(xiàn)有的藥物作為先導化合物； ①由藥物副作用發(fā)現(xiàn)先導化合物； ②通過藥物代謝研究得到先導化合物； ③以現(xiàn)有突破性藥物作先導； 3.用活性內(nèi)源性物質(zhì)作為先導化合物； 4.利用組合化學和高通量篩選得到先導化合物。38.參考答案：C39.參考答案：化合物分子結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)與其ADME之間存在密切的聯(lián)系，根據(jù)其相關(guān)性預測化合物的體內(nèi)過程，從類藥性角度設(shè)計具有適宜ADME和優(yōu)良藥動學特征的藥物的方法。40.參考答案：高通量篩選41.參考答案：A42.參考答案：C43.參考答案： ①研究已知基因的序列與功能的關(guān)系； ②從以常規(guī)克隆為基礎(chǔ)的基因分析轉(zhuǎn)向以序列和功能分析為基礎(chǔ)的基因分離； ③從單個基因的致病機制研究轉(zhuǎn)向多基因致病機制的研究； ④研究正常組織與病態(tài)組織、激活組織，病態(tài)組織與被治療組織等的功能基因組和蛋白質(zhì)組的區(qū)別； ⑤分析基因組與蛋白質(zhì)組的結(jié)構(gòu)與功能關(guān)系，總結(jié)規(guī)律。44.參考答案： 1.提高生物利用度 血管緊張素II受體拮抗劑，康得沙坦分子中含有兩個酸性基團-羧基和四氮唑基，胃腸道吸收性差。將羧基制成碳酸-羧酸酯前藥后，提高了生物利用度，為長效降壓藥。 2.增加水溶性 磺胺嘧啶鈉，將水溶性差的磺胺嘧啶制成鈉鹽，可增大水溶性，供注射用。 3.延長藥物作用時間 雙新戊酸阿撲嗎啡，阿撲嗎啡是多巴胺受體激動劑，用于治療帕金森氏病，口服作用時間短，生物有效性也差，但經(jīng)修飾成雙新戊酸阿撲嗎啡，在體內(nèi)可緩慢分解出原藥，延長了作用時間。 4.降低藥物毒副作用 5一氟尿苷的前藥3’－去氧－5－氟尿苷（2－180），即利用骨髓細胞所缺少的、而在腫瘤細胞中卻大量存在的核苷磷酸酶的作用，釋出母體藥物，因而降低了藥物對正常細胞的毒害。 5.克服首過效應(yīng) 納曲酮由于酚羥基的存在容易經(jīng)首過效應(yīng)而代謝氧化，口服生物利用度僅為1%，經(jīng)酯化成前藥后，其水楊酸酯和鄰氨基苯甲酸酯的生物利用度明顯提高，但苯甲酸酯卻未改善，原因是其極易被酯酶水解，而基鄰位取代后卻增加了對酶促水解的穩(wěn)定性。 6.消除藥物不良臭味 不少堿性藥物的苦味可成鹽而消除或減弱，N-環(huán)己氨基磺酸鹽類常帶甜味，并有愉快感。如氯苯那敏馬來酸鹽味苦，而其N-環(huán)己氨基磺酸鹽則幾無苦味。 7.改善藥物在特定靶器官釋放 奧沙拉秦，5-氨基水楊酸也可以制成偶氮水楊酸，該前藥同樣具有能在特定靶器官（結(jié)腸）釋放出原藥的特色。經(jīng)偶氮還原酶分解，釋出兩分子主藥，沒有其它不良作用的碎片生成。45.參考答案：通過生物等排置換法對肽骨架進行修飾46.參考答案：反向化學基因組學47.參考答案： 酶抑制劑具備三種特征： 1、結(jié)構(gòu)上與底物或者中間產(chǎn)物相似； 2、必須能夠到達靶酶，并維持一定濃度； 3、具有特異性，作用僅限于靶酶。48.參考答案：A,C,E49.參考答案：是一種根據(jù)疾病的發(fā)病原因和藥物防治疾病機理，針對其關(guān)鍵環(huán)節(jié)及限制性步驟并考慮藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運和代謝而設(shè)計化學藥物的方法。50.參考答案：C51.參考答案： 目前，以核酸為靶點的藥物設(shè)計主要集中在： 1.反義核酸（anti-sense?nucleic?acid）：反義核酸（包括asRNA和asDNA），是以選擇性抑制特定基因為目的，根據(jù)堿基配對原則、核酸雜交原理等設(shè)計的一類新的核酸。反義核酸技術(shù)主要包括反義RNA（asRNA）和反義DNA（asDNA）等兩種類型，反義核酸可用化學方法合成，也可以利用載體來攜帶編碼的反義RNA，再將表達載體導入細胞內(nèi)。該技術(shù)可以根據(jù)已知序列基因設(shè)計出特異性的干擾其表達的藥物，在抗病毒和抗腫瘤藥物研究方面具有重要的意義。 2.酶性核酸（核酶，ribozyme）的設(shè)計。核酶具有的特性：可以通過識別特定位點而抑制目標基因的表達，抑制效率高，專一性強；免疫源性低，很少引起免疫反應(yīng)；針對錘頭核酶而言，催化結(jié)構(gòu)域小，既可作為轉(zhuǎn)基因表達產(chǎn)物，也可以直接以人工合成的寡核苷酸形式在體內(nèi)轉(zhuǎn)運，導致其在醫(yī)學、生物化學等方面的得到廣泛的重視。 3.小分子與核酸的相互作用 4.其它52.參考答案： 前藥指在體外活性較小或無活性，在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用，釋放出活性物質(zhì)而發(fā)揮藥理作用的化合物。它可以分為以下兩類： 1.載體前藥（Carrier-lanked?prodrugs，pro-drug）：本來具有生物活性的分子，經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾而成的連有載體基團的前藥； 2.生物前體（Bioprecursors）：未經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾的原始分子，經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化后才顯示藥理作用的生物前體。 二者起始分子的特征不同。 前藥設(shè)計的目的改善藥物在體內(nèi)的吸收、分布、轉(zhuǎn)運與代謝等藥代動力學過程，提高生物利用度，提高藥物對靶部位作用的選擇性，降低毒副作用，改善藥物的不良氣味等，并不是所有藥物都需要制成前藥，許多藥物并不需要制成前藥。53.參考答案：通常用于先導化合物優(yōu)化的方法有：采用生物電子等排體進行替換，前藥設(shè)計，軟藥設(shè)計，定量構(gòu)效關(guān)系研究。54.參考答案：核受體55.參考答案： 基團模型法設(shè)計藥物的具體步驟如下： Step1.活性化合物的選擇及藥效特征元素的定義： 收集一系列與靶點受體具有高親和性的配體，選定藥效團元素。盡可能的結(jié)構(gòu)多樣化，每一個化合物的藥效團元素數(shù)目應(yīng)相同，若所有化合物中藥效團元素相同更好；化合物的結(jié)構(gòu)剛性大一些，即構(gòu)象數(shù)目相對少一些；選用的藥物分子應(yīng)具有盡可能多的結(jié)構(gòu)多樣性；所選的分子活性應(yīng)盡可能的高一些；應(yīng)具有準確的生物活性。 Step2.構(gòu)象分析： 對該系列的每個化合物進行構(gòu)象分析，得到某一能量范圍內(nèi)的構(gòu)象，這個能量范圍一般由經(jīng)驗確定，在Catalyst?中，缺省條件下，構(gòu)象分析保留和最穩(wěn)定構(gòu)象能量差在20Kcal以內(nèi)的所有構(gòu)象。注意構(gòu)象過多會給疊合造成一定的困難，應(yīng)對保留的構(gòu)象有一定的限制。 Step3.分子疊合與藥效團映射（Pharmacophore?mapping）： 將構(gòu)象進行疊合已得到共同的藥效團模型。分子疊合是藥效團識別過程中的關(guān)鍵，剛性較強的分子，活性構(gòu)象接近于最低能量構(gòu)象，可直接使用優(yōu)化后的分子作為活性構(gòu)象進行分子疊加；分子疊合的前提是建立藥效團模型所需的分子和受體之間具有相似的作用機制，否則難以得到有效的藥效團模型。 藥效團識別中，最常用的方法是最小二乘疊合（Least?Squares?Superimposition，?LSS）方法，將藥效特征元素作為疊合點，計算測試分子和參考分子疊合點間位置的均方根偏差（rms）―利用LSS調(diào)整測試分子的位置，使rms最小。后來人們又將模擬退火和遺傳算法等引入到分子疊合中是結(jié)果與實際更加吻合。 Step4.藥效團模型的修正： 經(jīng)分子疊合得到的藥效圖模型不一定是最優(yōu)的，往往需要根據(jù)自己的經(jīng)驗和其它試驗或計算結(jié)果對藥效團模型加以修正。56.參考答案：酰胺基57.參考答案： Hansch法的具體步驟如下： Step1.化合物的設(shè)計： Hansch方法只能用于同源性的定量構(gòu)效關(guān)系研究，一般是母體結(jié)構(gòu)相同只有一個部分的取代基不同的一組化合物，應(yīng)用指示變量為參數(shù)可以對在結(jié)構(gòu)上有兩、三處變化或母體結(jié)構(gòu)的生物電子等排體或構(gòu)型異構(gòu)體等進行研究。在設(shè)計時應(yīng)首先考慮Hansch方法的應(yīng)用范圍，此外還應(yīng)考慮所設(shè)計的取代基，其物化參數(shù)，特別是疏水性參數(shù)和電性參數(shù)是否有已知數(shù)據(jù)，還需要考慮是否能夠合成等因素。 注意：化合物的數(shù)量不能太少，方程中的參數(shù)項（自變量）與數(shù)據(jù)的組數(shù)比至少為1：5；各取代基的疏水性參數(shù)、電性參數(shù)及立體參數(shù)之間不應(yīng)有明顯的共線性；取代基的物化參數(shù)應(yīng)有足夠大的變化幅度。 Step2.生物活性測定 Step3.物化參數(shù)確定： 在進行定量構(gòu)效關(guān)系式的導出前應(yīng)將所有的參數(shù)查出來或計算出來，按化合物列表，以y為生物活性，Xi為物化參數(shù)，又是自變量的數(shù)目較多而多元回歸分析程序的容量有限時，可以視情況將物化參數(shù)分成數(shù)組，分別進行QSAR計算，例如將π、MR、σ分為一組，再把π、Es、σ分為一組。 Step4.定量構(gòu)效關(guān)系相關(guān)方程的導出： 1.方程的得出及檢驗：利用?“逐步回歸法”多元回歸分析等方法的軟件進行定量構(gòu)效相關(guān)分析的計算。其中逐步回歸法可根據(jù)顯著性檢驗的F值自動篩選出最佳的相關(guān)式。?選擇參數(shù)搭配合理的，相關(guān)系數(shù)（r）最高，同時標準偏差（s）最小的方程為最佳方程。?判斷QSAR方程是否合理的另一條件是標準偏差（s）是否明顯低于測定生物活性時的實驗誤差。 2.參數(shù)數(shù)量的確定：參數(shù)項的多少，是由參與相關(guān)分析的數(shù)據(jù)組（n）決定的。一般認為二者之比為1：5~6。 3.數(shù)據(jù)的刪除及原則：不能得到較好的相關(guān)關(guān)系（r58.參考答案：模擬多種底物及其和酶結(jié)合的條件與要求，將兩個或多個底物的主要結(jié)構(gòu)通過共價鍵連接或采用合適的基因連接成單個分子，并能達到在與酶活性部位結(jié)合時，能夠類似于酶正常的催化反應(yīng)的過渡態(tài)結(jié)構(gòu)要求，可能成為該酶分子特異性抑制劑。59.參考答案：配基與受體間相互作用主要包括靜電作用、氫鍵作用、疏水作用、范德華作用等。60.參考答案：C61.參考答案：B62.參考答案： 限制因素如下： 1.在生物體內(nèi)易受到許多特異性或非特異性酶的作用而快速代謝，代謝不穩(wěn)定性限制了它們的應(yīng)用； 2.肽類具有免疫原性，注射使用會產(chǎn)生過敏性反應(yīng)； 3.肽類藥物口服生物利用度低，尤其是分子量大時，沒有特異的轉(zhuǎn)運蛋白輔助吸收很難被機體攝取； 4.肽類藥物一般不能穿越血腦屏障，難以到達中樞神經(jīng)系統(tǒng)； 5.肽類應(yīng)作用與特異性的受體分子，但是它們的柔性分子結(jié)構(gòu)，具有多種受體分子識別的不同構(gòu)象，使其選擇性降低，臨床上產(chǎn)生一些副作用。63.參考答案： （1）具有抗耐藥性的NNRTI設(shè)計策略 NNRTIs-RT晶體復合物的結(jié)構(gòu)揭示了具有高效耐藥性的NNRTIs不同的結(jié)合模式特征。同時NNRTIs結(jié)合口袋的基本結(jié)構(gòu)特征的闡明為新型抑制劑設(shè)計提供了有益的信息。 抑制劑構(gòu)象的柔性和在靶點中的可適應(yīng)性 抑制劑分子與氨基酸主鏈形成氫鍵作用 特異性靶向?HIV–1?RT的高度保守性區(qū)域 具有全新作用機制或獨特結(jié)合模式的NNRTI （2）抑制劑構(gòu)象的柔性和在靶點中的可適應(yīng)性 理論上，在抑制劑的柔性不影響抑制劑-靶點相互作用的前提下，其構(gòu)象的柔性和靶點中位置的可適應(yīng)性可彌補耐藥突變的不良影響，避免結(jié)合的立體位阻。柔韌性的分子能通過化學鍵的自由旋轉(zhuǎn)及位置的靈活移動來保持與變異靶點的緊密結(jié)合。二芳基嘧啶（Diarylpyrimidine，DAPY）類NNRTIs對野生型和多種耐藥型HIV-1毒株均具有較高抑制活性。晶體結(jié)構(gòu)表明，柔性的DAPY類分子可通過柔性扭轉(zhuǎn)（擺動）和復位（微動）與不同的耐藥突變的NNIBPs結(jié)合。 （3）抑制劑分子與氨基酸主鏈形成氫鍵作用 卡普韋林（S-1153，又名AG-1549），屬于第二代NNRTI，具有比已上市NNRTIs更好的抗耐藥譜，其中包括臨床常見的K103N突變株。通過對S-1153和?HIV-?1?RT復合物的晶體結(jié)構(gòu)研究發(fā)現(xiàn)，s-1153的結(jié)合模式非常新穎，它與p66亞基的101、103和236位殘基主鏈間存在“網(wǎng)狀”氫鍵作用。64.參考答案：毒性65.參考答案：B66.參考答案： 激動劑往往具有較強的極性，易與親水的活化態(tài)結(jié)合，處于活化形式的受體可自由地在膜表面上擴散，并可與酶發(fā)生可逆性結(jié)合，從而調(diào)節(jié)、控制酶的活性。 拮抗劑則含疏水基團，可與疏水性的非活化態(tài)結(jié)合，因而使受體處于靜止狀態(tài)，不能引發(fā)酶反應(yīng)。67.參考答案：D68.參考答案： 69.參考答案：A70.參考答案： “酯基倒置”，－COOR與-OCOR基團等排 鎮(zhèn)痛藥哌替啶（度冷?。┦沁哙人岬孽セ?。而安那度爾是哌啶醇的酯，兩者具有相似的溶解度，藥效學相同，但酯基倒置后，后者的鎮(zhèn)痛作用比前者增強了15倍。 M膽堿受體激動劑 檳榔堿是中樞神經(jīng)毒蕈堿樣乙酰膽堿受體激動劑，其酯基被3-烷基-1，2，4-噻二唑或3-烷基-1，2，4-噁二唑置換，仍然保持強效M受體激動作用。 羥基與甲磺酰氨基的變換 羥基既是氫鍵的接受體也是氫鍵的給予體，因此在作等排體變換時，應(yīng)考慮到這兩種不同的鍵合能力。酚羥基具有弱酸性，磺酰氨基也有弱酸性，而且都有形成氫鍵的能力，這是它們的共性。 α受體的激動劑 去氧腎上腺素的酚羥基被甲磺酰氨基替代，盡管所得化合物無酚羥基，但仍具有α受體的激動作用。兩者的pKa分別為9.6、9.1，提示：該酸性基團對激動α受體起重要作用。 β受體拮抗劑：異丙腎上腺素的酚羥基用甲磺酰氨基替代，分別得到β受體拮抗劑索特瑞醇、索他洛爾，口服吸收迅速，生物利用度高，毒性小，同時，因為甲磺酰氨基不被O-兒茶酚甲基轉(zhuǎn)移酶代謝失活，因而延長了作用時間。兩者均用于抗心律失常和抗高血壓。 沙丁醇胺（舒喘靈） 將兒茶酚的間位羥基變?yōu)榱u甲基，降低了O-兒茶酚甲基轉(zhuǎn)移酶代謝失活作用，舒張支氣管平滑肌，用作平喘藥。 將沙丁醇胺的苯環(huán)變?yōu)榈扰朋w吡啶環(huán)，成為選擇性的β2激動劑吡布特羅，為吸入性平喘藥（平喘療效優(yōu)于沙丁胺醇）。 四氮唑是羧基的生物電子等排體，二者酸性相近，但四氮唑在體內(nèi)代謝穩(wěn)定，且對胃腸道刺激較小，因此經(jīng)常以其作為羧基的電子等排取代，出現(xiàn)在多種結(jié)構(gòu)類型的藥物修飾中。 非甾體抗炎藥氟芬那酸（2－134）和甲氯芬那酸（2－135）分子中的羧基，用電子等排體四氮唑替代而成的相應(yīng)化合物（2－136）和（2－137）也具有很好的抗炎活性，對胃腸道刺激較小。71.參考答案：B,C,D,E72.參考答案： 1.由基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)引起的蛋白質(zhì)合成數(shù)量的增減； 2.蛋白質(zhì)構(gòu)型的改變，變構(gòu)、化學修飾（甲基化、磷酸化）、二聚化和多聚化。73.參考答案： A.競爭性抑制劑 多數(shù)在結(jié)構(gòu)上與底物E相似，在與底物S競爭酶上的活性部位形成不活性的酶抑制劑復合物EI，減少了E與S的相互作用。競爭性抑制作用主要取決S和I的濃度，當[I]>>[S]時，則酶的活性中心全被I所占據(jù)，E不與S結(jié)合，受到抑制；[I]74.參考答案：衍生出活性肽的類似物或非肽類化合物75.參考答案：降鈣素或甲狀腺激素第2卷參考答案一.參考題庫1.參考答案：A,C,E2.參考答案： 跨膜運送（Trans?membrane?Transport）的方式有以下幾種： 1.被動轉(zhuǎn)運：物質(zhì)從高濃度的一側(cè)，通過膜轉(zhuǎn)運到低濃度的另一側(cè)，即沿著濃度梯度（膜兩邊的濃度差）的方向跨膜轉(zhuǎn)運的過程。這類轉(zhuǎn)運是通過被轉(zhuǎn)運物質(zhì)本身的擴散作用進行的，是一個不需要外加能量的自發(fā)過程，許多物質(zhì)的被動轉(zhuǎn)運過程需要特殊的蛋白載體幫助； 2.主動轉(zhuǎn)運：是按對抗物質(zhì)的電化學梯度方向運送，主動轉(zhuǎn)運是在外加能量驅(qū)動下進行的物質(zhì)跨膜轉(zhuǎn)運過程，主動轉(zhuǎn)運的物質(zhì)，可以是離子、小分子化合物，也可以是復雜的大分子物質(zhì)，如某些蛋白或酶等，這一過程一般都與ATP的釋能反應(yīng)相偶聯(lián)； 3.易化擴散：是介于主動轉(zhuǎn)運和被動擴散之間的一種轉(zhuǎn)運形式，藥物與相應(yīng)的載體結(jié)合，由載體將其帶入膜內(nèi)，與主動轉(zhuǎn)運相同，易化擴散也具有飽和性，但是它又與被動擴散類似，其推動力是濃度梯度，因此這種擴散不消耗能量； 4.胞飲現(xiàn)象：是通過細胞膜的凹陷將細胞外的物質(zhì)吸收入細胞內(nèi)的一種吸收方式，某些大分化合物如蛋白、脂肪等都是通過此法吸收的。其過程是首先細胞膜吸附貼近細胞的物質(zhì)，然后細胞膜凹陷繼而細胞膜斷裂為胞飲囊，再由胞內(nèi)的水解酶將小囊消化吸收； 5.離子對吸收：主要用來解釋高度離解化合物的吸收過程，是在易化現(xiàn)象基礎(chǔ)上提出的。高度離解的化合物與體內(nèi)可離解的生物大分子結(jié)合形成在水中易溶的中性離子對，并通過被動擴散透過細胞膜而被吸收。研究表明，可離解化合物的親脂性和分子體積的大小將影響其吸收。3.參考答案：拼合原理：將兩種藥物的結(jié)構(gòu)或藥效團拼合在一個分子內(nèi)，使形成的藥物或兼具兩者的性質(zhì)，強化藥理作用，減小各自相應(yīng)的毒副作用；或使兩者取長補短，發(fā)揮各自的藥理活性，協(xié)同地完成治療作用。阿斯匹林-對乙酰氨基酚的拼合解熱鎮(zhèn)痛藥。阿斯匹林分子中的羧基，口服給藥對胃粘膜有刺激性，長期使用易引起潰瘍；而對乙酰氨基酚長期用藥，易導致腎臟毒性。將前者分子中的羧基與后者分子中的酚羥基脫水，形成的酯化物（貝諾酯，撲炎痛），口服對胃無刺激，在體內(nèi)經(jīng)酯酶分解，又重新生成兩個原來的藥物，共同發(fā)揮解熱鎮(zhèn)痛作用，由于給藥劑量都減少，因而降低了兩者的毒副作用。4.參考答案：B5.參考答案：C6.參考答案：小分子藥物與DNA結(jié)合常常誘發(fā)許多生物效應(yīng)，這種結(jié)合包括共價結(jié)合和非鍵結(jié)合。共價結(jié)合包括與親核（或親電）試劑作用，DNA的烷基化、DNA的鏈內(nèi)交聯(lián)、鏈間交聯(lián)等；非鍵結(jié)合包括外部靜電作用（核酸可被認為是高度帶電的聚合電解質(zhì)，其陰離子磷酸根部分對于DNA的構(gòu)象和反應(yīng)具有明顯的影響。這種帶電荷的高聚物的構(gòu)象需要小分子沿著螺旋外部產(chǎn)生的靜電相互作用的協(xié)同作用才能穩(wěn)定存在，且這種作用是非特異性的）、嵌插結(jié)合（具有平面芳香稠環(huán)結(jié)構(gòu)的分子能夠以嵌插的方式與DNA相結(jié)合。嵌插的結(jié)果使堿基對分開，螺旋伸長大約0.34nm，螺旋的扭轉(zhuǎn)角減?。?.參考答案：D8.參考答案： 基于機理的不可逆抑制劑的特點如下： 1.同正常底物的化學結(jié)構(gòu)類似（包括電性和立體兩方面），易被酶所識別，并形成復合物； 2.通常具有低反應(yīng)性能的潛在基團和結(jié)構(gòu)片斷，在酶催化階段經(jīng)酶誘導激活，轉(zhuǎn)化為高活性的基團或中間體； 3.與酶活性部位發(fā)生化學反應(yīng)形成共價鍵，使酶不可逆失活。只對靶酶反應(yīng)，具有高度專一性，毒性較低。 舉例：單胺氧化酶（MAO）與許多疾病有關(guān)，某些MAO含有黃素，催化脂肪胺脫氨轉(zhuǎn)化為醛，從而使體內(nèi)生物胺的水平得以控制。 巴吉林（優(yōu)降寧，pargyline)，氯吉林（Chlorgyline),丙吉林（deprenyl)，都是不可逆抑制劑，β，γ-炔基叔胺類化合物，其作用機理與底物類似，不同是在于結(jié)合后，電子從不穩(wěn)定的碳流向炔基，產(chǎn)生活性的丙二烯結(jié)構(gòu)，后者對酶活性中心產(chǎn)生親電進攻，使酶不可逆失活： 發(fā)生的反應(yīng)如下： 9.參考答案：A,B,C10.參考答案： 對先導化合物的優(yōu)化準則如下： 1.最小修飾原則： 在對先導物進行改造時，一般優(yōu)先設(shè)計與先導物結(jié)構(gòu)相近的類似物，或是結(jié)構(gòu)僅作微小變化，微小的變化可通過簡單的有機反應(yīng)來實現(xiàn)，如還原、羥基化、乙?；⑼庀w拆分、取代基變換和生物電子等排等方法得到，經(jīng)過修飾后可使生物活性增加、選擇性增加、降低毒性或副作用。最小修飾原則，方法簡單，易于成功，但往往被忽視。不被人們所重視，但在實際應(yīng)用中卻是很有利的。 2.正確利用與化合物相關(guān)的生化知識 中藥研究中的利用藥效學結(jié)果指導中藥有效成分的分離；對于藥物設(shè)計來說，利用藥理學的結(jié)果指導藥物的設(shè)計更為重要，在藥理學結(jié)果指導下進行藥物設(shè)計，有助于快速發(fā)現(xiàn)問題解決問題；藥物設(shè)計和先導物優(yōu)化過程中，要想得到合乎要求的藥物，應(yīng)該盡早、盡可能多的利用與化合物有關(guān)的生物化學性質(zhì)。 3.結(jié)構(gòu)參數(shù)的應(yīng)用與取代基的選擇： 從化學角度考慮，一旦知道了它們的結(jié)構(gòu)參數(shù)（如電荷間距、E型還是Z型、取代基是直立鍵還是平伏鍵、取代基定位的合適程度等），在設(shè)計過程中就應(yīng)該盡可能的利用這些參數(shù)；?如果受體或酶結(jié)構(gòu)未知時，可利用對其有作用的已知活性化合物進行比較，找出相應(yīng)的藥效團模型并反推出受體受點的虛擬結(jié)構(gòu) 4.從經(jīng)濟角度考慮： 當決定合成一些化合物時，應(yīng)從經(jīng)濟和快速角度考慮，選擇合成路線最簡單以及中間體易合成或者容易買到的化合物；?對于光學異構(gòu)體的藥物（包括外消旋和單一對映體），一般只有在進行了藥理、毒理和臨床研究后才能決定哪一種更好；?如果分子中既不存在不對稱中心或不對稱面，但又有類似親和力的藥物，將會大幅度的減少研究工作量，就是說如果能夠去掉手性中心又保持活性將是最佳的設(shè)計；?即使不能去掉手性中心，先合成外消旋體，當發(fā)現(xiàn)活性后再考慮單一異構(gòu)體問題也許是最明智的方案。一般若外消旋體沒有活性，就沒有必要進行單一異構(gòu)體的拆分。11.參考答案： （1）片段生長 以受體結(jié)合的第一個片斷為核心，經(jīng)過理性設(shè)計，在鄰近處逐漸生長成活性強的較大分子。 （2）片段連接與融合 連接?與受體結(jié)合的相鄰的兩個片斷經(jīng)連接基連接成活性強的較大分子?融合?與受體結(jié)合的相互交蓋或接近的兩個片斷合并成活性強的較大分子。 （3）片段自組裝 分別結(jié)合在活性位點中相鄰口袋的兩個活性片段含有可相互反應(yīng)的基團，這兩個片段可自發(fā)地反應(yīng)連接成為高活性的化合物。靶蛋白在整個過程中起催化作用。12.參考答案：B13.參考答案： 1.片段庫三因素：庫容量（1000~10000）、化學結(jié)構(gòu)多樣性、類藥性 2.片段類藥性三原則（RO3）：分子量14.參考答案： 可能存在以下原因： 1.抑制劑的油水分配系數(shù)不合適，不能穿過細胞膜達到靶酶； 2.抑制劑達到靶酶起效較短，很快達平衡，不足以引起藥理作用； 3.靶酶在代謝途徑中催化過程不處于速率決定步驟，不能發(fā)揮最大效率，對代謝過程影響不大。15.參考答案：鹽橋鍵；疏水作用；氫鍵16.參考答案： 間接藥物設(shè)計法的基本原理：在受體結(jié)構(gòu)未知的情況下，利用計算機技術(shù)對有活性的各種類型生物活性分子進行計算分析，得到三維構(gòu)效關(guān)系模型，通過計算機顯示其構(gòu)象推測受體的空間構(gòu)型，并以此虛擬受體進行藥物設(shè)計；這種方法猶如量衣裁新衣訂做服裝。 在未知靶蛋白三維結(jié)構(gòu)的情況下，可運用計算化學手段（分子力學、分子動力學和量子化學）來計算分子各種構(gòu)象的相對能量，并采用系統(tǒng)搜尋和幾何距離等方法進行構(gòu)象分析，尋找出一系列化合物中共同的藥效基團，并確定藥效基團的距離、鍵角和二面角、氫鍵作用位點和疏水作用區(qū)，從而建立這類化合物的藥效基團模型（pharmacophore）運用該模型可反推出受體受點的結(jié)構(gòu)，再由其進行設(shè)計，并可預測新設(shè)計化合物的生物活性。 間接藥物設(shè)計的方法主要包括以下三種： 1.3D-QSAR法是將藥物的理化參數(shù)和三維結(jié)構(gòu)參數(shù)與藥效擬合出定量關(guān)系，再依此關(guān)系設(shè)計新的化合物； 2.藥效團模型法（pharmacophore?modeling）是對一系列活性化合物作3D-QSAR分析研究，并結(jié)合構(gòu)象分析總結(jié)出一些對活性至關(guān)重要的原子和基團以及空間關(guān)系，反推出與之結(jié)合的受體的立體形狀、結(jié)構(gòu)和性質(zhì)，推測出靶物質(zhì)的信息。得到虛擬受體模型，再依次來設(shè)計新的配基分子； 3.基于藥效團模型得三維結(jié)構(gòu)搜尋方法（pharmacophore?based?three-dimensionalStructure?searching）是以藥效團模型為搜尋標準來搜尋小分子三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫，得到新的配基分子。17.參考答案： 優(yōu)點： ①不受反應(yīng)類型限制，大多數(shù)文獻報道的反應(yīng)均適用； ②無需設(shè)計連接分子和考慮裂解條件的影響； ③反應(yīng)過程便于跟蹤檢測； ④無需切割裂解即可得到最終產(chǎn)物，比較方便，適合轉(zhuǎn)化為工業(yè)化生產(chǎn)。 最大困難：反應(yīng)的后處理比較麻煩，特別是產(chǎn)物的純化工作。18.參考答案：D19.參考答案：B,D,E20.參考答案：D21.參考答案：E22.參考答案：A23.參考答案： 1、構(gòu)建分子，進行結(jié)構(gòu)優(yōu)化確定活性構(gòu)象（藥效構(gòu)象）。 2、計算分子中的原子的形式電荷。獲取原子凈電荷以便能計算分子的靜電力場。 3、選擇合適的疊加規(guī)則疊加分子，這是CoMFA的關(guān)鍵步驟。 4、在分子周圍空間中打上三維網(wǎng)格點，使用一個探針原子計算每個格點對應(yīng)于每個分子的能量值，得出分子場。 5、用PLS建立分子場與生物活性之間的關(guān)系，并用交叉驗證來檢驗PLS得到的模型的可靠性。 6、用三維等高線圖形顯示QSAR模型，顯示立體與靜電的有利與不利區(qū)域，根據(jù)此圖設(shè)計新的化合物，并預測其活性。24.參考答案： 正常細胞中某個信號的活性增加或多樣性喪失，往往導致疾病的發(fā)生。正常細胞的增殖需要多個生長因子的共同作用，原癌細胞基因控制正常細胞的生長，它們的過量表達或突變，激活信號傳遞途徑，細胞接受無限增殖的信號，使細胞增殖失控。這樣的信號傳導功能異常引起的增生性疾病包括腫瘤、動脈粥樣硬化、牛皮癬、膿毒癥、類風濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥等。 理論上利用病理狀態(tài)下細胞與正常細胞信號傳導途徑的差異，尋找選擇性作用于信號傳導途徑的抑制劑，如利用小分子化合物、抗體、顯性失活蛋白、反義RNA、核酶等，可有效的阻斷信號傳導途徑，抑制增殖信號，或者合理提高凋亡途徑的信號，都有助于達到預防和治療上述疾病的目的。 舉例：阿爾茨海默?。ˋlzheimer`s?disease，?AD）早老性癡呆 25.參考答案： 根據(jù)抑制劑與酶、底物的相互關(guān)系不同，又把可逆抑制劑分為兩類 1.競爭性抑制劑（competitive?inhibitors）：抑制劑與底物競爭性的結(jié)合酶的結(jié)合部位，抑制劑和底物在酶的同一位置結(jié)合。其特點為：競爭性抑制劑的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)與底物（或中間物、產(chǎn)物）具有相似性，這種相似性不僅反映在分子大小上，而且在電荷分布上也相似，并且二者的相似程度越大，抑制劑的活性越強；競爭性抑制劑的作用通?？梢酝ㄟ^增大底物濃度，即提高底物的競爭能力來消除，增加底物濃度可以減輕或解除競爭性抑制劑所產(chǎn)生的作用。 2.非競爭性抑制劑（noncompetitive?inhibitors）：抑制劑不與底物競爭酶的同一結(jié)合部位，它們分別結(jié)合酶的不同位點，但是抑制劑結(jié)合后影響底物的結(jié)合或使不能進一步的生成產(chǎn)物抑制劑與酶結(jié)合后還可與底物作用，同時酶與底物的作用后，?也可與抑制劑結(jié)合為IES，?但是IE是無催化活性的復合物，?IES也不能直接分解產(chǎn)物。非競爭性抑制作用的抑制劑與底物對酶活性中心無競爭作用，?不能用增加底物濃度的方法消除它對酶促反應(yīng)的影響。26.參考答案： 1.在室溫下穩(wěn)定，在較高溫度下也具有明顯抗解旋作用； 2.具有迅速恢復螺旋結(jié)構(gòu)的能力； 3.β—肽主鏈僅由6個氨基酸殘基組成的寡聚體便可形成穩(wěn)定螺旋結(jié)構(gòu)，正常肽鍵要延續(xù)到15~20個氨基酸殘基才表現(xiàn)出明顯的二級結(jié)構(gòu)； 4.β—肽主鏈C原子上以不同的取代方式創(chuàng)造了合成更多可折疊或相同螺旋結(jié)構(gòu)化合物的可能性； 5.對蛋白酶的水解十分穩(wěn)定。27.參考答案： 受體是存在于細胞膜表面或細胞漿內(nèi)能與特異性配基相結(jié)合并產(chǎn)生生物學效應(yīng)的大分子物質(zhì)。 受體的特征如下： 1.有限結(jié)合能力：生物對細胞外信號的反應(yīng)是可以飽和的，每一細胞或一定量組織內(nèi)受體數(shù)目是有限的； 2.適度的親和力：受體-配基復合物的形成是由受體量和親和力兩個因素決定，而生物效應(yīng)與受體-配基復合物的數(shù)目相關(guān)。故而增大受體量和增大親和力均可增大生物效應(yīng)； 3.配基專一性受體對配基應(yīng)具有結(jié)構(gòu)專一性和立體專一性； 4.靶組織的專一性特定的受體，只存在于一定范圍的組織細胞； 5.親和力與生物活性相關(guān)：這是判定專一受體最重要的依據(jù)； 6.需有內(nèi)源性配基：所有受體包括藥物受體一定有內(nèi)源性配基存在于生物體內(nèi)。 從受體的結(jié)構(gòu)上來說，受體須具備三維實體的可塑性，能與激動劑（拮抗劑）發(fā)生迅速和可逆性的結(jié)合；三維結(jié)構(gòu)具有特異性，但非絕對性。 實際上，機體內(nèi)源性受體不可能為外源性的藥物而存在，機體本身存在著可與該受體發(fā)生特異性結(jié)合的配基，藥物則是這些配基的結(jié)構(gòu)類似物，只要在三維空間結(jié)構(gòu)或電荷分布上滿足受體的要求，就可以與其結(jié)合產(chǎn)生激動或拮抗作用。 受體的分類： 按照國際藥理學聯(lián)合會（IUPHAC）和藥物分類委員會（NC-IUPHAR）的建議，將受體分為四大類，即受體分子四大家族：G-蛋白偶聯(lián)受體、通道性受體、酶性單鏈跨膜受體（又稱催化性受體）和配基依賴的轉(zhuǎn)錄因子受體等。 亦有根據(jù)細胞中受體存在的位置不同，按照受體的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能，特別是與細胞膜的結(jié)合功能及信號轉(zhuǎn)導特征，將受體分為細胞質(zhì)膜受體（G-蛋白偶聯(lián)受體、通道性受體、催化性受體）和胞內(nèi)受體（配基依賴的轉(zhuǎn)錄因子受體）。28.參考答案： 機體本身對藥物這個外源性物質(zhì)所產(chǎn)生的影響是多種多樣，既有物理化學方面的作用，也存在使藥物分子發(fā)生化學變化的反應(yīng)，這兩種作用的結(jié)果顯示出藥物分子及其代謝物的時間（體內(nèi)藥物留存時間）和空間（體內(nèi)藥物分布狀況）的特征，并決定藥物對于機體的作用強度、選擇性和持續(xù)時間，故藥物設(shè)計必須考慮機體對藥物的作用。 此外，藥效與生物效應(yīng)緊密相連，藥物若不能以有效濃度到達作用靶點并維持足夠時間，或在轉(zhuǎn)運過程中產(chǎn)生有毒的代謝物，仍然不能作為藥用，故藥代相和藥物代謝研究仍屬于藥物的R&D期，也是發(fā)現(xiàn)和設(shè)計先導物的重要方面。29.參考答案： 30.參考答案：A31.參考答案：A32.參考答案： 33.參考答案： 主要有分子水平的藥物篩選模型、細胞水平藥物篩選模型和整體動物水平的藥物篩選模型。 其中分子水平的藥物篩選模型包括： ①受體篩選模型； ②酶篩選模型； ③核酸篩選模型； ④離子通道篩選模型等。 細胞水平藥物篩選模型適合于多成分、多靶點共同作用的藥物研究，特別是中藥的研究。 整體動物水平的藥物篩選模型是藥物篩選和研發(fā)中的不可缺少的環(huán)節(jié)。34.參考答案： 類似物設(shè)計的常用途徑如下： 生物電子等排取代。 環(huán)類似物（合環(huán)與開環(huán)）。 烴鏈同系化、環(huán)的大小改變及環(huán)位置異構(gòu)體。 立體異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體。 先導物分子的碎片類似物。 改變原子間的距離。35.參考答案：級聯(lián)反應(yīng)；網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)；多樣性；可逆性36.參考答案：通過“鎖—鑰”機理相互作用，兩者之間需形狀互補，還會發(fā)生各自的變構(gòu)作用以適應(yīng)對方的構(gòu)象要求而契合；另外，在性質(zhì)上互補。37.參考答案： 原理：前藥原理 特點：將潑尼松龍21位羥基制成琥珀酸單酯鈉鹽，溶解度提高，可作注射劑注射用，在體內(nèi)酯被迅速水解成潑尼松龍而發(fā)揮作用。 原理：孿藥原理 特點：兩分子膽堿酯酶抑制劑他克林經(jīng)七個亞甲基相連接，活性增強?？烧J為兩個吖啶環(huán)以適宜的距離同時結(jié)合于膽堿酯酶活性部位的兩個腔內(nèi)。38.參考答案：對一組具有生物活性的化合物進行化學結(jié)構(gòu)的分析和比較，找出其共同的特征結(jié)構(gòu)，即可建立藥效基團的模型。得到藥效基團模型后，即可以此為提問結(jié)構(gòu)的模板，搜尋現(xiàn)有的小分子數(shù)據(jù)庫，“篩選”出符合藥效基團要求的其他分子，進行藥理測試。39.參考答案： 一價電子等排體： 硅原子置換碳原子是常見的電子等排操作，在膽堿、巴比妥、甲丙氨酯和青霉素等藥物中