關于難治性高脂血癥的處理難治性高脂血癥定義?血脂降低不理想嚴重高脂血癥TG極高TC極高TG和TC均極高Lp(a)升高第2頁,共37頁，星期六，2024年，5月影響藥物降脂療效的因素外部因素飲食因素服藥時間藥物相互作用遺傳因素

第3頁,共37頁，星期六，2024年，5月一、外部因素在臨床上每一個體對他汀類降脂療效反應不一致的主要原因是外部影響因素。而在外部因素中最為重要的是病人服藥依從性。部分病人不會按照醫(yī)生的醫(yī)囑堅持按時服藥第4頁,共37頁，星期六，2024年，5月Simons等觀察結果盡管服用他汀類藥降脂療效好，也無明顯不良反應，但約有30％病人在服用他汀類藥6－7個月后停止服用此類藥物。SimonsLA,SimonsJ,McManusP,etal.Discontinuationratesforuseofstatinsarehigh.BrMedJ2000;321:1084.第5頁,共37頁，星期六，2024年，5月飲食的影響服用他汀類藥物時,飲食背景也在很大程度上影響其降脂療效。他汀類藥物與飲食治療之間是否存在協(xié)同作用?服用他汀類時，若能嚴格控制飲食，限制脂肪和膽固醇的攝入量，則可有相加的降脂作用。少數病人他汀類降脂療效不佳，可能與未堅持食物治療有關。第6頁,共37頁，星期六，2024年，5月飲食膽固醇吸收的影響（一）攝入高膽固醇食物時，大多數個體血漿膽固醇會輕度升高，而少數個體的血漿膽固醇可能升高非常明顯，也有少數個體血漿膽固醇可能沒有變化。提示：人群中存在對食物膽固醇高反應者和低反應者。第7頁,共37頁，星期六，2024年，5月飲食膽固醇吸收的影響（二）對食物膽固醇高反應者，體內基礎膽固醇合成率低，而對食物膽固醇低反應者，體內基礎膽固醇合成率高。遺傳因素主要影響個體對食物膽固醇的反應高低，其中載脂蛋白E的基因型是影響膽固醇吸收的最重要遺傳因素。

第8頁,共37頁，星期六，2024年，5月服用他汀藥物的時間可能影響該類藥物的降脂療效。肝細胞內HMGCoA還原酶活性變化的特點，服用他汀藥物的最佳時間是在晚上。而在白天服用他汀類藥物時，其降脂作用的強度低于同等劑量的他汀類在晚上服用。第9頁,共37頁，星期六，2024年，5月藥物相互作用的結果如果他汀類藥物與某能誘導該類酶活性的藥物合用，則會使他汀為類藥物降脂療效減少;若合并應用的藥物抑制酶的活性，則可能使其降脂療效增強，但也同時使他汀類藥物的不良反應增加。第10頁,共37頁，星期六，2024年，5月內在因素：

臨床試驗時所觀察內在因素或稱遺傳決定因素是在進行臨床試驗時個體間降脂療效差異的主要因素，因為此時飲食變化和依從性改變已控制在最小的程度。第11頁,共37頁，星期六，2024年，5月內在因素很可能是由于HMGCoA還原酶活性代償性增加。反映HMGCoA還原酶或其表達調節(jié)物質如固醇調節(jié)元件結合蛋白（SREBP）的遺傳變異？第12頁,共37頁，星期六，2024年，5月基礎與臨床相關研究有人采用甲羥戊酸作為體內膽固醇的指標，也觀察到對他汀類降脂反應差者，其基礎膽固醇的合成率也較低。ApoE4基因型不同的個體對他汀類藥物反應不同，也可能與其影響食物中膽固醇的吸收程度有關。O’Neil等觀察應用阿托伐他汀10mg治療高膽固醇血癥，其降低LDL-C的幅度與治療前腸道膽固醇的吸收呈反比。第13頁,共37頁，星期六，2024年，5月降低膽固醇從腸道吸收他汀類藥對這類人的降LDL-C作用也較一般人群差。由此可見，腸道內膽固醇高吸收是原發(fā)性缺陷，而HMG-CoA活性低下是繼發(fā)的。動物實驗和人體研究均證實，腸道膽固醇吸收者伴隨有肝HMG-CoA還原酶活性下調。第14頁,共37頁，星期六，2024年，5月降低腸道膽固醇吸收的措施藥物有新霉素，通過誘導小腸腔內形成多陰離了混合微球，抑制腸道內膽固醇吸收。通過完全阻斷膽固醇吸收，可降低LDL-C30％以上，盡管可伴隨有代償性肝膽固醇合成增加。但，新霉素的不良反應較為多見，影響了該藥物作為降膽固醇的長期治療用藥。第15頁,共37頁，星期六，2024年，5月非藥物性膽固醇抑制劑包括植物固醇和STAOLS。這些物質能與膽固醇競爭性摻合到混合性微球中，因而干擾腸道內膽固醇吸收。許多研究表明，每天攝入植物固醇2G，可使LDL-C降低10％－15％。第16頁,共37頁，星期六，2024年，5月膽固醇吸收抑制和膽固醇合成抑制聯(lián)合應用

數項研究表明，他汀類藥物與膽固醇吸收抑制劑使用可加強LDL-C降低療效。與單用他汀類藥物相比，加用抑制劑后，LDL-C進一步降低10％－20％。第17頁,共37頁，星期六，2024年，5月嚴重高甘油三酯血癥診斷標準ATPII:TG>1000mg/dl(11.5mmol/L)ATPIII:TG>500mg/dl(5.8mmol/L)積極控制的重要性防治急性胰腺炎第18頁,共37頁，星期六，2024年，5月TG升高的原因高碳水化合物飲食(點總熱量>60%)幾類疾病(2類糖尿病、慢性腎功能衰竭、腎病綜合征)某些藥物(糖皮質激素、雌激素、樹脂類藥、大劑量?受體阻滯劑)各種遺傳性脂質異常第19頁,共37頁，星期六，2024年，5月ATPIII:治療極高TG

（

500mg/dL)

治療的目標:預防急性胰腺炎極低脂飲食(15%總熱量攝入)通常需服用降低TG的藥物(貝特或煙酸)第20頁,共37頁，星期六，2024年，5月生活方式治療尤為重要控制飲食量減輕體重限制脂肪攝入戒酒第21頁,共37頁，星期六，2024年，5月降TG藥物貝特類煙酸類魚油類第22頁,共37頁，星期六，2024年，5月貝特類(又稱苯氧芳酸類）氯貝特(clofibrate)，安妥明吉非貝齊（gemfibrozil），諾衡非諾貝特(fenofibrate)，力平之苯扎貝特(bezafibrate)，阿貝他益多酯（etofyllineclofibrate),多利酯利貝特（lifibrate)，降脂新辛普貝特（ciprofibate）第23頁,共37頁，星期六，2024年，5月煙酸（Niacin)

藥物劑型DrugForm

DoseRange立即釋放 Immediaterelease 1.5–3g

(crystalline)延長釋放Extendedrelease 1–2g（本悅）持續(xù)釋放Sustainedrelease 1–2g第24頁,共37頁，星期六，2024年，5月藥物LDL-CTGHDL-CLp(a)煙酸

↓5-25%↓20-50%↑15-35%↓20－30％他汀

↓18-55%↓7-30%↑5-15%—貝特

↓5-20%↓20-50%↑10-20%—樹脂

↓15-30%可變↑3-5%—

對TG，煙酸與貝特類強度相當主要降脂治療療效比較第25頁,共37頁，星期六，2024年，5月嚴重高膽固醇血癥第26頁,共37頁，星期六，2024年，5月LDL-C特別高(190mg/dL)原因和診斷遺傳疾病單基因家族性高膽固醇血癥家族性載脂蛋白B-100缺陷癥多基因高膽固醇血癥家系調查發(fā)現(xiàn)受影響的親屬第27頁,共37頁，星期六，2024年，5月處理

降LDL-C藥物他汀類(較大劑量)他汀類+煙酸(本悅)他汀類+依澤替麥他汀類+丙丁酚(暢泰)他汀類+膽酸隔置劑+煙酸第28頁,共37頁，星期六，2024年，5月依澤替麥(EZETIMIBE)新一類較安全的膽固醇吸收抑制劑。如主要作用于腸粘膜，而不作用于吸收的微球期。該藥在進行臨床試驗，初步結果表明，該藥10mg/d可降低LDL-C20％。第29頁,共37頁，星期六，2024年，5月依澤替麥治療純合子FH的療效血脂他汀-80(n=17)*

依澤替麥加他汀-40/80(n=33)*P絕對值變化(mg/dL)百分數變化(%)絕對值變化(mg/dL)百分數變化(%)直接LDL-C-20.2-6.7

-66.0-20.70.007計算的LDL-C-19.9-6.6

-68.0-21.4<0.01總膽固醇-19.3-5.3

-72.7-18.7<0.01Circuation,2002,105:第30頁,共37頁，星期六，2024年，5月嚴重混合型高脂血癥以膽固醇升高為主他汀類（大劑量）他汀類+煙酸他汀類+貝特類以甘油三酯升高為主貝特類貝特類+魚油貝特類+他汀類煙酸+他汀類膽固醇與甘油三酯均勻性升高他汀類+煙酸他汀類+魚油第31頁,共37頁，星期六，2024年，5月高Lp(a)血癥第32頁,共37頁，星期六，2024年，5月第33頁