第10章

中藥注射劑InjectionsofChineseherbalmedicines10.1概述

√注射劑含義注射劑/針劑Injection藥物制成的供注入體內(nèi)的滅菌溶液、乳狀液和混懸液，以及供臨用前配成溶液或混懸液的無菌粉末或濃縮溶液

粉針劑示意圖安瓿注射劑示意圖大輸液示意圖注射劑特點吸收快、藥效迅速適于不能口服的患者適于不宜口服的藥物可產(chǎn)生定位作用局部注射局部作用缺點：使用不便，疼痛，工藝復雜，要求高，一定的危險性

分類1、按分散體系溶液型水溶液：常用油溶液：適于水中難溶或長效制劑，一般僅供肌內(nèi)注射混懸液型：適于水中難溶、不穩(wěn)定或長效制劑，一般供肌內(nèi)注射，若靜脈注射注意控制粒度乳濁液型固體粉末型（粉針）

液體狀態(tài)下不穩(wěn)定的藥物2、按給藥途徑皮內(nèi)注射：劑量0.2ml以下，常用于過敏性試驗或疾病診斷。皮下注射：水溶液為主，劑量1~2ml。靜脈注射：靜推和靜滴，非水溶液、混懸液不能使用，所用注射劑不得添加抑菌劑。肌肉注射：劑量1~5ml，刺激性太大的藥物不宜使用。椎管注射：

10mL以下不得有任何微粒/水溶液不得添加抑菌劑pH5.0-8.0其他途徑：穴位注射、腹腔注射、關節(jié)腔注射、動脈注射。

√注射劑的質(zhì)量要求無菌：不得含有任何活的微生物；熱原：不得含有熱原，特別是用量大的供靜脈注射及脊椎腔注射劑。澄明度：溶液型注射劑和粉針劑不得有肉眼可見混濁或異物。安全性：無刺激性或毒性滲透壓：與血漿滲透壓相等或接近（大輸液等張）。pH：控制在pH4~9范圍內(nèi)。穩(wěn)定性：要求物理化學性質(zhì)穩(wěn)定。其他：復方氨基酸注射液降壓物質(zhì)須符合規(guī)定中藥注射劑對鞣制蛋白質(zhì)等雜質(zhì)要限量

10.2√熱原Pyrogen√含義與組成廣義能引起恒溫動物體溫異常升高的物質(zhì)狹義微生物代謝產(chǎn)生、能引起恒溫體溫動物異常升高的致熱物質(zhì)，內(nèi)毒素組成磷脂、脂多糖和蛋白質(zhì)組成的高分子復合物，其中脂多糖具有很強的熱原活性。因菌種不同而變化G-桿菌最強G+球菌最弱√基本性質(zhì)水溶性不揮發(fā)耐熱：180℃

/3-4h；250℃/30-45min可破壞濾過性：1-5nm可吸附性：可被強酸、強堿、氧化劑破壞√污染途徑原輔料溶劑原輔料生產(chǎn)器具設備制備過程與環(huán)境使用過程注射器具等污染√除去方法除去液體中熱原吸附：活性碳（見后PPT）離子交換：陰離子交換樹脂凝膠濾過（分子篩濾過）：小分子被阻滯超濾：反滲透法√活性碳除熱原0.1-0.5%（+硅藻土增效）煮沸，攪拌15min脫色助濾注意對藥液中成分的吸附√除去容器上熱原高溫法180℃/2h250℃/30min酸堿破壞強酸、強堿洗液重鉻酸鉀+濃硫酸√檢查方法化學方法：無無恒定的MW，無法得到標準對照品生物測定法：常用家兔致熱實驗法：藥典法定方法一定劑量的藥品，iv規(guī)定時間內(nèi)家兔體溫變化靈敏度：0.001ug內(nèi)毒素10.3注射劑的溶劑一、注射用水1、注射用水的質(zhì)量要求①應符合一般蒸餾水的檢查項目如pH、CO2、不揮發(fā)物、易氧化物等規(guī)定；②熱原檢查符合規(guī)定。

制藥用水：原水：飲用水自來水純化水：原水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法等制得的制藥用水注射用水：純化水經(jīng)蒸餾所得的水滅菌注射用水：經(jīng)滅菌的注射用水原水純化水注射用水

滅菌注射用水濾過軟化精濾蒸餾滅菌煎藥；粗洗瓶溶解粉針配液、稀釋；濾過后精洗瓶

3.綜合法制備注射用水為了提高注射用水的質(zhì)量，現(xiàn)普遍采用綜合法制備注射用水。常見的工藝流程如下：

比較典型的注射用水處理系統(tǒng)流程圖如下：原水多介質(zhì)機械過濾器活性碳過濾器軟水器或電滲析器離子交換樹脂微孔膜濾器紫外燈去離子水貯罐水泵多效蒸餾水機貯水罐水泵使用點注射用油精制并滅菌后才能供使用。應無異臭、無酸敗味；色澤不得深于黃色6號標準比色液，10℃應保持澄明。碘值、酸值和皂化值符合要求。注射用油應避光密閉貯存，以免氧化酸敗。常用的注射用油為芝麻油、大豆油、茶油等。其他注射用溶劑水溶性非水溶劑：乙醇、甘油、1，2-丙醇、PEG300、PEG400等。油溶性非水溶劑：苯甲酸芐酯、二甲基乙酰胺等。10.4注射劑的附加劑增加主藥溶解度：增溶劑/助溶劑聚山梨酯-80（TWEEN-80)0.5-1%有降壓作用和輕微溶血作用配伍禁忌：有機醇類抑菌劑/酚性成分等膽汁0.5-1%pH6.5以上穩(wěn)定甘油15-20%作溶劑幫助混懸與乳化：混懸劑/乳化劑Tween-80脫水山梨醇脂肪酸酯類Span-80聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯類PluronicF68聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物Lecithin卵磷脂Soybeanlecithin豆磷脂防止氧化抗氧劑惰性氣體N2CO2金屬絡合劑EDTA/EDTA-Na20.03-0.05%抗氧劑還原劑氧化電勢比主藥低，先與氧作用，而保持藥物穩(wěn)定。水溶性抗氧劑亞硫酸氫鈉NaHSO3、焦亞硫酸鈉Na2S2O5

、亞硫酸鈉Na2SO3

、干燥亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉Na2S2O3

、抗壞血酸、甲硫氨酸（蛋氨酸）、硫脲、乙二胺四醋酸二鈉（EDTA-Na2）、磷酸、枸櫞酸等。油溶性抗氧劑叔丁基對羥基茴香醚（BHA）、二丁基苯酚（BHT）、去甲雙氫愈創(chuàng)木酸（CDGA）、生育酚(VitaminE)等。

抑菌劑防止制備過程和使用過程中微生物污染多劑量注射劑、無菌操作法制備者靜脈注射劑/脊椎腔注射劑不得加入常用抑菌劑物質(zhì)溶解性常用量適用范圍苯酚Phenol水1:12，可溶于脂肪油和揮發(fā)油中0.5%偏酸性藥液甲酚Cresol難溶于水而易溶于乙醇與脂肪油

0.25-0.3%對鐵及一般生物堿都有配伍禁忌，最佳適于偏酸性溶液

氯甲酚Chlorocresol

極微溶于水0.05-0.2%少數(shù)生物堿及MC配伍禁忌三氯叔丁醇Chlorobutanol

微溶于水0.25-0.5%微酸性藥液苯甲醇BenzylAlcohol溶于水1-3%偏堿性藥液苯乙醇Phenethanolum

溶于水0.25-0.5%偏酸性藥液調(diào)節(jié)pH一般要求pH4.0-9.0酸堿緩沖液第五章注射劑和眼用液體制劑注射劑常用的pH值調(diào)節(jié)劑

pH值調(diào)節(jié)劑濃度范圍（％）緩沖劑：乳酸0.1

醋酸，醋酸鈉0.22，0.8

酒石酸，酒石酸鈉0.65，1.2

枸櫞酸，枸櫞酸鈉0.5，4.0

碳酸氫鈉，碳酸鈉0.005，0.06

磷酸氫二鈉，磷酸二氫鈉1.7，0.71酸和堿：鹽酸適量氫氧化鈉適量減輕疼痛苯甲醇1-2%，兼抑菌，吸收差，產(chǎn)生硬塊，影響吸收鹽酸普魯卡因0.2-1%，作用時間短，有過敏反應三氯叔丁醇0.3-1%，兼抑菌鹽酸利多卡因0.2-0.5%，止痛作用較強、持久，過敏反應率低√調(diào)節(jié)滲透壓正常人血漿滲透壓7.4atm

?kPa調(diào)節(jié)等滲、等張的意義——安全性：毒性、溶血性、刺激性、疼痛性低滲注射液--紅細胞脹破--溶血高滲注射液--紅細胞萎縮--須緩慢注射大輸液必須使用等滲或偏高滲的溶液。脊髓腔內(nèi)注射--必須等滲肌肉可耐受0.45%-2.7%的氯化鈉溶液即相當于0.5~3個氯化鈉等滲濃度。等滲溶液與血漿滲透壓相等的溶液0.9%NaCl溶液5%葡萄糖溶液等滲與等張等滲與血漿滲透壓相等物理化學概念等張與紅細胞膜張力相等生物學概念等滲溶液而不等張的原因：紅細胞膜是生物膜，不是理想的半透膜。生物膜除水分子可以自由通過外，其他物質(zhì)也可以不同程度的通過，影響細胞膜的滲透平衡。10.5注射劑制備印字包裝配液滅菌灌封濾過附加劑藥物溶劑質(zhì)檢圓口切割干燥安瓿滅菌與檢漏濕熱滅菌1-5ml 100℃/30min10-20ml 100℃/45min檢漏抽氣使真空度達到85.12-90.44kPa有色溶液：0.05%曙紅或酸性大紅

10.7

輸液含義由靜脈滴注輸入體內(nèi)的大劑量注射液種類電解質(zhì)輸液：補充水分、電解質(zhì)，糾正酸堿平衡營養(yǎng)輸液補充熱量、蛋白質(zhì)和脂肪酸、水分等膠體輸液血液循環(huán)系統(tǒng)保留時間長增加血容量、維持血壓輸液劑質(zhì)量要求pH力求接近血液等滲或偏高滲不得有任何可見異物無菌、無熱原229不得添加任何抑菌劑血漿代用液高分子聚合物多糖類右旋糖酐蛋白質(zhì)類變性明膠合成高分子聚合物PVP

粉針劑含義注射用