第3章

藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)

Chapter3Pharmacodynamics第3章藥效學(xué)藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（藥效學(xué)）

研究?jī)?nèi)容：藥物對(duì)機(jī)體的作用在整體、系統(tǒng)、器官、細(xì)胞及分子水平上闡明藥物的藥理作用作用機(jī)制指導(dǎo)臨床合理選用藥物合理解釋并盡可能減少藥物毒副作用第3章藥效學(xué)藥物作用的特征與規(guī)律藥物作用是指藥物與機(jī)體組織間的原發(fā)作用。藥物效應(yīng)是指藥物引起機(jī)體生理、生化功能或形態(tài)的變化。效應(yīng)(effect)機(jī)體生理、生化功能或形態(tài)的變化靶點(diǎn)結(jié)合

藥物如阿司匹林：抑制環(huán)氧化酶---作用解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎---效應(yīng)第3章藥效學(xué)器官心臟血管肌肉血壓腺體

興奮心力↑收縮收縮升高分泌↑

抑制心力↓舒張舒張降低分泌↓藥物效應(yīng)機(jī)體原有功能的：減弱

抑制(inhibition)

興奮(excitation)增強(qiáng)

第3章藥效學(xué)藥物作用的選擇性是指藥物引起機(jī)體產(chǎn)生效應(yīng)的范圍的專(zhuān)一或廣泛程度。選擇性針對(duì)性作用范圍不良反應(yīng)高低強(qiáng)窄少差廣多第3章藥效學(xué)影響藥物作用選擇性的因素受體藥物的立體結(jié)構(gòu)藥物的脂溶性藥物濃度組織的敏感性生理生化代謝途徑第3章藥效學(xué)藥物作用副作用毒性反應(yīng)后遺效應(yīng)繼發(fā)反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)特異質(zhì)反應(yīng)停藥反應(yīng)耐受性藥物依賴(lài)性對(duì)因治療對(duì)癥治療補(bǔ)充(替代)治療治療作用不良反應(yīng)對(duì)機(jī)體不利、不符用藥目的藥物作用的兩重性第3章藥效學(xué)治療作用對(duì)因治療：是指消除原發(fā)致病因子的治療對(duì)癥治療：是指改善疾病癥狀的治療

臨床用藥時(shí)應(yīng)遵循“急則治其標(biāo)，緩則治其本，標(biāo)本兼治”的原則替代療法：(substitutiontherapy)/補(bǔ)充療法第3章藥效學(xué)藥物與受體Ehrlich提出受體(receptor)概念，提出藥物：①必須與受體進(jìn)行可逆性和非可逆性結(jié)合才可產(chǎn)生作用；②受體應(yīng)具有兩個(gè)基本特點(diǎn)：特異性識(shí)別與之相結(jié)合的配體(ligand)或藥物的能力；藥物-受體復(fù)合物可引起生物效應(yīng)。第3章藥效學(xué)受體是存在于細(xì)胞膜、細(xì)胞漿或細(xì)胞核內(nèi)的大分子蛋白質(zhì)，可特異地與某些藥物或體內(nèi)生物活性物質(zhì)暫時(shí)結(jié)合，并能識(shí)別、傳遞信息，產(chǎn)生生物效應(yīng)的細(xì)胞成分。配體是能與受體特異性結(jié)合的細(xì)胞外的信息物質(zhì)（也稱(chēng)第一信使），包括藥物、神經(jīng)遞質(zhì)、激素及自身活性物質(zhì)等。概念第3章藥效學(xué)內(nèi)源性配體信息放大系統(tǒng)生理、藥理學(xué)反應(yīng)受體的特性功能蛋白,細(xì)胞膜或細(xì)胞內(nèi)可識(shí)別微量化學(xué)物質(zhì)介導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)藥物和特異性受體結(jié)合方式:

(1)

離子鍵(ionicbonds)(2)

氫鍵

(hydrogenbonds)(3)

范德華引力(VanderWaalsforces)(4)

共價(jià)鍵

(covalentbonds)Receptor藥物第3章藥效學(xué)受體類(lèi)型G蛋白耦聯(lián)受體配體門(mén)控離子通道偶聯(lián)受體酪氨酸激酶受體細(xì)胞膜受體細(xì)胞內(nèi)受體：細(xì)胞質(zhì)受體、細(xì)胞核受體第3章藥效學(xué)藥物作用于受體的方式通過(guò)G蛋白耦聯(lián)受體的調(diào)節(jié)直接調(diào)控離子通道直接調(diào)節(jié)蛋白磷酸化調(diào)控DNA轉(zhuǎn)錄第3章藥效學(xué)G-蛋白：細(xì)胞外受體與胞內(nèi)效應(yīng)分子的偶聯(lián)體，功能有：①調(diào)節(jié)腺苷酸環(huán)化酶的活性，通過(guò)cAMP實(shí)現(xiàn)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)；②介導(dǎo)肌醇磷脂的降解，生成IP3和DAG進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)；③調(diào)節(jié)離子通道，影響鉀、鈣等離子的跨膜流動(dòng)。第3章藥效學(xué)G蛋白受體效應(yīng)器/信號(hào)通路Gs

-腎上腺素胺,胰高血糖素,組胺,5-羥色胺等

腺苷環(huán)化酶

cAMPGi1,Gi2,Gi3

2-腎上腺素胺,ACh(M-R),阿片類(lèi),5-羥色胺等包括:

腺苷環(huán)化酶

cAMP;

心肌K＋開(kāi)放

心率GpACh(M-R),5-HT1C等

磷酯酶

C

IP3,二酰甘油和胞漿內(nèi)Ca2+第3章藥效學(xué)受體激活

離子通道開(kāi)放

去極化或超極化第3章藥效學(xué)配體與細(xì)胞外段結(jié)合構(gòu)型改變酪氨酸激酶活化殘基磷酸化激活細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶DNA、RNA合成加速蛋白合成加速產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)第3章藥效學(xué)IntracellularMechanism:SteroidEffect注意：配基與受體結(jié)合后，以二聚體的形式與DNA的結(jié)合區(qū)域結(jié)合第3章藥效學(xué)藥物效應(yīng)與信號(hào)傳遞受體與相應(yīng)配體結(jié)合后，必需通過(guò)細(xì)胞內(nèi)第二信使傳遞信息，將獲得的信息增強(qiáng)、分化、整合并傳遞給效應(yīng)機(jī)制，才能發(fā)揮生理功能或藥理效應(yīng)。已知第二信使有：cAMP、cGMP、肌醇磷酯、鈣離子等第3章藥效學(xué)DRDRG-P(Gs,Gi,Gq,Gt,Go)ACGCPLA2PLC

IonChcAMPcGMPAADAGIP3環(huán)磷腺苷環(huán)磷鳥(niǎo)苷花生四烯酸二酰甘油三磷酸肌醇Ca鈣PKAPKGPGPKCCaK蛋白激酶A蛋白激酶G前列腺素蛋白激酶C鈣鉀效應(yīng)效應(yīng)效應(yīng)效應(yīng)效應(yīng)效應(yīng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)小結(jié)第3章藥效學(xué)受體學(xué)說(shuō)占領(lǐng)學(xué)說(shuō)藥物效應(yīng)的大小與其所占領(lǐng)的受體的數(shù)量成正比速率學(xué)說(shuō)結(jié)合解離速率越高，藥理效應(yīng)越大二態(tài)模型學(xué)說(shuō)活化狀態(tài)（R*）、失活狀態(tài)（R）第3章藥效學(xué)=

受體總量RT=[R]+[LR]，故：

DR D RT KD+D

藥物與受體的相互作用

受體結(jié)合量與效應(yīng)的關(guān)系：

D+RDRE[D][R] [DR]KD(解離常數(shù))=反應(yīng)平衡時(shí)：受體相對(duì)結(jié)合量（[DR]/[RT]）決定效應(yīng)的相對(duì)強(qiáng)弱（E/Emax）

藥物與受體的相互作用

受體結(jié)合量與效應(yīng)的關(guān)系：

D+RDRE第3章藥效學(xué)受體動(dòng)力學(xué)參數(shù)1．解離常數(shù)：KD其值等于EC50（半效濃度，效應(yīng)為最大效應(yīng)一半時(shí)藥物摩爾濃度）表示藥物與受體的親和力2．親和力指數(shù)（pD2）:KD的負(fù)對(duì)數(shù)

pD2=-lg(KD)=lg(1/KD)KD小，pD2大，親和力大如：KD＝10-9mol/L時(shí)，pD2＝9(激動(dòng)藥)第3章藥效學(xué)親和力和內(nèi)在活性親和力藥物與受體結(jié)合的傾向與能力常用1/KD表示KD親和力內(nèi)在活性藥物與受體結(jié)合后產(chǎn)生效應(yīng)的能力第3章藥效學(xué)第3章藥效學(xué)

作用于受體的藥物分類(lèi)

藥物分類(lèi)親和力內(nèi)在活性

特點(diǎn)激動(dòng)劑較強(qiáng)100%效應(yīng)強(qiáng)部分激動(dòng)劑較強(qiáng)二者之間小量時(shí)有弱效應(yīng)；大量時(shí)拮抗激動(dòng)劑拮抗劑競(jìng)爭(zhēng)性非競(jìng)爭(zhēng)性

較強(qiáng)較強(qiáng)

0%0%

存在時(shí)，使激動(dòng)劑量效曲線(xiàn)平行右移，最大效應(yīng)不變存在時(shí)，使激動(dòng)劑量效曲線(xiàn)右移，最大效應(yīng)下降二類(lèi)藥合用時(shí)可產(chǎn)生互相競(jìng)爭(zhēng)第3章藥效學(xué)競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥按質(zhì)量作用定律，D與I競(jìng)爭(zhēng)與R結(jié)合

[RT]=[R]+[DR]+[IR]競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥與受體結(jié)合越強(qiáng)（親和力越大），其拮抗能力越強(qiáng)，常用pA2（拮抗參數(shù)）表示競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥的作用強(qiáng)度pA2中的2指拮抗藥和激動(dòng)藥并用時(shí)，激動(dòng)藥濃度加倍才能達(dá)到激動(dòng)藥原先的效應(yīng)。此時(shí)該競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥的負(fù)對(duì)數(shù)摩爾濃度的值即pA2pA2

越大，拮抗作用越強(qiáng)第3章藥效學(xué)AgonistaloneAgonist

+antagonistIncreasedagonist+antagonist第3章藥效學(xué)激動(dòng)藥＋遞增劑量的競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥的量效曲線(xiàn)第3章藥效學(xué)不同濃度的非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑B存在時(shí)，激動(dòng)劑量效曲線(xiàn)加不同濃度非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑第3章藥效學(xué)第3章藥效學(xué)

反向激動(dòng)藥選擇性與非活性受體R結(jié)合，產(chǎn)生于內(nèi)源性激動(dòng)藥相反的作用?？捎糜谵卓辜?dòng)藥的作用，也可用于抑制自發(fā)性受體活性第3章藥效學(xué)激動(dòng)藥、拮抗藥及反向激動(dòng)藥之間的關(guān)系激動(dòng)藥：產(chǎn)生藥理效應(yīng)反向激動(dòng)藥：產(chǎn)生與激動(dòng)藥相反的效應(yīng)拮抗藥：不產(chǎn)生效應(yīng)第3章藥效學(xué)

協(xié)同激動(dòng)藥如受體分子上有兩個(gè)以上配體結(jié)合位點(diǎn)，與受體結(jié)合的配體之間會(huì)產(chǎn)生相互作用。其中一種情況是配體間相互作用使激活受體的作用增強(qiáng)，此時(shí)兩個(gè)配體稱(chēng)為協(xié)同激動(dòng)藥。第3章藥效學(xué)藥物作用于受體的基本特征特異性與敏感性可逆性與飽和性受體決定藥物作用的選擇性藥物對(duì)受體的調(diào)節(jié)

第3章藥效學(xué)受體的調(diào)節(jié)受體脫敏(receptordesensitization)：長(zhǎng)期使用一種激動(dòng)劑后，組織或細(xì)胞對(duì)其敏感性和反應(yīng)性下降的現(xiàn)象受體增敏(receptorhypersensitiza-tion)：與受體脫敏相反的一種現(xiàn)象，可因受體激動(dòng)劑水平降低或長(zhǎng)期使用拮抗劑而造成第3章藥效學(xué)藥物對(duì)受體的調(diào)節(jié)數(shù)量的調(diào)節(jié)：向下、向上敏感性的調(diào)節(jié)：降低、升高向下調(diào)節(jié)/敏感性降低：長(zhǎng)期給予激動(dòng)劑向上調(diào)節(jié)/敏感性升高：長(zhǎng)期給予拮抗劑反向激動(dòng)藥，是產(chǎn)生停藥“反跳”現(xiàn)象的原因第3章藥效學(xué)

藥物作用的方式

一、特異性作用作用于受體：如阿托品阻斷M受體，產(chǎn)生作用與酶相互作用抑制酶的活性：如阿司匹林抑制環(huán)氧化酶激活酶的活性：如尿激酶激活纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶酶的誘導(dǎo)：如苯巴比妥酶的底物：如多巴脫羧酶可水解左旋多巴酶的復(fù)活：如膽堿酯酶復(fù)活藥碘解磷定

第3章藥效學(xué)3.影響核酸功能：如抗病毒藥、抗癌藥4.影響體內(nèi)生理活性物質(zhì)的合成、轉(zhuǎn)運(yùn)及釋放促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)釋放、抑制神經(jīng)遞質(zhì)再攝取、耗竭遞質(zhì)對(duì)體內(nèi)活性物質(zhì)的影響5.直接影響離子通道第3章藥效學(xué)二、非特異性作用改變細(xì)胞周?chē)h(huán)境的理化性質(zhì)：如抗酸藥中和胃酸。與藥物直接結(jié)合：如魚(yú)精蛋白與肝素結(jié)合影響細(xì)胞膜的通透性：如兩性霉素B第3章藥效學(xué)副作用：在治療劑量時(shí)產(chǎn)生的與治療目的無(wú)關(guān)的作用。原因：藥物作用的選擇性差，效應(yīng)范圍廣一般較輕微，危害不大，是可以自行恢復(fù)的功能性變化可預(yù)料，采取一定措施可減輕或避免藥物的不良反應(yīng)第3章藥效學(xué)毒性反應(yīng)：是用藥量過(guò)大或用藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)而致藥物在體內(nèi)蓄積，血藥濃度達(dá)到中毒濃度引起的嚴(yán)重反應(yīng)，是可以預(yù)知的

原因：藥理作用的延伸藥物對(duì)某些器官、組織的損害所產(chǎn)生的毒性藥物的致畸胎、致癌、致突變作用第3章藥效學(xué)后遺效應(yīng)是指停藥后血藥濃度下降至低于產(chǎn)生效應(yīng)的閾濃度時(shí)仍然殘存的藥理效應(yīng)停藥反應(yīng)是指突然停藥后原有疾病復(fù)發(fā)甚至加重，又稱(chēng)回躍反應(yīng)或稱(chēng)反跳現(xiàn)象繼發(fā)反應(yīng)是在藥物產(chǎn)生治療作用之后繼而發(fā)生的不良后果，也稱(chēng)治療矛盾第3章藥效學(xué)藥物不同，同類(lèi)變態(tài)反應(yīng)，反應(yīng)相同變態(tài)反應(yīng)（過(guò)敏反應(yīng)）僅見(jiàn)于少數(shù)過(guò)敏體質(zhì)病人與藥物固有的效應(yīng)與劑量均無(wú)關(guān)，很小量即可引起過(guò)敏性休克、細(xì)胞毒性反應(yīng)、免疫復(fù)合體反應(yīng)、遲發(fā)細(xì)胞反應(yīng)機(jī)理：D半抗原+PrDPr全抗原第3章藥效學(xué)特異質(zhì)反應(yīng)是指少數(shù)特異體質(zhì)的人對(duì)某些藥物反應(yīng)特別敏感，反應(yīng)性質(zhì)也可能與常人不同與劑量有關(guān)癥狀與藥物固有作用有關(guān)藥理性拮抗藥有效第3章藥效學(xué)圖中：代表連續(xù)給藥維持期間不良反應(yīng)與藥物濃度關(guān)系示意圖sidereactiontoxicreactionaftereffect

withdrawalreaction

allergicreaction

idiosyncrasywithdrawal最小有效濃度最小中毒濃度drugconcentrationtime第3章藥效學(xué)藥物即毒物，利弊并存，必須權(quán)衡，正確應(yīng)用第3章藥效學(xué)

藥物的相互作用相加作用：兩藥合用的效應(yīng)是兩藥分別作用的代數(shù)和，1+1=2增強(qiáng)作用：兩藥合用的效應(yīng)大于兩藥個(gè)別效應(yīng)的代數(shù)和，1+1>2拮抗作用：兩藥合用的效應(yīng)小于兩藥分別作用的總和1+1<2 第3章藥效學(xué)

影響藥理作用的藥物因素藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)藥物的劑型和給藥途徑藥品的質(zhì)量藥物劑量第3章藥效學(xué)

藥物的量效關(guān)系

量效關(guān)系(doseeffectrelationship)

是指藥物的藥理效應(yīng)與其劑量或血藥濃度呈一定關(guān)系，在一定的劑量范圍內(nèi)，藥理效應(yīng)隨著劑量的加大而增強(qiáng)，它是藥理學(xué)的一個(gè)核心概念。第3章藥效學(xué)

量效曲線(xiàn)(dose-effectcurve)：以藥理效應(yīng)的強(qiáng)度為縱坐標(biāo)、藥物劑量或血藥濃度為橫坐標(biāo)繪圖，所得的量效曲線(xiàn)(doseeffectcurve)如下。直方雙曲線(xiàn)圖對(duì)稱(chēng)的S型曲線(xiàn)圖第3章藥效學(xué)藥物的量效關(guān)系量反應(yīng)效應(yīng)強(qiáng)度呈連續(xù)增減的變化，可用數(shù)或量分級(jí)表示。如心率、血壓。質(zhì)反應(yīng)藥理效應(yīng)表現(xiàn)為反應(yīng)性質(zhì)的變化，只能用陽(yáng)性或陰性（全或無(wú)）表示。如死亡、睡眠等。第3章藥效學(xué)量反應(yīng)量效曲線(xiàn)的分析最小有效量或濃度

(閾劑量，閾濃度)：是指能引起效應(yīng)的最小藥量或最小藥物濃度。effect(%ofmaximalresponses)100500logCEC50斜率(slope)閾濃度

最大效應(yīng)（效能）第3章藥效學(xué)效能與效價(jià)強(qiáng)度效能

(efficacy)是指藥物的最大效應(yīng)。它是藥物內(nèi)在活性的反映。效能往往是選擇藥物的依據(jù)。

效價(jià)強(qiáng)度

(potency)引起等效反應(yīng)（常用50%效應(yīng)量）的相對(duì)劑量，它是在藥物效應(yīng)比較中產(chǎn)生的。所用藥量相對(duì)越小者其效價(jià)強(qiáng)度越高。它往往是使用劑量的根據(jù)。

值得注意的是：性質(zhì)、效應(yīng)相同的藥物，它們的最大效應(yīng)和作用強(qiáng)度并不一定平行第3章藥效學(xué)劑量達(dá)閾值方產(chǎn)生效應(yīng)在一定劑量范圍內(nèi)，效應(yīng)與劑量成正比增加劑量，可產(chǎn)生最大效應(yīng)達(dá)最大效應(yīng)后增加劑量不再增強(qiáng)效應(yīng)變異性(variability)最大效應(yīng)(maximaleffect)藥物濃度效應(yīng)強(qiáng)度第3章藥效學(xué)效能(efficacy)藥物濃度效應(yīng)強(qiáng)度效價(jià)強(qiáng)度（potency）產(chǎn)生最大效應(yīng)的能力反映藥物的內(nèi)在活性引起等效反應(yīng)的相對(duì)濃度或劑量藥物產(chǎn)生同一效應(yīng)劑量比較第3章藥效學(xué)第3章藥效學(xué)質(zhì)反應(yīng)量效曲線(xiàn)藥理效應(yīng)頻數(shù)分布曲線(xiàn)藥理效應(yīng)累加曲線(xiàn)100名受試者產(chǎn)生同一效應(yīng)所需藥物濃度頻數(shù)圖第3章藥效學(xué)效應(yīng)強(qiáng)度50%0藥物濃度100%最小有效濃度（閾濃度）半數(shù)有效量(EC50或ED50)

引起50%陽(yáng)性反應(yīng)

50%最大效應(yīng)的量第3章藥效學(xué)LD50與ED50半數(shù)致死量（LD50）：引起半數(shù)動(dòng)物死亡的劑量。LD50是反映藥物急性毒性大小的指標(biāo)，數(shù)值越大，毒性越小；反之，越大。半數(shù)有效劑量（ED50）：能引起50%陽(yáng)性反應(yīng)（質(zhì)反應(yīng)）或50%最大效應(yīng)（量反應(yīng)）的劑量。若以濃度表示，則為半數(shù)有效濃度（EC50）第3章藥效學(xué)藥物治療指數(shù)與安全性第3章藥效學(xué)治療指數(shù)

(TherapeuticIndex)表示藥物安全性效應(yīng)死亡治療指數(shù)第3章藥效學(xué)第3章藥效學(xué)第3章藥效學(xué)藥物安全性評(píng)價(jià)安全指數(shù)=LD1/ED99或

=LD5/ED95安全界限=（LD1－

ED99）/ED99

安全范圍是ED95

與LD5之間的距離，也叫治療窗。第3章藥效學(xué)安全范圍與ED，LD間的關(guān)系

第3章藥效學(xué)第3章藥效學(xué)小結(jié)第3章藥